Gluten- / Weizensensitivität - Hype oder Krankheit? DGIM Mannheim 2017 Martin Storr - Zentrum für Endoskopie - Starnberg

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1 Gluten- / Weizensensitivität - Hype oder Krankheit? DGIM Mannheim 2017 Martin Storr - Zentrum für Endoskopie - Starnberg

2 Offenlegung potentieller Interessenkonflikte Leitlinien Mitarbeit DGVS/DGNM: Ulcus Helicobacter Reizdarmsyndrom Obstipation, DGNM: Ösophagusfunktionsdiagnostik intestinale Motiilitätsstörungen, AKND: Darmfunktion, UEGW: eosinophile Ösophagitis Verbände Vorsitzender der DGNM Aktien keine Forschungsförderung, Vortragshonorare, Beraterhonorare Dr. Falk Pharma, Astellas, Hospira, Steigerwald GmbH, Reckitt-Benckiser, Deutsche Forschungsgemeinschaft, Dr Schwabe, Dr. Schär, KyowaKirin, Pfizer, Olympus, AstraZeneca Andere finanzielle Beziehungen keine

3 Kasuistik Vera B., 28 Jahre Seit mehr als 5 Jahren Blähungen und Bauchschmerzen, weiche Stuhlgänge, teilweise voluminös, 2-4 x/ Tag kein Blut auf Stuhl, nie harter Stuhl Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen normalgewichtig, kein Nikotin Von Freunden wurde eine glutenfreie Diät empfohlen Darunter sind die Beschwerden teilweise gebessert Lebensqualität hat deutlich zugenommen. Kaum Vordiagnostik außer Stuhldiagnostik.

4 Kasuistik Vera B., 28 Jahre Fragen: Was fehlt der Dame? Besteht irgend eine Form der Getreideunverträglichkeit? Zöliakie Weizenallergie? Glutensensitivität? Weizensensitivität? Welche Diagnostik ist nun sinnvoll/erforderlich? Was soll ich therapeutisch raten?

5 Reizdarmsyndrom (RDS) Definition (S3-Leitlinie der DGVS) Manning Kruis Rom I Rom II Rom III 2006 Rom IV 2016 Drei Kriterien müssen erfüllt sein: Chronische Beschwerden (>3 Monate), die von Patient und Arzt auf den Darm bezogen werden und in der Regel mit Stuhlgangsveränderungen einhergehen. Der Patient sucht wegen der Beschwerden Hilfe und wird durch die Beschwerden in seiner Lebensqualität relevant beeinträchtigt. Es liegt keine andere Krankheit als Ursache der Beschwerden vor. Hotz et al, Z Gastroenterol 1999 Layer et al, Z Gastroenterol 2011 (S3-Leitlinie)

6 RDS: Wichtige Differentialdiagnosen Nahrungsmittelintoleranzen Nahrungsmittelallergien Histaminintoleranz Zöliakie/Weizenallergie/NZGS-Weizensensitivität (Glutensensitivität) Gallensäuremalabsorption Mikroskopische Kolitis SIBO (intestinale Fehlbesiedelung) Reizmagen Divertikulose (SUDD) CED Ovarialkarzinom Psychiatrische / Psychosomatische Erkrankungen

7 Was ist zu tun? Basisdiagnostik - RDS/Zöliakie Ausführliche Anamnese Psychosoziales Screening Körperliche Untersuchung - inklusiver rektaler Untersuchung Ultraschall des Abdomens Gynäkologische Untersuchung bei Frauen Basislabor: Blutbild, BSG/CRP, Urinstatus Zöliakie-Antikörper (Transglutaminase-AK, Gesamt IgA), ggf Weizen-IgE, ggf. DQ2/DQ8 Erweitert: Serumelektrolyte, Nierenretentionswerte, Leber-, Pankreasenzyme, TSH basal, Blutzucker/HBA1c Stuhl-Mikrobiologie (Diarrhoe) Im Einzelfall: Calprotectin/Lactoferrin im Stuhl / Elastase im Stuhl Layer et al, Z Gastroenterol 2011 (S3-Leitlinie) Häuser et al, Dtsch Arztebl 2012 Felber et al, ZFG 2014

