Zöliakie bei Kindern und Jugendlichen

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1 Relevante Aspekte in Diagnose und Therapie Zöliakie bei Kindern und Jugendlichen Janna Riechmann, Klaus-Peter Zimmer, Jan de Laffolie Kinderklinik Gießen Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Standort Gießen Einführung Die Zöliakie ist eine lebenslang persistierende entzündliche Erkrankung des Dünndarms, die genetisch prädisponierte Individuen nach der Zufuhr von glutenhaltigen Nahrungsmitteln ausbilden können [1, 2]. Ursächlich ist eine fehlgerichtete immunologische Antwort auf Exposition gegenüber Gluten und verwandten Pro teinen (Prolaminen) in der Nahrung. Diese kommen vorwiegend in den bei uns üblichen Kulturgetreiden vor. Die Dunkelziffer ist hoch, die diagnostische Latenz auch in Deutschland mit zuletzt geschätzt etwa 4 Jahren lang [3]. Im Verlauf der Erkrankung kann es zu systemischen Komplikationen kommen, ebenso drohen durch Malabsorption Mangelernährung und Folgeerkrankungen. Die Therapie besteht in einer lebenslang durchzuführenden glutenfreien Diät (GFD). In den letzten Jahren kam es zu einer zunehmenden Diskussion über nahrungsmittelassoziierte Erkrankungen wobei insbesondere die weizenabhängigen Erkrankungen (Zöliakie, Weizenallergie, Nichtzöliakie-Nichtweizenallergie-Weizensensitivität ) einen großen Platz in der öffentlichen Wahrnehmung und auch in der Diskussion in Fachkreisen eingenommen haben. Hierbei bestehen vorwiegend 2 Diskussionsrichtungen: Von Seiten der interessierten Öffentlichkeit ist sowohl in den USA als auch mittlerweile in Deutschland ein Trend zu besonderen Ernährungsformen insbesondere veganer, laktosefreier und glutenfreier Ernährung zu verzeichnen [4]. Hierbei wird teils anekdotisch über eine große Anzahl von Verbesserungen sehr variabler gesundheitlicher Beschwerden unter GFD berichtet, von Übergewicht (lose the wheat lose the weight), Reizdarmsyndrom (reasons to go gluten-free for dummies), Autismus (gluten free classic snacks), aber auch zur Verbesserung sportlicher Leistungen (Siegernahrung) bis zur Entwicklung eines gluten-free lifestyles als Synonym für eine gesunde Ernährung und allgemeine Lebensführung. In den USA glauben inzwischen 41 % der Bevölkerung, glutenfreie Ernährung sei auch gesund für Menschen, die keine nachgewiesene Zöliakie oder Glutenunverträglichkeit haben, 30 % geben an, Gluten zu meiden [4]. Kritische Stimmen hierzu sind rar, Nahrungsmittelindustrie und Handel nehmen den Trend auf und bieten entsprechende Produkte für Ernährungssensible an. Dabei darf nicht vergessen werden, dass die Diagnose Nichtzöliakie-Weizensensititivtät, für die bisher keine schwerwiegenden Langzeitkomplikationen wie für die Zöliakie beschrieben sind, durch eine doppelblinde, plazebokontrollierte orale Glutenbelastung bestätigt werden sollte. Auch das vordringliche Ziel, die Erfassung und Behandlung der Zöliakiepatienten zu verbessern bzw. die diagnostische Latenz und Dunkelziffer der Zöliakie zu bekämpfen, darf nicht aus dem Fokus gelangen. Epidemiologie Während die Zöliakie vielfach noch für eine seltene Erkrankung gehalten wird, konnte zwischenzeitlich durch verbesserte Diagnosemöglichkeiten (morphologische Charakterisierung der Dünndarmveränderungen, Identifikation der Transglutaminase als relevantes Antigen und damit Weiterentwicklung der serologischen Testung, Identifikation der Risikopopulation HLA-DQ2/8) die Detektionsrate verbessert werden. Prävalenzschätzungen bei deutschen Kindern gehen