Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität erkennen und richtig diagnostizieren

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1 Fortbildungskolleg Praxis-Depesche Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität erkennen und richtig diagnostizieren Walter Burghardt Medizinische Klinik und Poliklinik II Direktor: Prof. Dr. H. Einsele

2 Zöliakie: Epidemiologische Daten (Collin et al 2005, Holtmeier 2005, Green & Cellier 2007, Hopper et al 2007, Schuppan & Zimmer 2013) Erkrankung vorrangig der Europäer und ihrer Einwanderungsländer Prävalenz Europa/USA 1:100-1:500 (D 1:270) Altersgipfel 9 Monate - 2 Jahre und 4. Lebensjahrzehnt Vererblichkeit (Verwandte I 5-20%, zwei-/eineiige Zwillinge 30/70%) Sexotropie weiblich/männlich 2:1 Aktuelle Neudiagnosen bei Erwachsenen/Kindern 1:1 Zeitliche Diagnoseverzögerung bei Erwachsenen 4.5 (- 9) Jahre Dunkelziffer bei Erwachsenen 1: 7-10 Seronegative Verlaufsformen % 2

3 Diagnose der Zöliakie (S2k-Leitlinie von DGVS und DZG zur Zöliakie, Weizenallergie und Weizensensitivität 2014) Beschwerdebild Positive Serologie (Ak-Titer > 3-fach über Grenzwert) Positive Histologie (Marsh 2 oder 3) Serologische Besserung unter glutenfreier Ernährung Normalisierung von Histologie und Beschwerdebild unter glutenfreier Ernährung Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 3

4 Diagnose der Zöliakie: ESPGHAN-Leitlinie (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition 2012) Variable Klinik aus glutenabhängigen Symptomen Spezifische Antikörper (Gewebstransglutaminase-2-Antikörper) HLA-DQ2- und/oder HLA-DQ8-Konstellation (90% bzw. 5%) Duodenal-PE mit charakteristischer Histologie (Zottenatrophie und Kryptenhyperplasie) Duodenal-PE entbehrlich bei Erfüllung aller folgenden Kriterien: Klassische (gastrointestinale) Manifestation Gewebstransglutaminase-2-IGA-AK-Titer 10-fach über Norm Bestätigung der Seropositivität durch Endomysium-AK 1 : 5 Aufklärung der Eltern über Vor- und Nachteile der duodenalen PE Klinische und serologische Remission unter glutenfreier Diät Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 4

5 Green & Cellier, N Engl J Med 2007 Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 5

6 Zöliakie: Mukosaläsionen (Marsh-Klassifikation) (AG für gastroenterologische Pathologie der Deutschen Gesellschaft für Pathologie 2001) Typ 0: Präinfiltrative Läsion (5%) normale Mukosa, jedoch Antigliadin-Antikörper-Sekretion Typ 1: Infiltrative Läsion (40%) wie vor, zusätzlich intraepitheliale Lymphozyten ( 25/100 Zellen) Typ 2: Hyperplastische Läsionen (20%) wie vor zusätzlich Kryptenhyperplasie Typ 3a-c: Destruktive Läsionen (40%) wie vor, zusätzlich Zottenatrophie Typ 4: Hypoplastische Läsionen therapierefraktäres Endstadium, Kollagensprue, Tumorrisiko Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 6

7 Differentialdiagnose der Zöliakie: Zottenatrophie (mod. n. Farrell & Kelly 2002, Holtmeier 2005, Green & Cellier 2007) Lambliasis Bakterielle Überbesiedelung Immundefizienzsyndrome Autoimmune Enteropathie Hypogammaglobulinämie Strahlenenteritis Morbus Whipple Tropische Sprue Virale Gastroenteritis Eosinophile Gastroenteritis HIV-assoziierte Enteropathie Graft-versus-host-Reaktion Chemotherapie Intestinales Lymphom Zollinger-Ellison-Syndrom Morbus Crohn Tuberkulose Darmischämie Schwere Mangelernährung Nahrungsmittelallergien Refraktäre/Kollagen-Sprue Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 7