8 delta H 2, ppm Spezielle Diagnostik Leitsymptome sind Diarrhö - Blähungen: 100 Erweiterte Erregerdiagnostik im Stuhl (z.b. Lamblien, Wurmeier) Ileokoloskopie mit Stufenbiopsien ÖGD mit Duodenalbiopsien Laktose-, Fruktose-, Sorbit-H 2 -Atemtest Glukose-Atemtest Probatorische Therapie mit Cholestyramin (Ausschluss Gallensäureverlustsyndrom) Oberer Normalwert Zeit, min

9 RDS: Wichtige Differentialdiagnose Nahrungsmittelunverträglichkeit 1% Zöliakie 5-15% RDS?% GS WS 5-20% Nahrungsmittelunverträglichkeiten (nicht allergisch vermittelt) Kohlenhydrate-Malabsorption Lactose Fructose Sonst. KH 2% Nahrungsmittelallergie 1% Histaminintoleranz LL: Zöliakie/Weizenallergie/Weizensensitivität Chamäleon der Gastroenterologie

10 Mögliche Reaktionen auf Getreide Zöliakie Weizenallergie Gluten/Weizensensitivität Zeitraum bis zu Symptomen Wochen bis Jahre Stunden bis Tage Variabel Stunden bis Tage Blutuntersuchungen Ttg-AK Weizen IgE Keine IgA, IgG (Gliadin-Antikörper; Weizen IgG) Hauttest Nein Ja Nein Dünndarmentzündung ausgeprägt keine - leicht unklar, Marsh 0-1 Langfristige Komplikationen bekannt unbekannt unklar Häufigkeit 1 : 100 vermutet: 1 : 100 vermutet: 1 : 50 1 : 100 Diät glutenfrei weizenfrei GFD, Weizen-reduziert FODMAP-Diät

11 Symptome der Glutensensitivität intestinal extraintestinal Sehr häufig: Blähungen Müdigkeit abdominelle Schmerzen reduziertes Wohlbefunden Häufig: Diarrhö Kopfschmerzen epigastrische Schmerzen Angst Übelkeit benebelt sein (Foggy mind) Aerophagie Taubheitsgefühl GERD Gelenk/Muskelschmerzen Aphtöse stomatitis Hautausschläge wechselndes Stuhlverhalten Obstipation Häufigkeit unklar: Hematochezie Gewichtsverlust Analfissur Anämie Gleichgewichtsstörungen Depression Rhinitis/Asthma Autismus Gewichtszunahme Schizophrenie Interstitielle Zystitis eingewachsene Haare Menstruationsstörungen Sensorische Symptome Schlafstörungen Halluzinationen Stimmungsschwankungen

12 Häufigkeit und Dauer von Beschwerden der GS Gils et al Nutrients, 2016 Nov; 8(11): 714.

13 Prävalenzen von Zöliakie und NZ-GS Wann ist ein Produkt glutenfreie? GS (3.8%) 1981 glutenfreie bei < 200 mg/kg 2007 FDA Vorschlag < 20 mg/kg GS selbst vermutet (13%) Zöliakie (0.8%) Deutschland < 20 mg/kg USA < 20 mg/kg Aziz et al, EJGH 2014

14 Mechanismen wie Getreide die Symptome der NZNW-WS verursacht Getreide Nocebo Effekt? Aziz, I. et al. (2015) Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi: /nrgastro

15 Mechanismen wie FODMAP s Symptome verursachen Fermentable Oligo-Di- and Monosaccharide andpolyols

16 FODMAPs schwer verdaubare kurzkettige Kohlenhydrate (Fruktose, Laktose, Polyole, Fruktane, Galakto-Oligosaccharide) 1. Symptome- vermindert 2. Blähungen - vermindert 3. Microbiota - verändert Halmos et al. Gastroenterology. 2014;146(1):67-75