von ca. 0,3 % aus, damit liegt Deutschland im europäischen und nordamerikanischen Vergleich von etwa 1 % im unteren Viertel, jedoch weisen bisher unveröffentlichte Daten der KiGGS- Studie auf eine höhere Prävalenz bei Kindern und Jugendlichen hin [5]. Über das verbesserte Erkennen der Zöliakiepatienten hinaus mehren sich aber epidemiologische Hinweise auf einen Anstieg der Inzidenz in einigen Teilen der Welt, was die Diskussion um mögliche relevante Umweltfaktoren (Ernährungsgewohnheiten, psychosoziale Faktoren, Infektionen) erneut entfacht hat [6 8]. Aktuell wird die Zöliakie in potenzielle, subklinische (oligosymptomatische, silente), symptomatische (inkl. extraintestinale), klassische und refraktäre Formen unterschieden (Tab. 1) [2]. Hierdurch wird auch der veränderten Wahrnehmung der Zöliakie Rechnung getragen. Während früher symptomatische bzw. klassische Zöliakieformen das Engramm des Pädi- 285

2 Tab. 1: Zöliakieformen angelehnt an die S2-Leitlinie 2014 der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten e. V. (DGVS) Zöliakieform Malabsorption Unspez. Symptome Transglutaminase AK HLA-DQ2/8 MARSH 2/3 Klassisch Symptomatisch Subklinisch Refraktär Potenziell + + aters bildeten, also Kleinkinder mit Malabsorption und typischer Gedeihstörung, Durchfall und Übellaunigkeit, entsteht zunehmend die Erkenntnis, dass diese klinisch apparenten Formen nur die Spitze des epidemiologischen Eisbergs (etwa % der Betroffenen) sind [3]. Pathogenese Nach transzytotischer Aufnahme von Glutenpeptiden werden diese bei Trägern des HLA-Typs DQ2 oder DQ8 auf antigenpräsentierenden (dendritischen) Zellen der Lamina propria präsentiert und stimulieren glutenspezifische T-Zellen (Abb.1). Die Gewebstransglutaminase 2 deamidiert den neutralen Glutaminrest des Gliadins, verbessert damit die Bindung der Gliadin peptide an das HLA- DQ-Molekül und trägt so zur Steigerung der Autoimmunität bei; die Zerstörung der Dünndarmmukosa erfolgt dann über aktivierte T-Lymphozyten intraepithelial (IL-15, Apoptose der Enterozyten) und in der Lamina propria. Neben den genannten spielen aber noch andere z. T. nicht hinreichend beschriebene genetische und Umweltfaktoren eine Rolle [9]. Diagnostik Die Zöliakie wird nicht umsonst als Chamäleon der Gastroenterologie bezeichnet, es sollte eine geringe Schwelle bestehen, bei einer ganzen Reihe von Erkrankungen und Leitsymptomen eine entsprechende Diagnostik zu initiieren (Tab. 2). Wichtig ist, dass bis zur Diagnosesicherung eine glutenhaltige Ernährung durchgeführt wird, da sonst der Nachweis der Erkrankung häufig nicht gelingt. Abb. 1: Pathogenese der Zöliakie. In Studien aus Skandinavien zeigte sich, dass vor dem Hintergrund häufiger gastrointestinaler Beschwerden bei Jugendlichen ein symptomorientiertes Vorgehen möglicherweise unzureichend ist, da in der letztlich als Zöliakie diagnostizierten Gruppe von Kindern und Jugendlichen nicht signifikant häufiger gastrointestinale Symptome auftraten und vielerorts über ein populationsbasiertes Screening nachgedacht wird, aktuell wird jedoch in Deutschland eine intensivierte Case-Finding-Strategie verfolgt [10, 11]. Während die Assoziation mit Autoimmunerkrankungen, insbesondere bei Typ- 1-Diabetes (hier wird die Zöliakieprävalenz mit 4,4 11 % angegeben) [12] und bei der Hashimoto-Thyreoiditis bekannt ist [13], sollte auch bei Patienten mit einer Reihe von Symptomkomplexen sowie neurologisch psychiatrischen Auffälligkeiten an die Zöliakie gedacht werden. Prävalenzstudien z. B. zum