Herbsttagung 2013 der NDGG in Greifswald. Irmtraut Koop

Transkript

1 Herbsttagung 2013 der NDGG in Greifswald Irmtraut Koop

2

3 Zöliakie vor 2000 Jahren? Kleinwuchs Osteoporose, Frakturen Zahnschmelzschäden Indirekte Zeichen er Anämie, DNA-Analyse: HLA DQ 2.5 Gasbarrini et al, WJG 2012

4 Update Zöliakie Pathogenese Diagnostik Wann behandeln Therapie jenseits glutenfreier Ernährung Krankheitsauslöser Gluten ohne Zöliakie?

5 Zöliakie = mukosale Dünndarmschädigung Durch Gluten ausgelöst Autoimmun vermittelt Genetischer Hintergrund (conditio sine qua non)

6 Pathogenese Nahrung Gluten Epithelalteration Frühe Virusinfektion? Zöliakie Permeabilität Zonulinstimulation? Luminales Milieu Bakterienflora? Genetik HLA-DQ2/8 13 nicht-hla -loci Immunabwehr Angeboren? Erworben? Autoimmunität ttg2? Garner, Hum Mol Genet 2009; Schuppan, Gastroenterology 2010, Fasano 2012

7 Gliadin toxische Epitope im Darmlumen Dünndarm Epithel Permeabilität Tight junctions defekt (Fasano 2005,2012) Transcytose toxischer Epitope (Schumann, GUT 2008; Matysiak- Budnik,J Exp Med 2008) Lamina propria Tox. Gliadin-Epitope + Gewebe-Transglutaminase (ttg2) Deamidierung von Gliadin Gliadin/tTG-Komplexen APC (antigenpräsentierende Zelle) Gliadin/tTG-Komplexe + HLA-DQ2/8 Stimulation von Th1-Zellen: Apoptose, Zottenatrophie Stimulation von B-Zellen: ttg-ak, Gliadin-AK

8 prop glute Figure 1. Cumulative incidence of AGA antibodies. Percent of AGA positive subjects enrolled in the study in each intervention group. * denotes time of gluten introduction, red, group B and blue, group A. doi: /journal.pone g001 of Proteobacteria wasdiminishing while that of Actinobacteria was increasing. By 12 months the communities of both groups of infants were mainly composed of Firmicutes and Actinobacteria, while Proteobacteria represented lessthan 1% of the communities. At 18 months, Firmicutes were established as dominant members in more than 90% of the communities sampled (Figur e 2A and Bakterienvorkommen bei Kleinkindern: Einfluß einer glutenfreien Ernährung Heatmap Figure 1. Cumulative incidence of AGA antibodies. Percent of AGA positive subjects enrolled in the study in each intervention group. * denotes time of gluten introduction, red, group B and blue, group A. doi: /journal.pone g001 Char micr To GI m mon ampl samp gene previ instru quali lengt Ph at 7 mem Firm of Pr incre infan while At 18 in m Sellitto et al, PLoS One 2012 Figure 2. Heatmap s of relativ e abundance of bacterial phylum in the GI microbiota of samples collected longitudin ally from 7 d to 24 months of age in DQ2 + /DQ8 + infants (color key is indicated on the right). A. Samples are grouped by subjects ID and intervention

9 Mikrobiom und Zöliakie??...Beginn der Erkrankung...Klinische Symptomatik...Verlauf...Einfluss durch antibiotische Therapie...Auswirkungen auf Immunantwort...Wahl der Therapie

10 Diagnostik

11 Diagnostik - Serologie IgA-anti-tissue-Transglutaminase-AK (TG2) Methode: ELISA, humane ttransglutaminase als Antigen Hohe Sensitivität (95%) Hohe Spezifität (98%) Hoher praediktiver Wert alternativ: IgA-EMA (endomysiale AK) Z.Gastroenterol 2005; Gastroenterology 2006; Clin Chim Acta 2010, ACG Guidelines, Am J Gastroent 2013

12 AK gegen deamidiertes Gliadin: besser als ttg-ak? Screening-Test für Zöliakie: Ak gegen deamidiertes Gliadin AK gegen ttg Metaanalyse von 11 Studien IgA-Mangel: IgG-Ak gegen DGP Lewis, Aliment Pharmacol Ther 2010

13 Klinischer Vedacht auf Zöliakie niedrig hoch IgA-tTransglutaminase-Ak oder IgA-endomysiale Ak positiv negativ Duodenalhisto + IgA-tTransglutaminase-Ak oder IgA-endomysiale Ak IgA-Mangel? nein pos. Duodenalhisto ja IgG-tTG/ IgG-DGP negativ Keine Zöliakie