17 Die FODMAP Diät

18 Bekanntheitsgrad der Glutensensitivität RDS-Patienten / Köche Imranet al, European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 26(11):

19 Nicht-Zöliakie Nicht-Weizenallergie Weizen-/Glutensensitivität (NZNW-WS) Nicht neu, erstmals in 1980 berichtet Prävalenz von 0.548% (NHANES) bis 30% (Bias?) (latente Zöliakie) potenzielle Zöliakie Im Moment keine spezifischen Kriterien oder validierten Tests zur Diagnose Assoziationen mit verschiedenen Allergien berichtet Deutsche Leitlinie: NZNW-WS International: NZGS Cooper, BT, et al, Gastroenterol, 79; 801, 1980 Massari, S, et al, Ine Arch Allergy Immunol, 155;389, 2011 Sabatino, AD & Corazzo, GR, Ann Intern Med, 156, 309: 2012

20 MILEY CYRUS Hydra Glutensensitivität Phänotyp selbst berichtete NZ-GS: Frauen: 72 84% Mittleres Alter: 38 Jahre

21 Gluten verursacht in RDS Patienten Beschwerden Doppelt-blind randomisiert plazebo-kontrollierte Studie 34 Patienten RDS (Rome III), Zöliakie sicher ausgeschlossen 6 Wochen Gluten oder GFD (2 Scheiben Brot und ein Muffin) Lactoferrin, Zöliakie-Antikörper, CRP, intestinale Permeabilität, DQ2/DQ8: kein Unterschied Biesiekierski et al., Am J Gastroenterol 2011; 106:

22 Was verändert Gluten an der GI-Funktion? 12 gesunde Probanden, je 3 Tage randomisiert und cross-over Gluten-freies Brot, normales Brot, Gluten-angereichertes Brot Funktionelles MR: Magenvolumen, Dünndarm/Flüssigkeitsgehalt, Kolon-Volumen, Kolon-Gas, GI-Symptome Mageninhalt Dünndarminhalt Koloninhalt Symptome kein Unterschied (Probanden) Volumeneffekt von Glutenersatzprodukten zu berücksichtigen? Coletta, Spiller et al., Br J Nutr Jan 14;115(1):55-61

23 Anatomie des Getreidekorns Mehlkörper Fruchtschale (Kleie) Keimling Gluten ist ein Gerüst aus den Proteinen Gliadin und Glutenin

24 Einfluss von Gliadin auf die intestinale Permeabilität Zöliakie NZ-GS Duodenalbiopsien, in vitro aktive Zöliakie, Zöliakie in Remission, NZ-GS, Kontrollen Ussing-Kammer, Sekretion, mit/ohne Gliadin Permeabilität nach Gliadin in allen erhöht Bei Zöliakie und NZ-GS ausgeprägter Hollon et al., Nutrients Feb 27;7(3):

25 Mechanismen der Glutensensitivität (Leaky gut?) 27 Patienten IBS-D (Zöliakie ausgeschlossen), 14 Tage GFD/GCD Histoligie: Tight-junction Marker; Urin-Mannitol-Ausscheidung erhöhte Claudin 15 Expression erhöhte MLC Phosphorylierung erhöhte Permeabilität Camilleri et al, Labinvest Jan;97(1):14-23.

26 Selbst-vermutete GS cross-over Trial 61 Patienten die selbst eine GS vermuten randomisiert, doppelt blind: Gluten-Kapsel (4,4 g) oder Plazebo 7 Tage, 7 Tage Wash-out und 7 Tage Cross over Gesamtscore Blähungen foggy mind Depressionen Beschwerden nehmen unter Gluten-Belastung zu Sabatino et al., Clin Gastroenterol Hepatol Sep;13(9): e3

27 RDS: GFD reduziert GI-Beschwerden (re-challenge) 60 Patienten mit RDS (Rome III) (Zöliakie/Weizenallergie ausgeschlossen) Randomisiert, doppelt-blind, Plazebo-kontrolliert 4 Wochen GFD und 4 Wochen re-challenge Gesamtscore Gesamtscore Blähungen Zanwar et al., Intest Res Oct;14(4):