8 Zöliakie: Antikörperdiagnostik (mod. n. Leffler & Schuppan D, Am J Gastroenterol 2010) Sensitivität Spezifität Gliadin (IgA)* % 47-94% dto. (IgG) % 50-94% Deamidierte Gliadinpeptide (IgA)* % 90-99% dto. (IgG) 45-95% % dto. (IgA/IgG) 75-99% % Endomysium (IgA)* % % dto. (IgG) (+) (+) Gewebstransglutaminase (IgA)* % 90-99% dto. (IgG) 45-95% % dto. im Speichel (+) (+) (* ggf. falsch negativer Testausfall bei Patienten mit IgA-AK-Mangelsyndrom) Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 8

9 Manifeste Zöliakie Schleimhaut- Läsionen Asymptomatische Zöliakie Genetische Disposition Latente Zöliakie Normale Schleimhaut Gesunde Personen Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 9

10 Oslo-Definition der Zöliakie (mod. n. Ludvigsson JF et al, Gut 2013; 62: 43-52) Neue Terminologie Definition Alte Terminologie Klassische Zöliakie Zeichen und Symptome der Malabsorption, (Diarrhoe, Steatorrhoe, Gewichtsverlust, Wachstumsstörung) Nicht-klassische Zöliakie Andere Symptome als die der Malabsorption Typische Zöliakie Atypische Zöliakie Subklinische Zöliakie Symptomatische Zöliakie Potenzielle Zöliakie Refraktäre Zöliakie Klinische oder laborchemische Zeichen ohne ausreichende Symptomatik für eine klinische Verdachtsdiagnose Gastrointestinale und/oder extraintestinale Symptome infolge Glutenverzehr Normale Dünndarmhistologie bei positiver Serologie Anhaltende Symptomatik (Malabsorption) und Zottenatrophie trotz GFD 12 Monate bei Fehlen anderer ursächlicher Erkrankungen Asymptomatische, silente Zöliakie Offenkundige, manifeste Zöliakie Latente Zöliakie Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 10

11 Nomenklatur der Zöliakie (mod. n. Ludvigsson JF et al, Gut 2013 und DGVS/DZG-S2k-Leitlinie Zöliakie 2014) Alte Terminologie Neue Terminologie Klinik AK (ttg) HLA DQ2/8 Marsh 2/3 Diät Typische Zöliakie Klassische Zöliakie Atypische Zöliakie Overte Zöliakie Oligosymptomat. Zöliakie Subklinische Zöliakie Asymptomatische Zöliakie Silente Zöliakie Symptomatische Zöliakie (+) Subklinische Zöliakie (K) + (E) Transiente "Zöliakie" Refraktäre Zöliakie Refraktäre Zöliakie Latente Zöliakie Potenzielle Zöliakie Potenzielle Zöliakie /? Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 11

12 Zöliakie: Erweiterte Diagnostik Diagnostik der manifesten Zöliakie Klinisches Beschwerdebild (Malabsorption/Nährstoffdefizite) AK vs. Gewebstransglutaminase, ggf. Endomysium, deamidiertes Gliadin Endoskopie mit Duodenalhistologie Vorgehen bei Zweifel an der Initialdiagnose, diskrepanten Befunden, Diagnostik der latenten Zöliakie oder Diagnostik unter glutenfreier Kost Zelloberflächenmerkmale HLA-DQ2 und/oder HLA-DQ8 Glutenbelastung (~ 3 Monate) Normalkost (Äquivalent von 3-5 Scheiben Brot pro Tag) oder Glutenpulver (je nach Alter mindestens g pro Tag) Serologie und Histologie bei Symptomatik, spätestens nach 6 Monaten und erneut nach 24 Monaten Erweiterte Anamnese FA (Zöliakie), EA (assoziierte / Autoimmun-Erkrankungen) 12

13 Zöliakie: Symptomatik (S2k-Leitlinie von DGVS und DZG zur Zöliakie, Weizenallergie und Weizensensitivität 2014) Intestinale Symptome Motilitätsstörungen, von der Diarrhoe bis hin zur Obstipation Übelkeit und Erbrechen, Flatulenz, chronische Bauchschmerzen Aufgeblähtes Abdomen Extraintestinale Symptome Gewichtsverlust Wachstumsstörung beim Kind Anämie Osteomalazie/Osteoporose, Zahnschmelzveränderungen Periphere Neuropathie / Polyneuropathie Tetanie, Muskelschwäche Nachtblindheit Hämatome Ödeme Rezidivierende orale Aphthen Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 13

14 Zöliakie: Assoziierte Erkrankungen (1) (mod. n. DGVS/DZG-S2k-Leitlinie Zöliakie 2014 und Schuppan & Zimmer, Dtsch Arztebl 2013) Autoimmunerkrankungen Diabetes mellitus Typ 1 (2-12%) Hashimoto-Thyreoiditis (3-7%) Autoimmunhepatitis (12-13%), PBC Kollagenosen (Sjögren-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes) Addison-Syndrom Neurologisch-psychiatrische Krankheiten Migräne Epilepsie Depressiion und Angststörungen Hauterkrankungen Dermatitis herpetiformis Duhring Psoriasis Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 14

15 Zöliakie: Assoziierte Erkrankungen (2) (mod. n. DGVS/DZG-S2k-Leitlinie Zöliakie 2014 und Schuppan & Zimmer, Dtsch Arztebl 2013) Genetische Syndrome Down-Syndrom / Trisomie 21 (5-12%) Turner-Syndrom / Monosomie X (2-5%) Weitere Erkrankungen bzw. Symptome oder Symptomenkomplexe Asthma bronchiale Transaminasenerhöhungen Selektiver IgA-Mangel (2-8%) Osteopathie (Osteomalazie, Osteoporose) Mikroskopische Kolitis Reizdarmsyndrom Lymphoproliferative Erkrankungen Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 15

16 Zöliakie: Malignomrisiko (AGA Technical Review on Celiac Sprue, Gastroenterology 2001) Tumor Erkrankungsrisiko Alle Tumoren 2-3 Enteropathie-assoziierte T-Zell-Lymphome Adenokarzinome des Dünndarms 83 Tumoren von Mund, Pharynx, Ösophagus (bei fehlender Diät; kein erhöhtes Risiko bei Diät > 5 Jahre) 23 (keine oder teilweise Diät Aktuelle Risikoeinschätzung: Alle Tumoren 1.3 EA-T-Zell-Lymphome 3 Gao et al, Gastroenterolgy 2009; 136:91 Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 16

17 Zöliakie: Therapie Glutenfreie Kost Kein Weizen, kein Roggen, keine Gerste, Hafer möglich? Behandlung von Patienten mit latenter Sprue? Patientenselbsthilfegruppe: Deutsche Zöliakie-Gesellschaft ( Ausgleich von Defiziten Initial sekundären Laktasemangel beachten Steroide, Azathioprin, Cyclosporin, Infliximab Bei therapierefraktärem Verlauf differentialdiagnostisch an andere Erkrankungen denken! Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 17

18 Zöliakie: Ernährung Zu meiden: Erlaubt: Weizen Dinkel, Grünkern, Kamut, Einkorn, Emmer, Triticale Roggen Gerste (Hafer) Vorsicht bei Fertigprodukten! Kartoffeln, Reis, Mais, Buchweizen, Amaranth, Quinoa, Hirse, Hülsenfrüchte Milch, Milchprodukte, Fleisch, Fisch, Eier, Gemüse, Obst, Pflanzenöle, Zucker Glutenfreie Spezialprodukte Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 18

19 Zöliakie: Glutenfreie Diät Eine durchschnittliche glutenhaltige Ernährung enthält g Gluten pro Tag (1 Scheibe Brot zu g enthält 2500 mg Gluten) "Glutenfreie" Lebensmittel enthalten maximal 20 ppm Gluten, entsprechend 20 mg/kg (Codex Alimentarius) Die noch tolerierte Glutenmenge/Tag liegt teilweise bei < 10 mg (entsprechend 10 Brotbröseln, einem Drittel eines Croutons oder einem Teil einer Nudel) Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 19

20 Zöliakie: Verlaufskontrollen Erwachsene Kinder Routine (jährlich): Mangelerscheinungen Komplikationen Erkrankungsaktivität Ggf. Serologie, keine Histologie Diätetische Compliance Routine (jährlich): Mangelerscheinungen Komplikationen Klinische Symptomatik Serologie (initial nach 6 Mo) Keine Histologie Diätetische Compliance Bei klinischer Symptomatik: Serologie (IgA-tTG-Ak) Histologie Bei klinischer Symptomatik: Serologie (IgA-tTG-Ak) Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 20

21 Complianceprobleme bei Zöliakie (mod. n. Green & Cellier, N Engl J Med 2007; 357: 1731) Hohe Kosten Mangelnde Verfügbarkeit glutenfreier Produkte Schlechter Geschmack Fehlende Beschwerden bei Diätfehlern Unzureichende Information über Glutengehalt der Nahrung Unzureichende Diätberatung Unzureichende initiale ärztliche Aufklärung Unzureichende medizinische oder diätetische Kontrollen Keine Teilnahme an einer Selbsthilfegruppe Falsche Informationen durch Arzt, Diätassistentin, Gruppe, Internet Häufige Außer-Haus-Verpflegung Soziale und kulturelle Einflüsse Pubertät Unzureichendes Follow-up nach der Kindheit Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 21

22 Therapieversagen bei Zöliakie (mod. n. Green & Cellier, N Engl J Med 2007; 357: 1731) Falsche Diagnose Diätfehler (bewusst oder unbewusst) Mikroskopische Kolitis Laktoseintoleranz Pankreasinsuffizienz Bakterielle Überwucherung Andere Nahrungsmittelunverträglichkeiten Entzündliche Darmerkrankungen Reizdarmsyndrom Anale Inkontinenz Kollagensprue Autoimmune Enteropathie Therapierefraktäre Zöliakie (mit/ohne klonale T-Zellen) Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 22

23 Zöliakie: Therapeutische Perspektiven (mod. n. Schuppan & Esslinger 2003, Schuppan & Zimmer 2013) Erzeugung gentechnisch veränderten Weizens Einsatz von Extrakten tierischer Verdauungsenzyme Einsatz bakterieller/mykotischer Endopeptidasen = Glutenasen (Zerstörung antigener Glutenpeptide) oder oraler ttg-inhibitoren Einsatz von Substanzen zur Bindung von Gliadin im Darm Einsatz von Substanzen zur Hemmung der Darmpermeabilität Einsatz blockierender Peptide für antigenpräsentierende HLA-DQ2/8 Erzeugung einer oralen Toleranz gegen Gluten (Glutenvakzination) Modulation proinflammatorischer intestinaler Zytokine (Biologika) Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 23

24 Glutensensitivität: Erstbeschreibung Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 24

25 Glutensensitivität: Definition Intestinale und extraintestinale Beschwerden nach Verzehr von glutenhaltigen Nahrungsmitteln Kein Nachweis einer Zöliakie oder Weizenallergie Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 25

26 Diagnose der Weizenallergie (mod. n. Leonhard MM & Vasagar B, Clin Exp Gastroenterol 2014) Pathophysiologie, Epidemiologie, Klinik (Zumeist IgE-vermittelte) Immunreaktion gegen Weizen Betroffen weltweit 0.5-9% der Bevölkerung Sofort- oder verzögerte allergische Reaktion mit Symptomatik an Haut, Gastrointestinal- und/oder Respirationstrakt (klassische NM-Allergie) Diagnostik Gesamt und spezifischer IgE-Test (RAST) Prick-/Scratch-/Reibe-/Patch-Test an der Haut (Eliminationsdiät) Oraler Provokationstest (DBPCFC) Erschwerte Diagnostik Im frühen Kindesalter häufig unzuverläsige Hautreaktion Im Erwachsenenalter häufig keine klassische Symptomatik Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 26

27 Glutensensitivität: Terminologie Glutensensitivität (Gluten Sensitivity, GS) Glutenunverträglichkeit Non-Celiac Gluten-Sensitivity (NGCS) Weizensensitivität (Wheat Sensitivity, WS) Weizenunverträglichkeit Non-Celiac Wheat (Protein) Sensitivity (NCWS) Nichtzöliakie-Nichtweizenallergie-Weizensensitivität (DGVS/DZG-S2k-Leitlinie 2014) Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 27

28 Glutensensitivität: Epidemiologie (mod. n. Catassi C et al, Nutrients 2013) Digiacomo et al 2013 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2009/10 ("Vor-GS-Ära") unausgewählte Personen 6 Jahre 0.55% mit glutenfreier Ernährung nach eigenen Angaben (v.a. Frauen und alte Menschen) Sapone et al 2012 Retrospektive Studie (Center for Celiac Research, University of Maryland) Patienten, davon 347 (1:17; 6%) mit Kriterien einer Glutensensitivität Biesiekierski et al erwachsene Patienten mit Reizdarmsyndrom, davon 28% mit NGCS (gemäß DBPCFC-Überprüfung) Carroccio et al Patienten mit Reizdarmsyndrom, davon 276 (30%) mit Weizensensitivität bzw. multipler Nahrungsmittelunverträglichkeit unter Einschluss von Weizensensitivität Glutensensitivität häufiger im jüngeren/mittleren Erwachsenenalter und bei Frauen Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 28

29 Reizdarmsyndrom: Ernährungsempfehlungen (S3-Leitlinie DGVS/DGNM 2011) Abklärung von Kohlenhydratmalabsorptionssyndromen (z.b. Laktose, Fruktose, Sorbit) und bei Nachweis probatorische Meidung der entsprechenden Zucker Abklärung von sonstigen Nahrungsmittelunverträglichkeiten und probatorische Meidung der entsprechenden Nahrungsmittel nach ausführlicher Ernährungsberatung Möglichkeit einer probatorischen glutenreduzierten Diät in Einzelfällen bei erwachsenen Patienten mit RDS ohne Hinweis auf eine Zöliakie Bei Eliminationsdiäten obligate Verlaufskontrollen zur Vermeidung von Mangelernährung, dauerhafte Fortführung nur bei Therapieansprechen Möglicher Nutzen von Ballaststoffen bei Obstipation Möglicher Nutzen von Probiotika; Stammauswahl nach Symptomatik Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 29

30 Glutensensitivität: Klinische Symptome (Sapone A et al, BMC Med 2012) Retrospektive Studie Patienten, davon 347 (1:17; 6%) mit Kriterien einer GS Bauchschmerzen 68% Ekzeme und Hautausschlag 40% Kopfschmerzen 35% Vernebelte Sinne ("foggy mind") 34% Müdigkeit 33% Durchfall 33% Depression 22% Anämie 20% Taubheitsgefühl in Beinen, Armen, Fingern 20% Gelenkschmerzen 11% Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 30

31 Glutensensitivität und neuropsychiatrische Erkrankungen (mod. n. Carroccio A et al, Am J Gastroenterol 2012) Autismus Glutenfreie, kaseinfreie Diät Symptomatik durch Opioidpeptide aus dem Abbau von gluten- und kaseinhaltigen Nahrungsmitteln bei gestörter intestinaler Permeabilität Geringe Evidenz (Cochrane-Übersicht 2008 über zwei kleine RCTs [n=35]) Schizophrenie Spezifische Immunantwort auf Gluten (zumeist ttg-6-positivität) Günstiger Effekt einer GFD möglicherweise durch andere NM-Peptide Widersprüchliche Studien seit den 1960-er Jahren Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 31

32 Glutensensitivität (Carroccio A et al, Am J Gastroenterol 2012) 276 Patienten mit GS (= 30% der RDS-Patienten, Frauen 78%) Doppelblinde Plazebo-kontrollierte Studie Patienten mit Weizensensitivität (n=70) Patienten mit multipler NM-Sensitivität inklusive Weizen (n=206) Zöliakiepatienten Kontrollen (RDS-Patienten ohne WS) 2 Wo weizenhaltige Diät vs. 2 Wo Plazebo Nachweis einer Weizensensitivität ohne Zöliakie als eigenständiger klinischer Befund Wahrscheinlich Existenz zweier unterschiedlicher Patientengruppen: Zöliakie-ähnliche Gruppe NM-Allergie-ähnliche Gruppe Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 32

33 Glutensensitivität ohne FODMAPs? (Biesiekierski JR et al, Gastroenterology 2013) FODMAPs = Fermentierbare Oligo-/Di-/Monosaccharide und Polyole 37 Patienten mit GS und RDS (24-61 J, 6 Männer) Doppelblinde Studie mit Crossover-Design 2 Wo Diät mit reduzierten FODMAPs, dann 1 Wo glutenreiche Diät (16 g/d) vs. glutenarme Diät (2 g/d, 14 g Weizenprotein/d) vs. Kontrolle (Weizenprotein 16 g/d) 2 Wo Auswaschphase, dann 3 Tage glutenreiche Diät (16 g/d) vs. Kontrolle (Weizenprotein 16 g/d) vs. Kontrolle (ohne zusätzliches Protein) Signifikante Symptomverbesserung in allen Gruppen unter Reduktion der FODMAPs, Zunahme der Symptomatik unter Gluten und Weizen Keine glutenspezifischen GI-Effekte nachweisbar Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 33

34 Glutensensitivität: Rolle der Amylase-Trypsin-Inhibitoren (Junker Y et al, J Exp Med 2012) Amylase-Trypsin-Inhibitoren (ATI) = Getreide-Resistenzeiweiße ATI stimulieren das angeborene Immunsystem in Monozyten, Makrophagen und dentritischen Zellen (Produktion von IL-8 und anderen entzündlichen Zytokinen) Stimulation über Signalweg (TLR-4) erfolgt durch Gluten nicht Patienten mit Zöliakie oder GS sind für ATI besonders sensibel (ATI spielen jedoch auch bei Patienten mit RDS und CED eine Rolle) Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 34

35 Glutensensitivität: Begünstigende Konditionen Zunehmende Verwendung von Gluten in der Lebensmittelindustrie, vermehrter Verzehr von Weizen (Fast-Food-Produkte) Züchtung von Weizen mit möglichst hohem Glutengehalt Züchtung von Weizen mit hohem Gehalt an natürlichen Abwehrstoffen gegen Schädlinge (Adenosin-Triphosphat-Amylase = Amylase-Trypsin-Inhibitor) Hohe Fruktangehalte im Weizen Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 35

36 Glutensensitivität: Pathogenese (mod. n. Leonard MM & Vasagar B, Clin Exp Gastroenterol 2014) Zöliakie Genetische Prädisposition (HLA-DQ/HLA-DQ8) Vermehrte intestinale Permeabilität Unspezifische (angeborene) und spezifische (AK-Bildung) Immunantwort Autoimmunerkrankung Entzündliche und destruktive Veränderungen der Dünndarmschleimhaut Glutensensivitität Schwache genetische Prädisposition (HLA-DQ2/HLA-DQ8) Normale intestinale Permeabilität Aktivierung des angeborenen Immunsystems (TLR-2, α-/β-iels), z.b. durch ATI Aktivierung des erworbenen Immunsystems (IFN-γ, CD3-T-Zellen) Keine relevanten Veränderungen der Dünndarmschleimhaut Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 36

37 Glutensensitivität: Diagnose (mod. n. Catassi et al 2013, Leonard & Vasagar 2014) Ausschlussdiagnose! Keine objektiven Diagnosekriterien, keine Biomarker! Anamnese Intestinale/extraintestinale Beschwerden nach Verzehr von Gluten bzw. Weizen Rasche Beschwerdebesserung unter glutenfreier Ernährung Überprüfung der Glutenverträglichkeit Glutenexposition möglichst doppelblind (nach 3-wöchiger glutenfreier Ernährung) Ausschluss Zöliakie, Weizenallergie, Kohlenhydratmalabsorption, CED Dünndarm-PE Normale bis diskret entzündlich veränderte Schleimhaut Allenfalls leicht vermehrte CD3(+)-IELs, Eosinophile und Basophile IgG-Gliadin-Antikörper positiv (56.4%), ebenso IgA-Gliadin-Antikörper (7.7%) HLA-DQ2/DQ8-Genmarker positiv (50%; Gesunde: 30-40%) Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 37

38 Glutensensitivität: Prävalenz - Therapie (mod. n. Leonard MM & Vasagar B, Clin Exp Gastroenterol 2014) Keine Personengruppen mit erhöhter Prävalenz bekannt Keine prädisponierenden genetischen Veränderungen bekannt Keine Risikofaktoren für Entwicklung einer GS bekannt Keine präventiven Maßnahmen gegen Entwicklung einer GS bekannt Glutenfreie Diät = einzige Therapiemaßnahme Glutenfreie Diät zur Prävention von Beschwerden Tolerable Glutendosis bzw. Kontamination einer glutenfreien Diät nicht bekannt Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 38

39 Glutensensitivität: Offene Fragen (mod. n. Catassi C et al, Nutrients 2013: Expert Meeting, Munich, Dec 2012) Ist die GS ein permanenter oder passagerer Zustand? Ist das Ausmaß der GS für jeden gleich oder gibt es Unterschiede zwischen verschiedenen Personen und für einzelne Individuen im zeitlichen Verlauf? Wie häufig ist die GS wirklich? Welche Biomarker für die Diagnose einer GS werden wichtig? Welches ist der Einfluss wenig fermentier- und resorbierbarer kurzkettiger Kohlenhydrate (DD Reizdarmsyndrom)? Welches ist die richtige Bezeichnung (GS, NCGS, WS, NCNWAWS)? 39

40 Algorithmus für DD Gluten-abhängiger Erkrankungen (mod. n. Sapone A et al, BMC Medicine 2012 und Schuppan & Zimmer, Dtsch Arztebl 2013) Symptome Risikopatient (asymptomatisch) Weizenallergie - Hauttests - IgE-Tests - Orale Provokation Auto-Ak (t-tg2, EMA, d-aga [IgA]) (klin. & serol. Remission) Histologie (Marsh 2/3) Glutenfreie Diät HLA DQ2/ HLA DQ2/8 Potenzielle Zöliakie Ausschluss Zöliakie V.a. Glutensensitivität (Glutenbelastung) Glutensensitivität Zöliakie (ESPGHAN) Diätadhärenz? Refraktäre Zöliakie? Differentialdiagnose Zöliakie Glutenbelastung - Zweifel an Diagnose - Inkomplette Befunde - Ausschluss Zöliakie Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 40

41 (Schuppan D & Zimmer KP, Dtsch Arztebl Int 2013) Glutenunverträglichkeiten von Zöliakie bis Glutensensitivität 41

42 Glutensensitivität: Resümee (mod. n. Carroccio A et al, Am J Gastroenterol 2012) Das Krankheitsbild der GS ist existent. Bis zu 6% der Bevölkerung und bis zu 30% der Patienten mit der Symptomatik eines Reizdarmsyndroms leiden unter einer GS. Es gibt keine objektiven Diagnosekriterien und keine Biomarker für die GS. Es gibt keine typischen Alterationen der Dünndarmschleimhaut. Es gibt erhöhte Serumtiter von Antigliadin-Antikörpern. Es gibt ein gering vermehrtes Vorkommen von HLA-DQ2/DQ8-Genmarkern. Die GS ist bislang eine Ausschlussdiagnose. Patienten mit GS berichten häufig von einer Weizenunverträglichkeit und einer Atopie und Nahrungsmittelallergie in der Kindheit. GS kennzeichnet eine heterogene Gruppe von Patienten, eine Gruppe gleicht mehr Zöliakiepatienten, die andere mehr Patienten mit Allergie. Klare Risikofaktoren für die Entwicklung einer GS sind nicht bekannt. Die einzige Behandlung der GS ist die glutenfreie, ggf. glutenarme Diät. Der Langzeitverlauf von Patienten mit GS ist unklar. 42