14 Histologie Serologie positiv negativ positiv (=Marsh III) Zöliakie IgA-Mangel? IgG-tTG-Ak/ IgG-DGP-Ak Histo: Diff.diag HLA-DQ2/8 negativ erneute Biopsie falsch pos. Serol.? Kontrolle in 6 Mo. Keine Zöliakie

15 Trefferquote bei Duodenalbiopsie Abhängigkeit von der Anzahl der PE s n= Patienten Problem: nur 35% der Gastroenterologen entnahmen 4 PE s Lebwohl et al, Gastroint Endoscopy 2011

16 Histologisches Follow-up nach Beginn GFD Zöliakie, n=241, Histo: Marsh III Histo nach Zotten/Krypten Relation > 3:1 < 2 Jahren 35% 2-5 Jahren 43% > 5 Jahren 40%! Korrelation mit Einhaltung GFD (p=0.003)! Korrelation mit Serologie Ø Korrelation mit Symptomen? Korrelation mit reduzierter Mortalität Rubio-Tapia et al Am J Gastro 2010

17 Histologische Sicherung Gold Standard (?) Ort: Bulbus und absteigendes Duodenum Anzahl: > 4 (-6) große Biopsien Kontrolle?

18 ESPGHAN Guideline 2013 (für Kinder und Jugendliche) Auf die Duodenalhistologie kann verzichtet werden, wenn Kinder/Jugendliche klinische Zeichen einer Zöliakie aufweisen Anti-TG2-Ak > 10-fache des cut-off Wertes Anti-endomysiale AK positiv in 2. Blutentnahme Erwachsene? Husby et al, JPGN 2012

19 Therapie der Zöliakie - wie? Strikte gluten-freie Ernährung Ernährungsberatung, Kochkurse Selbsthilfegruppe Mitgliedschaft in der Dt. Ges. für Zöliakie

20 Therapie der Zöliakie - wer? Marsh III + positive Serologie Marsh III, negative Serologie Marsh I+II, positive Serologie Marsh I+II, negative Serologie

21 Therapie der Zöliakie - wer? Marsh III + Serologie n Gewichtsverlust (%) GI-Symptome (%) Extraintestinale M. (%) Osteoporose (%) 22 5 Anämie (%) Marsh I+II + Serologie Zanini et al, CGH 2013

22 Marsh I und II behandeln? EMA + Marsh I-III Marsh I+II Gluten Marsh I+II Gluten-frei Marsh III Gluten-frei n=10 n=13 n=47 Kurppa, Gastroenterology 2009

23 Gluten Proteolyse toxische von EpitopeGlutenspaltung im Darmlumen Gluten mit mit Lactobacillus Endopeptidasen Toleranz durch Desensibilisierun g (s.c.-gluten) Dünndarm Epithel Permeabilität Tight junctions defekt (Fasano 2005,2012) Transcytose toxischer Epitope (Schumann, GUT 2008; Matysiak- Budnik,J Exp Med 2008) Lamina propria Tox. Gluten-Epitope + Gewebe-Transglutaminase (ttg2) Deamidierung AK von Gluten Gluten/tTG-Komplexe APC (antigenpräsentierende Zelle) Genetische Getreidevarianten Transglutaminase2- Zonulin-Rezeptor- Antikörper HLA-DQ2- Blockade Immunmodulation (Th1 Th2) durch Würmer Gluten/tTG-Komplexe + HLA-DQ2/8 Stimulation von Th1-Zellen: Anti-Integrin, Apoptose, Zottenatrophie anti-il-15, KM- Tx, anti-cd52 Stimulation von B-Zellen: ttg-ak, Gliadin-AK

24 Zonulin-Inhibitor Larazotide - Pilotstudie Symptom-score Permeabilität: LAMA (Lactulose/Mannitol) Leffler et al, Am J Gastro 2012

25 Gluten als Krankheitsauslöser jenseits der Zöliakie?

26 Gluten-assoziierte Symptome ohne Zöliakie n=34 Rom III-Kriterien Kein HLA DQ2/8 Kein Marsh III Keine Zöliakie-Serologie Biesiekirski et al, Am J Gastro 2011

27 α-gliadin-sequenzen mit spezifischer Wirkung Zytotoxisch Immunmodulato risch Zonulin- Freisetzung CXCR3- induzierte Il8- Freisetzung bei Zöliakie Sapone et al, BMC Medicine 2012, Fasano Physiol Rev 2011

28 Spektrum Gluten-assoziierter Erkrankungen Sapone et al, BMC Medicine 2012