28 Warum sprechen auch nicht Gluten-sensitive auf GFD an? Co-Existenz von Gluten, Fruktanen und anderen nicht-absorbierten Sacchariden

29 lymphozytärere Colitis: GFD reduziert GI-Beschwerden (re-challenge) 18 Patienten mit NZ-GS (Zöliakie/Weizenallergie ausgeschlossen) unter GFD Symptome besser: Randomisiert, doppelt-blind, Plazebo-kontrolliert Gluten oder Plazebo Re-challenge (12 Wochen) QOL sinkt unter GFD Belastung IEL steigen Rosinach et al., PLoS One. 2016; 11(7): e

30 GLUTOX cross-over Trial GFD-Responder 140 Patienten (FGD) 3 Wochen GFD 101 Patienten hatten Verbesserungen (75% Responder) 98 randomisiert, doppelt blind: Gluten-Kapsel (5,6 g) oder Plazebo, 7 Tage, 7 Tage Wash-out, Cross over 28/98 Symptome nach Gluten 14/98 Symptome nach Plazebo Summa: Primärer Response Delta-VAS (crossover) Plazebo Rate % der GFD Responder sind NZ-GS Elli et al., Nutrients Feb; 8(2): 84

31 NZGS - GFD-Ansprechen abhängig von HLA DQ2/8? 48 Patienten (RDS-D); 24 HLA-DQ negativ, 24 HLA-DQ positiv 6 Wochen GFD Subscores für: Bauchschmerz, Schmerzhäufigkeit, Meteorismus, Stuhltextur Aziz, Sanders et al., Clin Gastroenterol Hepatol May;14(5): e1

32 GFD bei Kindern 80 Kinder mit Autismus, davon 53,9% GI Beschwerden (Rome III) Randomisiert je 40 GFD oder GCD für 6 Wochen Primärer Endpunkt: Verhaltensauffälligkeiten kaum verändert (80.03 vs.75,82) Subscore: Blähungen,Stuhlgangsveränderungen Ghalichi et al., World J Pediatr Nov;12(4):

33 Zwischenfrage: Zöliakieausschluss unter einer GFD Patienten unter einer selbst-gewählten GFD HLA-DQ2/DQ8 negativ Zöliakie ausgeschlossen (99%) positiv 4-12 Wochen Gluten Ernährung NZ-GS/WS möglich IgE Weizen/Prick + Duodenalbiopsie Anti-Ttg + Anti EmA Doppelt-blinde diätetische Sicherung einer GS W-Allergie gesichert + Histo/Serologie negativ NZ-GS/WS möglich IgE Weizen/Prick Histo/Serologie positiv Zöliakie gesichert Volta; et al., Expert Review of Gastroenterology & Hepatology 2017, 11, 9-18 Felber et al., Z. Gastroenterol. 2014, Leitlinie

34 Algorithmus bei vermuteter GS Interaktion Arzt - Ernährungsberatung RDS-artige Beschwerden schon auf GFD Algorithmus Zöliakieausschluss RDS Abklärung keine GFD RDS Behandlung FODMAP GFD RDS gesichert Ernährungsberatung Gluten Belastung GFD gesichert Re-Evaluation Oder alternative RDS Therapie Mansueto et al., Am Coll Nutrition, 33,1, 2014

35 RDS-Therapie (Leitlinie): Diätetische Maßnahmen Nahrungsabhängige Beschwerden: Ernährungsprotokoll und Symptomtagebuch empfohlen Bei Kohlenhydratmalabsorption: probatorische, kohlenhydratarme Diät für mindestens 14 Tage Option - Eliminationsdiäten Diäten nur bei klarer Symptomminderung fortsetzen Was ist neu: FODMAP-reduzierte Diät Gluten-freie Diät (GFD) Layer et al, Z Gastroenterol 2011 (S3-Leitlinie) Häuser et al, Dtsch Arztebl 2012