Zusammenhang mit Migräne beschreiben ein 3,8-fach erhöhtes Risiko für Migräne bei Zöliakiepatienten [14]. Ebenso wichtig ist die Bedeutung in der Abklärung einer Transaminasenerhöhung, in seltenen Fällen können Zöliakiepatienten an einer schweren Hepatopathie erkranken, die Transaminasen normalisieren sich regelhaft unter GFD [15, 16]. Eine besondere Rolle spielen auch Hauterkrankungen, insbesondere die Dermatitis herpetiformis Duhring, herpesähnliche gruppiert angeordnete Bläschen, begleitet von anderen Effloreszenzen mit häufig starkem Brennen oder Juckreiz. 286

3 Tab. 2: Diagnostikanlässe für Zöliakie [nach 1 3] Autoimmunerkrankungen Typ-1-Diabetes, Hashimoto- Thyreoiditis, Autoimmunhepatitis, PBC, sytemischer Lupus erythematodes, Sjögren Syndrom, juvenile idiopathische Arthritis Erstgradig Verwandte von Zöliakiepatienten Hier scheint eine Ablagerung epidermaler Transglutaminase mit gegen Transglutaminase gerichtete IgA-Antikörper an der Basalmembran ursächlich beteiligt zu sein, es liegt meist eine subklinische Zöliakie vor, die GFD dient auch zur Behandlung der dermalen Effloreszenzen [17]. Serologie Die Diagnostik erfolgt aktuell im ersten Schritt mit hochsensitiven serologischen Tests gegen Gewebstransglutmainase-IgA- AK (ttg-iga-ak) oder Endomysium-IgA- AK (EmA-IgA-AK) sowie der Bestimmung des Gesamt-IgA zum Ausschluss eines IgA-Mangels. Dieser ist bei Zöliakiepatienten unverhältnismäßig häufiger als in der Gesamtbevölkerung (2 3 % vs 0,2 %) [18] und kann unerkannt zu einer falschnegativen Serologie führen. Bei erniedrigtem IgA im Serum sollte die Diagnostik um IgG-Antikörper gegen Gewebstransglutaminase (ttg) oder deamidierte Gliadinpeptide (dgp) ergänzt werden. Die Sensitivität und Spezifität werden für ttg-iga-ak mit % bzw. Neurologisch-psychiatrische Erkrankungen Migräne, Epilepsie, Depression, Konzentrationsstörungen, chronische Kopfschmerzen und Angststörung Hauterkrankungen Dermatitis herpetiformis Duhring Psoriasis Weitere Erkrankungen Knochen und Zähne Genetische Syndrome Selektiver IgA-Mangel, unklare Transaminasenerhöhung, rezidivierende Mundaphthen, mikroskopische Kolitis, lymphoproliferative Erkrankungen Symptomkomplex Motilität Chronische Obstipation Chronisch/rezidivierende Diarrhö Osteopathie (-malazie oder -porose), Zahnschmelzdefekte Symptomkomplex Bauchschmerz Chronisch rezidivierende Bauchschmerzen, dyspeptische Beschwerden, Reizdarmsyndrom Mb Down, Turner-Syndrom Williams-Beuren-Syndrom Symptomkomplex Entwicklung Gedeihstörung, Gewichtsverlust, Wachstumsretardierung, Pubertas tarda % angegeben, für EmA-IgA-Ak zwischen % bzw % [19]. Der positive prädiktive Wert liegt entsprechend bei ca. 72 % für ttg-iga-ak und bei 83 % bei positivem EmA-IGA-Ak (abhängig von der Prävalenz in der untersuchten Bevölkerung). Bei asymptomatischen Patienten und gering erhöhten Antikörpertitern (< 3 x oberer Normwert) sollte zunächst nach 3 6 Monaten eine serologische Kontrolle durchgeführt werden. HLA-Typisierung Wie bei der Pathogenese dargestellt, können fast nur Patienten mit HLA-DQ2 oder -DQ8 eine Zöliakie entwickeln. Zöliakiepatienten tragen zu etwa % HLA- DQ2, zu ca % HLA-DQ8 [20]. Dieser Genotyp liegt allerdings auch bei % der Gesamtbevölkerung (und natürlich noch häufiger bei Verwandten von Zöliakie-Patienten mit bis zu 73 %) vor. Der Nutzen in der Praxis besteht eher im hochgradigen Ausschluss eines Zöliakieverdachts (zu > 95 %) bei negativem Genotyp bzw. wie weiter unten dargestellt, falls eine Diagnosestellung ohne bioptische Sicherung gemäß der neuen Leitlinien angestrebt wird. Da verschiedene HLA-Konstellationen, wie z. B. halbe HLA-Heterodimere, eine differenzierte Beurteilung des Risikos einer Zöliakie notwendig machen, sollte die Interpretation solcher Befunde durch einen entsprechend erfahrenen Kinder- Gastroenterologen (ggfs. zusammen mit einem Immunologen bzw. Humangenetiker) erfolgen. Biopsie Die oben dargestellten serologischen Befunde bedürfen i.d.r. einer leitliniengerechten bioptischen Sicherung (min. 4 Biopsien quadrantenweise aus dem absteigenden Duodenum + vorzugsweise 2 aus dem Bulbus duodeni), wobei die histologische Aufarbeitung und Einteilung hinsichtlich intraepithelialer Lymphozytenzahl sowie Ausmaß der Schleimhautschädigung (Marsh-Oberhuber-Klassifikation mindestens Typ 2) ein Schlüsselelement darstellt (Abb. 2). Eine Neuerung in der Diagnostik stellt die Möglichkeit dar, in bestimmten, definierten Situationen auf eine bioptische Sicherung der serologischen Verdachtsdiagnose zu verzichten. Hierunter fallen allerdings nur Patienten mit klinischen Symptomen und Zeichen der Malabsorption (also mit klassischer Zöliakie) UND ttg-iga-ak Titer > 10 x oberer Grenzwert UND EmA-IgA-Ak positiv aus zweiter, unabhängiger Blutprobe UND Nachweis von HLA-DQ2 oder -DQ8 UND Verschwinden der Symptome unter glutenfreier Diät. Diese Entscheidung sollte durch einen Kindergastroenterologen im Gespräch mit dem Kind oder Jugendlichen und dessen Sorgeberechtigten unter sorgfältiger Abwägung von Vor- und Nachteilen gefällt werden. Es entstehen aktuell häufig Probleme durch begonnene GFD bei Patienten, die initial keine Malabsorption aufwiesen. 287

4 Andere diagnostische Verfahren Andere diagnostische Verfahren, wie Schnelltests, Stuhluntersuchungen, Speicheltests und Antikörper gegen natives Gliadin sind aufgrund unzureichender Sensitivität und Spezifität nicht zur Diagnostik der Zöliakie geeignet und führen nur zu komplizierten diagnostischen Abklärungen und Verunsicherung. Auch wenn aggressiv beworben, sollte diesen Verfahren kein Platz in der kinderärztlichen Praxis eingeräumt werden. Therapie Die Therapie der Zöliakie besteht in einem kompletten Verzicht auf glutenhaltige Getreide, also Weizen, Dinkel, Grünkern, Roggen, Gerste, Triticale, Khorasan- Weizen, Emmer und Einkorn. Die Rolle des Hafers ist hierbei in der Vergangenheit viel diskutiert worden. Die aktuelle S2- Leitlinie der DGVS erlaubt den Konsum von sortenreinem, nicht kontaminiertem Hafer (< 20 ppm Gluten) unter ärztlicher Kontrolle, obwohl die Evidenzlage hierzu auch kritisch beurteilt werden kann [2, 21]. Es sollte eine Ernährungsberatung durch eine Ernährungsfachkraft zu Beginn der GFD durchgeführt werden und bei Bedarf im Verlauf wiederholt werden [2]. Hier können auch Phänomene, wie eine transiente Laktosemalabsorption, die sekundär durch die Zottenschädigung auftritt, besprochen werden. Besonders zu Beginn der Therapie sollte auf eine ausreichende Nährstoffzufuhr geachtet und bei klinischem Bedarf eine Substitution von Mikronährstoffen erwogen werden. Hier sind insbesondere Eisen, Folsäure, Vitamine A, B 6, B 12, D, Kupfer, Zink und Carnitin relevant. Eine Normalisierung der Blutspiegel unter GFD (ohne Substitution) spricht für eine Remission der Mukosa bzw. Diätadherenz. Zur Beurteilung eines Mangelzustandes kann eine initiale Blutentnahme mit Blutbild, Vitamin B 12, Folsäure, Ferritin, Transaminasen, Kalzium, 25-OH-Cholecalciferol, nüchtern Blutzucker, alkalischer Phosphatase, Zink und Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH) hilfreich sein. Die Normalisierung des ttg-iga-titers unter GFD ist zur letztendlichen Bestätigung der Diagnose Zöliakie erforderlich. Die GFD muss strikt und lebenslang durchgeführt werden. Eine regelmäßige Verlaufskontrolle sollte eine Befragung zu Symptomen und Einhaltung der Diät Mukosaläsionen der Zöliakie nach Marsh Infiltrativer Typ 1 > 3:1 mit einer epthelialen und subeptithelialen T-Zell-Infiltration Hyperplastischer Typ 2 2:1 Villus : Krypten-Verhältnis Abb. 2: Mukosaläsionen der Zöliakie nach Marsh. Destruktiver Typ 3 < 2-0 sowie eine körperliche Untersuchung und Bestimmung des Ernährungsstatus (BMI), der körperlichen Entwicklung speziell Wachstum (Perzentilen und Tanner-Stadien) sowie der serologischen Marker umfassen. Komplikationen der Zöliakie Im Kindesalter sind Komplikationen der Zöliakie bei adäquater Behandlung selten, dennoch sollte insbesondere bei unzureichender Therapieadhärenz die Aufmerksamkeit hoch sein, insbesondere beim Auftreten von Symptomen wie Diarrhö, Gewichtsverlust, Leistungsminderung oder Müdigkeit. Offensichtlich und bei unbehandelten Patienten häufig sind Malabsorptionssymptome wie Eisenmangelanämie, aber auch spezifische Hypovitaminosen können auftreten. Zöliakiepatienten haben ein erhöhtes Risiko für somatische und psychosoziale Retardierung, aber auch für soziale Ausgrenzung und Stigmatisierung, die um jeden Preis vermieden werden sollte (Kindergarten, Schule, Restaurantbesuch, Klassenfahrt, Freundeskreis). Zumindest bei symptomatischen Formen hat die GFD einen positiven Einfluss auf die Lebensqualität. Es besteht ein erhöhtes Risiko im weiteren Lebensverlauf für andere Autoimmunphänomene, gerade hinsichtlich des Typ-1-Diabetes-Risikos bzw. der Hashimoto-Thyreoiditis lohnt die Aufklärung der Eltern über typische Symptome. Langfristig besteht ein Risiko für die Entwicklung enteropathieassoziierter T-Zell-Lymphome und eine erhöhte Mortalität. Die GFD hat bei Zöliakie-Patienten einen präventiven Effekt bzgl. Osteoporose, Infertilität und Frühgeburtlichkeit. Es gibt Hinweise, dass Diabetes-Typ-1-Patienten mit Zöliakie, die eine GFD einhalten, einen günstigeren Verlauf zeigen. Weitere seltene Komplikationen können in Form extraintestinaler Beteiligung z. B. als cerebelläre Ataxie, periphere Neuropathie, IgA Nephropathie oder Lungenhämosiderose in Erscheinung treten [3]. 288

5 Wesentliches für die Praxis... Zöliakie ist häufig und gehört zur Abklärung heterogener Beschwerden und Symptomen sowie bei entsprechenden Risikogruppen. Die Diagnostik erfolgt primär serologisch mit ttg-iga-ak oder EmA-IgA-Ak sowie Gesamt-IgA-Bestimmung, bei IgA-Mangel mit IgG-Antikörpern gegen Gewebstransglutaminase oder deamdierte Gliadinpeptide. Eine Bestimmung von HLA-DQ2/DQ8 kann zum Ausschluss eines Zöliakieverdachts oder in Zweifelsfällen hilfreich sein Der Verzicht auf eine bioptische Sicherung sollte nur durch einen Kindergastroenterologen in Rücksprache mit den Sorgeberechtigten erwogen werden, wenn alle relevanten Kriterien erfüllt sind. Zusammenfassung Die Zöliakie stellt mit dem breiten Spektrum von Beschwerden und Symptomen und den oben dargestellten Risikogruppen ein relativ häufiges Krankheitsbild in der kinderärztlichen Praxis dar. Eine niedrigschwellige gezielte serologische Untersuchung sowie ein hoher Grad an Aufmerksamkeit bzgl. subtiler Symptome gehört zu den Grundfertigkeiten des Pädiaters und kann den Patienten den Weg zu einer raschen Diagnosestellung und Therapie ebnen. Literatur 1. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo IR et al. (2012) European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 54: Felber J, Aust D, Baas S et al. (2014) Results of a S2k-Consensus Conference of the German Society of Gastroenterolgy, Digestive- and Metabolic Diseases (DGVS) in conjunction with the German Coeliac Society (DZG) regarding coeliac disease, wheat allergy and wheat sensitivity. Z Gastroenterol 52: Schuppan D, Zimmer KP (2013) The diagnosis and treatment of celiac disease. Dtsch Arztebl Int 110: Dworschak M (2015) Der Feind auf meinem Teller. Der Spiegel 7: Henker J, Losel A, Conrad K et al. (2002) Prevalence of asymptommatic coeliac disease in children and adults in the Dresden region of Germany. Dtsch Med Wochenschr 127: Cilleruelo ML, Roman-Riechmann E, Sanchez-Valverde F et al. (2014) Spanish national registry of celiac disease: incidence and clinical presentation. J Pediatr Gastroenterol Nutr 59: White LE, Merrick VM, Bannerman E et al. (2013) The rising incidence of celiac disease in Scotland. Pediatrics 132: e Ludvigsson JF, Rubio-Tapia A, van Dyke CT et al. (2013) Increasing incidence of celiac disease in a North American population. Am J Gastroenterol 108: Schuppan D, Junker Y, Barisani D (2009) Celiac disease: from pathogenesis to novel therapies. Gastroenterology 137: 1912 m Olsson C, Stenlund H, Hornell A et al. (2009) Regional variation in celiac disease risk within Sweden revealed by the nationwide prospective incidence register. Acta Paediatr 98: Rosen A, Sandstrom O, Carlsson A et al. (2014) Usefulness of symptoms to screen for celiac disease. Pediatrics 133: Camarca ME, Mozzillo E, Nugnes R et al. (2012) Celiac disease in type 1 diabetes mellitus. Ital J Pediatr 38: Kordonouri O, Dieterich W, Schuppan D et al. (2000) Autoantibodies to tissue transglutaminase are sensitive serological parameters for detecting silent coeliac disease in patients with Type 1 diabetes mellitus. Diabet Med 17: Dimitrova AK, Ungaro RC, Lebwohl B et al. (2013) Prevalence of migraine in patients with celiac disease and inflammatory bowel disease. Headache 53: Emami MH, Hashemi M, Kouhestani S et al. (2012) Should We Look for Celiac Disease among all Patients with Liver Function Test Abnormalities? Int J Prev Med. 3: Anania C, De Luca E, De Castro G et al. (2015) Liver involvement in pediatric celiac disease. World J Gastroenterol 21: Hervonen K, Salmi TT, Kurppa K et al. (2014) Dermatitis herpetiformis in children: a long-term follow-up study. Br J Dermatol 171: McGowan KE, Lyon ME, Butzner JD (2008) Celiac disease and IgA deficiency: complications of serological testing approaches encountered in the clinic. Clin Chem 54: Giersiepen K, Lelgemann M, Stuhldreher N et al. (2012) Accuracy of diagnostic antibody tests for coeliac disease in children: summary of an evidence report. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition 54: Rahmoune H, Boutrid N, Bioud B (2014) Risk of celiac disease according to HLA haplotype and country. N Engl J Med 371: Zimmer KP (2011) Nutrition and celiac disease. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care 41: Interessenkonflikt Die Autoren geben an, keinen Interessenkonflikt im Zusammenhang mit diesem Beitrag zu haben. Korrespondenzadresse Janna Riechmann Kinderklinik Gießen Universitätsklinikum Gießen und Marburg, Standort Gießen Feulgenstraße Gießen Tel.: 06 41/ Fax: 06 41/ Janna.Riechmann@paediat.med.unigiessen.de 290