Zöliakie - das Chamäleon der Medizin
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- Ilse Amsel
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1 ZÖLIAKIE 23 Zöliakie - das Chamäleon der Medizin Stephanie Baas Abb. 1: Normale Duodenalschleimhaut. Glutenfreie Produkte haben die Supermärkte und Restaurants erobert und immer mehr Menschen greifen zu diesen Lebensmitteln. Dennoch ist nur ein geringerer Teil der Personen tatsächlich darauf angewiesen. Betroffene mit einer Zöliakie müssen sich lebenslang strikt glutenfrei ernähren, um ein beschwerdefreies Leben führen zu können. Dass ihre Erkrankung richtig erkannt und diagnostiziert wird, ist jedoch oftmals mit einem langen Leidensweg und zahlreichen Fehldiagnosen verbunden. Die im letzten Jahr veröffentlichte Leitlinie Zöliakie der DGVS [1] soll die Standardisierung der Zöliakiediagnostik unterstützen. Definition der Zöliakie Die Zöliakie ist eine lebenslange chronische Autoimmunerkrankung, die bei Personen mit entsprechender genetischer Disposition durch Gluten und verwandte Proteine hervorgerufen wird. Die immunologischen Reaktionen verursachen letztlich die typischen, aber nicht pathognomonischen Mukosaschäden am Dünndarm. Dies führt individuell zu intestinalen Symptomen, Malabsorption von Nährstoffen oder systemischen Auswirkungen an extraintestinalen Organen. Während man früher zwischen Zöliakie beim Kind und einheimischer Sprue beim Erwachsenen unterschied, wird heute alles als eine Entität unter dem Begriff Zöliakie zusammengefasst. Für eine präzise Benennung der Diagnose sollte von Bezeichnungen wie Glutenallergie oder -unverträglichkeit Abstand genommen werden. Wie häufig ist Zöliakie? Noch vor wenigen Jahrzehnten ging man davon aus, dass die Häufigkeit der Zöliakie bei ca. 1:2000 1:4000 liegt und es sich somit eher um eine seltene Erkrankung handelt. Aus Screeninguntersuchungen weiß man mittlerweile, dass in Europa, Nord- und Südamerika, Australien, Nordafrika bis nach Indien und in Teilen von China etwa 1 % der Bevölkerung betroffen sind. Dabei ist das Auftreten streng an die Ausbreitung der genetischen Disposition von HLA- DQ2 und DQ8 gebunden [2, 3]. Die Studien zur Prävalenz in Deutschland [4] haben gezeigt, dass bei uns die Krankheit etwa mit einer Häufigkeit zwischen 1:270 1:500 auftritt. Frauen sind etwa doppelt so häufig wie Männer betroffen. Da es sich also keineswegs um eine seltene Erkrankung handelt, sondern eine beträchtliche Zahl an Patienten in unserem Umfeld zu erwarten sind, sollte die Zöliakie in der Abklärung von verschiedensten Symptomkomplexen Beachtung finden. Das klinische Bild der Zöliakie Bessere serologische Untersuchungsmethoden und eine gute histologische Diagnostik sind heute in der Lage, viele Betroffene sicher zu identifizieren. Dabei ist der wichtigste Schritt, die Zöliakie differentialdiagnostisch bei einer Vielzahl von ungeklärten Beschwerdekomplexen mit einzubeziehen, um möglichst früh mit der Therapie zu beginnen und damit eine verminderte Lebensqualität der Betroffenen und zusätzliche Komplikationen zu vermeiden. Die im Weiteren aufgeführten diversen Symptome sollen verdeutlichen, dass das Bild der Zöliakie individuell sehr variabel ist und ein Fehlen von bestimmten Zeichen nie zu einem Ausschluss der Diagnose verleiten sollte. Dabei kann die Erkrankung in jedem Lebensalter auftreten. Vilpulla et al. konnten sogar eine steigende Prävalenz über das gesamte Leben nachweisen [5]. Die klassische Zöliakie Hierunter werden die Patienten mit den typischen Symptomen der Malabsorption wie Gewichtsverlust oder Gedeihstörung beim Kind, massigen Durchfällen mit Steatorrhö, Meteorismus, Muskelhypotrophie, Anorexie, Verhaltensauffälligkeiten verstanden. Man sollte dabei jedoch berücksichtigen, dass auch in dieser Gruppe nicht alle Patienten obligatorisch jedes dieser Symptome aufweisen müssen [6]. Diese Form wird heutzutage auch bei Kindern seltener beobachtet. Häufiger werden Betroffene mit weniger typischem Krankheitsbild vorgestellt.
2 24 ZÖLIAKIE Abb. 2: Duodenalschleimhaut mit partieller Zottenatrophie. Abb. 3: Duodenalschleimhaut mit kompletter Zottenatrophie. Symptomatische Zöliakie Der Begriff symptomatische Zöliakie umfasst heutzutage alle Patienten sowohl mit den klassischen als auch den weniger typischen Beschwerden. Wenn man die oben beschriebenen Patienten ausklammert, verbleibt noch eine große Gruppe mit einer weniger wegweisenden Klinik. Dies entsprach bisher der oligosymptomatischen oder atypischen Zöliakie: Leistungsminderung, Erschöpfung, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit oder vermehrtes Hungergefühl, Übelkeit, gelegentliche Bauchschmerzen, Meteorismus, wechselndes Stuhlverhalten oder auch Obstipation, Eisenmangel sind häufig berichtete Beschwerden. Bei manchen Kindern und Jugendlichen bestehen Minderwuchs oder Pubertätsverzögerung, nicht selten auch als einzige Manifestation der Erkrankung. Wie auch von Reilly et al. festgestellt wurde, ist fast ein Fünftel der Patienten übergewichtig oder adipös [7]. Dreiviertel des in dieser Studie untersuchten Kollektivs waren normgewichtig. Ein anderer Teil der Patienten leidet unter extraintestinalen Symptome, bei denen differentialdiagnostisch seltener an eine primäre Darmerkrankung gedacht wird. So wird bei ca. 30 % der Zöliakiebetroffenen eine Erhöhung der Transaminasen gefunden, andere fallen mit neurologisch-psychiatrischen Problemen wie Neuropathien, Depressionen, Migräne oder auch Epilepsie auf. Aber auch Kardiomyopathien, Vorhofflimmern, IgA-Nephropathien oder gynäkologische Fragestellungen wie Infertilität (bei Frau und Mann), Zyklusstörungen oder Schwangerschaftskomplikationen wie Früh- oder Fehlgeburten können durch die Zöliakie verursacht werden. Subklinische Zöliakie Als subklinische Zöliakie bezeichnet man eine Verlaufsform, bei der die Betroffenen über keinerlei Beschwerden berichten. Daher wurde sie bisher als asymptomatische, silente oder stumme Zöliakie benannt. In strengem Sinne fallen auch laborchemisch keine Veränderungen wie Nährstoffdefizite oder Transaminasenerhöhung auf. Die glutenfreie Ernährung hat dann meist auch keine spürbaren positiven Effekte für den Patienten. Bei einem Teil der Personen kommt es aber trotz zuvor subjektiver Beschwerdefreiheit zu einer Steigerung der Lebensqualität nach der Ernährungsumstellung. Man erfasst diese Gruppe nur zufällig z.b. im Rahmen einer gastroskopischen Untersuchung auf Grund anderer Indikation oder durch Screening von Risikogruppen ( Tab. 1). Potentielle Zöliakie Es werden damit Personen bezeichnet, bei denen man zwar serologisch Zöliakie-Antikörper nachweisen kann, sich histologisch aber keine Veränderungen an der Mukosa darstellen. Bei ihnen kann sich im CMExtra 02/2015
3 ZÖLIAKIE 25 weiteren Verlauf unter Fortsetzung der glutenhaltigen Ernährung eine manifeste Zöliakie entwickeln. Dennoch wird auch gelegentlich beobachtet, dass die Auto-Antikörper sich normalisieren, ohne dass es zur Erkrankung kommt. Diese Personen benötigen eine engmaschige Kontrolle bei weiterem Glutenkonsum. Refraktäre Zöliakie Definitionsgemäß kann man von einer refraktären Zöliakie erst sprechen, wenn sich unter nachgewiesen strikt glutenfreier Ernährung nach mindestens zwölf Monaten keine histologische Verbesserung zeigt. Dabei persistieren auch die intestinalen oder extraintestinalen Symptome oder treten nach einer gewissen Latenz wieder neu auf. Dieses seltene Krankheitsbild kommt überwiegend bei Betroffenen über 50 Jahren vor, wird vereinzelt aber auch bei jüngeren beobachtet. Man unterscheidet dabei zwischen dem Typ I und II, wobei der Typ II eine deutlich schlechtere Prognose mit Übergang zum Lymphom aufweist. Die Diagnostik und Therapie sollte dabei in entsprechend erfahrenen Zentren durchgeführt werden. Diagnostik der Zöliakie Personen mit erhöhtem Risiko (nach (8)) erst- und zweitgradige Verwandte 10 15% Diabetes mellitus Typ % Hashimoto-Thyreoiditis ca. 8% Trisomie % Turner-Syndrom 2 5% Tab. 1: Personen mit erhöhtem Risiko für Zöliakie Bei Diagnostik der Zöliakie sollten die aktuellen Leitlinien der ESPG- HAN (für Kinder und Jugendliche) und die der DGVS (für alle Altersgruppen) berücksichtigt werden [1, 8]. Die im Folgenden dargestellten Empfehlungen basieren auf diesen Übersichten. Vor Beginn einer weiteren Abklärung auf Zöliakie sollte sichergestellt sein, dass der Betreffende sich noch ausreichend glutenhaltig ernährt. Dies ist die Voraussetzung, um aussagekräftige Befunde zu erhalten. Durch die weitverbreitete Verfügbarkeit von glutenfreien Lebensmitteln stellen viele Patienten versuchsweise ihre Ernährung um. Unter glutenfreier (auch schon glutenarmer) Ernährung sinken die Antikörperwerte ab, die Mukosa regeneriert sich. So ist nach 2 4 Wochen Glutenreduktion unter Umständen schon ein falsch-negatives Resultat möglich. Eine Glutenbelastung kann dann für den Patienten psychologisch sehr schwer sein, wenn er eine Verbesserung seines Allgemeinbefindens erzielt hat. Daher sind probatorische Diäten unbedingt zu vermeiden. Serologische Diagnostik Bei Verdacht auf eine Zöliakie wäre der erste Schritt eine Bestimmung der Transglutaminase-IgA-Antikörper und des Gesamt-IgA-Wertes zum Ausschluss eines IgA-Mangels. Alternativ können auch Endomysium-IgA-Antikörper zum Einsatz kommen. Die neueren Antikörper gegen deamidierte Gliadinpeptide werden nicht für die Primärdiagnostik empfohlen, können bei besonderen Fragestellungen aber hinzugezogen werden. Dieses Vorgehen gilt für alle Altersgruppen, auch bei Kleinkindern unter zwei Jahren. Hier gibt es keine Evidenz, dass andere Verfahren bessere Ergebnisse erbringen würden. Bei den oben genannten Risikogruppen werden die gleichen serologischen Tests empfohlen [9, 10]. IgA-Mangel Liegt der Gesamt-IgA-Spiegel unterhalb der Altersnorm, kann der Transglutaminase-IgA- oder Endomysium-IgA-Wert falsch niedrig gemessen werden. Da der selektive IgA-Mangel mit einer Häufigkeit von 1:500 in der Bevölkerung vorkommt und oftmals unbemerkt besteht, ist es notwendig, den Gesamtgehalt zu bestimmen. Im Falle eines zu niedrigen IgA-Wertes ist der Transglutaminase-IgG-Antikörper oder der IgG-Antikörper gegen deamidierte Gliadinpeptide zu testen. Histologie Die Kombination der serologischen Ergebnisse mit denen der Histologie ist weiterhin zur Absicherung der Diagnose zu empfehlen. Dabei sollten Antikörperuntersuchungen und Biopsie möglichst zeitnah zueinander durchgeführt werden. Bei größeren Zeitabständen ist damit zu rechnen, dass die Patienten eigenständig die Menge an verzehrtem Gluten in der Ernährung reduzieren. Bei der Gastroskopie ist es essentiell, dass zahlreiche Biopsien aus verschiedenen Abschnitten des Duodenums (mittleres und tiefes Duodenum sowie Bulbus duodeni) entnommen werden. Hopper et al. konnten zeigen, dass die höchste Sensitivität der Histologie erreicht wird, wenn mindestens vier bis sechs Proben entnommen wurden [11]. Die Biospate sollten nach orthograder Einbettung nach der modifizierten Marsh-Oberhuber-Klassifikation beschrieben werden ( Abb. 1 bis 3). Bei Diskrepanzen mit negativer Serologie und verdächtiger Histologie sollten auch Differentialdi-
4 26 ZÖLIAKIE Differentialdiagnosen der Zottenatrophie virale Enteritiden Parasitäre Erkrankungen (Lambliasis) Nahrungsmittelallergien Immundefizienz (CVID) bakterielle Fehlbesiedlung HIV-Infektion, Bestrahlung, Chemotherapie Tab. 2: Differentialdiagnosen der Zottenatrophie agnosen der Zottenatrophie bedacht werden ( Tab. 2). Genetik Nahezu alle Zöliakiepatienten sind HLA-DQ2 oder HLA-DQ8 positiv. Dies lässt den Rückschluss zu, dass bei Negativität für beide Gentypen eine Zöliakie praktisch ausgeschlossen ist. Andererseits kommen diese Haplotypen bei ca % aller Personen in unserer Bevölkerung vor. Nur ein geringer Prozentsatz entwickelt eine Zöliakie, daher ist der positive prädikative Vorhersagewert sehr gering. Die Genetik kann bei Diskrepanzen zwischen serologischen und histologischen Befunden unterstützend hinzugezogen werden oder wenn bereits eine glutenreduzierte Ernährung über längere Zeit durchgeführt wurde. Besonderheiten bei Kindern Die ESPGHAN-Leitlinie von 2012 hat erstmals Kriterien definiert, unter denen nach Rücksprache mit einem Kindergastroenterologen auf eine Biopsie verzichtet werden kann. Dabei müssen alle folgenden Punkte erfüllt sein: Verdächtige Symptome der Malabsorption 10-fach über den Normwert erhöhte Transglutaminase-IgA-Antikörper Kontrolle aus einer zweiten Blutprobe mit Bestimmung der Endomysium-IgA-Antikörper positiver Nachweis von HLA- DQ2/DQ8 Rückgang der Beschwerden unter glutenfreier Diät Unzureichende Diagnostik Stuhl- und Speicheltests weisen unzureichende Sensitivität und Spezifität auf, so dass sie nicht zu Diagnostik verwendet werden sollen. Gleiches gilt für die nativen Gliadin- Antikörper. Schnelltests werden ebenfalls nicht empfohlen, sollten mittels konventionellem Labortest ergänzt werden. Die häufig in der Abklärung von Nahrungsmittelunverträglichkeiten eingesetzten IgG4-Tests stellen ebenso wenig eine aussagekräftige Diagnostik dar, von ihnen wird allgemein gänzlich abgeraten [12]. Weiterführende Diagnostik Auch bei weniger symptomatischer Zöliakie sind Nährstoffdefizite häufig zu beobachten. Daher sollte eine weiterführende Diagnostik diese Mängel aufdecken. Für sinnvoll wird gemäß der Leitlinie die Bestimmung folgender Parameter gehalten [1]: Blutbild mit Differentialblutbild Ferritin Folsäure Vitamin B12 Zink Calcium Vitamin D Zusätzlich sollten orientierend TSH und die Transaminasen (GOT/GPT) untersucht werden. Begleiterkrankungen Bei Fortbestehen von Beschwerden trotz strikter glutenfreier Ernährung muss an das Vorliegen von Begleiterkrankungen gedacht werden. Besonders häufig ist die Laktoseintoleranz, aber auch Fruktosemalabsorption, mikroskopische Kolitis, bakterielle Fehlbesiedlung, Pankreasinsuffizienz und ein Reizdarmsyndrom sollten beachtet werden. Bei bis zu 75 % der Patienten besteht bei Diagnosestellung eine verminderte Knochendichte. Diese muss baldmöglichst erfasst und therapiert werden, nicht alle Betroffenen erreichen wieder eine altersentsprechende Knochenmineralisation [1]. Therapie Auch heutzutage stellt die glutenfreie Ernährung die einzig bekannte Therapie der Zöliakie dar. Die Patienten sollten dafür eine erfahrene Ernährungsberatung aufsuchen, die die Prinzipien der glutenfreien Diät erklärt. Die Mitgliedschaft in der Selbsthilfegruppe DZG e.v. ist geeignet, die Betroffenen in der sicheren Umsetzung der Diät zu unterstützen. Ausführliche Informationsmaterialien und Beratungsangebote informieren über die verschiedensten Aspekte der Erkrankung. Dies erhöht die Compliance der Betroffenen meist deutlich. Neben der Ernährungstherapie müssen die Nährstoffdefizite ausgeglichen werden. Dies kann oral oder per Infusion erfolgen. Es muss berücksichtigt werden, dass die geschädigte Mukosa zunächst in ihrer Resorptionskapazität noch deutlich eingeschränkt ist. Daher können parenterale Applikationen vor allem bei der Eisensupplementation sinnvoll sein. Dauerhaft sollten die Betroffenen versuchen, über eine adäquate Ernährung den Bedarf zu decken. Hierfür ist eine Ernährungsberatung weiter empfehlenswert, um Mängel zu vermeiden. Eisen, Folsäure, Magnesium, Calcium, Vitamin D, B-Vitamine und Ballaststoffe sollten besonders berücksichtigt werden. Nur wenn weitere Unver- CMExtra 02/2015
5 ZÖLIAKIE 27 träglichkeiten (wie Laktoseintoleranz) nachgewiesen wurden, ist eine entsprechende diätetische Einschränkung notwendig. Calcium und Vitamin D sollten bei nachgewiesenem Mangel und Osteopenie unbedingt supplementiert werden. Betreuung der Patienten im weiteren Verlauf Es ist zu empfehlen, dass die Betroffenen bei gutem Ansprechen auf die Diät eine erste Verlaufskontrolle nach 3 6 Monaten, erhalten, danach in jährlichen Abständen. Dabei sollten die Zöliakie-Antikörper getestet werden. Nach ca. einem Jahr sollten sich diese in Abhängigkeit vom Ausgangswert im Normbereich befinden. Bioptische Kontrollen sind nur bei Auffälligkeiten anzuraten. Bekannte Nährstoffdefizite sollten ebenfalls weiter im Auge behalten werden, ob sich diese ausgleichen. Zusammenfassung Die Zöliakie ist eine relativ häufige Erkrankung, die auf Grund ihres sehr variablen Erscheinungsbildes oftmals übersehen wird oder differentialdiagnostisch nicht einbezogen wird. Um den Betroffenen einen langen Leidensweg mit reduzierter Lebensqualität und möglichen schweren Komplikationen wie Osteoporose oder Malignomen zu ersparen, sollte frühzeitig eine entsprechende Diagnostik nach den bestehenden Leitlinien durchgeführt werden. Die glutenfreie Ernährung stellt weiterhin die einzig mögliche Therapie der Erkrankung dar. Unterstützung finden die Betroffenen in der Mitgliedschaft der Deutschen Zöliakie-Gesellschaft e.v. Literatur: 1. Felber J et al, Results of a S2k-Consensus Conference of the German Society of Gastroenterolgy, Digestive- and Metabolic Diseases (DGVS) in conjunction with the German Coeliac Society (DZG) regarding coeliac disease, wheat allergy and wheat sensitivity. Z Gastroenterol 2014; Kang JY et al., Worldwide variation in the frequency of coeliac disease and changes over time. Aliment Pharmacy Ther 2013; Yuan J et al., The tip of the celiac iceberg in China: a systematic review and Meta-analysis. PLoS One 2013; 8 4. Kratzer W et al., Prevalence of celiac disease in Germany: a prospective follow-up study. World J Gastroenterol. 2013; Vilpulla A et al, Increasing prevalence and high incidence of celiac disease in elderly people: a population-based study. BMC Gastroenterol. 2009; Keller KM, Klinische Symptomatik: Zöliakie, ein Eisberg. Monatschr Kinderheilkd 2003; Reilly NR et al, Celiac disease in normal-weight and overweight children: clinical features and growth outcomes following a gluten-free diet. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;53 8. Husby S et al, European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54 9. Panetta F et al, Clinical accuracy of anti-tissue transglutaminase as screening test for celiac disease under 2 years. Acta Paediatr. 2011; Hojsak I et al, Celiac disease screening assays for children younger than 3 years of age: the performance of three serological tests.dig Dis Sci. 2012; Hopper AD et al, Patchy villous atrophy in adult patients with suspected gluten-sensitive enteropathy: is a multiple duodenal biopsy strategy appropriate? Endoscopy. 2008; Stapel SO et al, Testing for IgG4 against foods is not recommended as a diagnostic tool: EAACI Task Force Report. Allergy. 2008;63 Korrespondenzadresse: Dr. Stephanie Baas Fachärztin für Kinderheilkunde und Jugendmedizin Geschäftsstelle der Deutschen Zöliakie-Gesellschaft (DZG e.v.) Kupferstr Stuttgart Tel.: +49 (0)711/ Fax: +49 (0)711/ info@dzg-online.de Dr. Stephanie Baas
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