36 Zöliakie/Weizenallergie/Weizensensitivität (Leitlinie) I Bei Verdacht auf eine Weizensensitivität soll eine GFD zu diagnostischen oder therapeutischen Zwecken erst nach Ausschluss einer Zöliakie erfolgen. (Empfehlung 3.17.) Nach Ausschluss einer Zöliakie Bestimmung von IgE-Weizen und /oder Prick Test (Empfehlung 2.12.) Ernährungsprotokoll und Symptomtagebuch soll weizenabhängige Klinik dokumentieren (Empfehlung und 2.22.) Eine doppeltblinde Belastung wird von den Betroffenen häufig abgelehnt oder scheitert aus logistischen Gründen (Empfehlung 1.17.) Felber et al., Z. Gastroenterol. 2014, Leitlinie

37 Zöliakie/Weizenallergie/Weizensensitivität (Leitlinie) II Nach Ausschluss von Zöliakie und Weizenallergie kann der Verdacht auf eine NZNW-WS gestellt werden (Empfehlung 2.22.) Betroffene sollten eine glutenfreie Diät ähnlich wie Zöliakiebetroffene einhalten (Empfehlung 1.1.) Eine Ernährungsberatung soll zu Beginn und im Verlauf einer GFD durch eine Ernährungsfachkraft erfolgen (Empfehlung 3.8.) Auf die Möglichkeit der Unterstützung durch eine Selbsthilfegruppe soll hingewiesen werden (Empfehlung 3.9.) Felber et al., Z. Gastroenterol. 2014, Leitlinie

38 Diagnosesicherung durch Ansprechen auf glutenfreie Diät - Limitationen Plazeboeffekt bei RDS bis zu 70% Gluten (und andere Prolamine) ist schwer verdaulich und erhöht das Stuhlvolumen Gluten-freie Diät minimiert auch andere Nahrungsbestandteile Benefit möglicherweise durch völlig andere Ursachen verursacht Positiver Vorhersagewert der Symptomverbesserung von glutenfreier Diät bei Zöliakie nur 36% Campanella et al, Scand J Gastroenterol, 43:1311, 2008

39 Salerno-Kriterien NZNW-GS Diagnose LL: doppeltblinde Belastung 1) Keine Selbstdiagnose 2) Keine einfachen Eliminationsversuche 3) Positive Diagnose durch Plazebo-kontrollierten blinden Diättest Catassi et al Nutrients, 2015 Jun 18;7(6):

40 Mögliche Probleme einer GFD GFD Durchschnittliche Ernährung Empfohlene Ernährung tägliche Ballaststoffe in Einzelfällen zu niedrig (Enährungsberatung) kann verursachen härteren Stuhl, GI-Beschwerden, Blähungen, Divertikulose, Hämorrhoidenprobleme Gramm härteren Stuhl, Divertikulose, Hämorrhoidenprobleme Gramm Härterer Stuhl selten,verhindert Divertikulose-Probleme und Hämörrhoiden-Probleme

41 Kasuistik Vera B., 28 Jahre Untersuchungsergebnisse Unauffälliges Labor Stuhluntersuchungen neg. Zöliakie Serologie neg. HLA DQ 2/8 neg. Weizen IgE neg. Atemtests neg. Endoskopien neg. Was ist zu tun? War von GS überzeugt FODMAP reduzierte Diät neg. GFD Verbesserung Gluten-Belastung (blind) GFD gesichert dauerhafte GFD

42 Zusammenfassung Es gibt verschiedene Getreide-assoziierte Erkrankungen die GI- Beschwerden verursachen Die Gluten-/Weizensensitivität ist eine dieser Ursachen Die Prävalenz liegt vermutlich zwischen 1 und 5% In RDS-D und RDS-M Patienten liegt die Prävalenz bei 5-15% Diagnostik, Therapie und Beratung sollten fachlich fundiert erfolgen Hilfreich erscheint eine qualifizierte Ernährungsberatung

43 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit