Die Beteiligung des menschlichen Kleinhirns an kognitiven assoziativen Lernvorgängen

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1 Die Beteiligung des menschlichen Kleinhirns an kognitiven assoziativen Lernvorgängen Inaugural - Dissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Naturwissenschaften in der Fakultät für Psychologie der RUHR - UNIVERSITÄT BOCHUM vorgelegt von: Johannes Drepper

2 Gedruckt mit Genehmigung der Fakultät für Psychologie der RUHR-UNIVERSITÄT BOCHUM Referent: PD Dr. Boris Suchan Korreferent: Prof. Dr. Dagmar Timmann-Braun Tag der mündlichen Prüfung:

3 Die vorliegende Arbeit wurde durch die Förderung von Frau Prof. Dr. Dagmar Timmann-Braun im Rahmen des Schwerpunktprogramms Mechanismen des assoziativen Lernens durch die DFG ermöglicht (Ti 239/2-1, Ti 239/2-2, Ti 239/2-3). Die Ergebnisse der hier vorgestellten Untersuchungen wurden in Auszügen bereits wie folgt publiziert: DREPPER, J., TIMMANN, D., KOLB, F. P., & DIENER, H. C. (1999). Non-motor associative learning in patients with isolated degenerative cerebellar disease. Brain, 122, TIMMANN, D., DREPPER, J., MASCHKE, M., KOLB, F. P., BORING, D., THILMANN, A. F., et al. (2002). Motor deficits cannot explain impaired cognitive associative learning in cerebellar patients. Neuropsychologia, 40(7), TIMMANN, D., DREPPER, J., CALABRESE, S., BÜRGERHOFF, K., MASCHKE, M., KOLB, F. P., et al. (2004). Use of sequence information in associative learning in control subjects and cerebellar patients. Cerebellum, 3(2), Die Vorbereitung, Durchführung und Auswertung der Untersuchung III zur sequentiellen Reizpräsentation durch Sandra Calabrese, zusammen mit Katja Bürgerhoff, die ein weiteres experimentelles Paradigma betreut hat (MASCHKE, DREPPER et al., 2002), war Grundlage ihrer Diplomarbeit mit dem Titel Kognitive assoziative Lernvorgänge bei Kleinhirnpatienten: Sequenzierung afferenter Information im Jahre 2001 an der Fakultät für Psychologie der Ruhr-Universität Bochum unter Begutachtung durch Frau Prof. Dr. Irene Daum und Herrn Prof. Dr. Onur Güntürkün. Die hier vorliegende Darstellung geht auf die eigene Konzeption der Untersuchung zurück und stellt die Ergebnisse einer selbst durchgeführten Nachauswertung vor. Zudem wird die Untersuchung hier im Rahmen eines deutlich weiter gefassten Kontextes eingeordnet, diskutiert und bewertet.

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5 Inhaltsverzeichnis Einleitung... 5 Das Kleinhirn aus neurologischer Sicht... 8 Die Neuroanatomie des Kleinhirns... 8 Erkrankungen des Kleinhirns Kontrolle der Motorik Motorisches Lernen Zusammenfassung Das Kleinhirn aus psychologischer Sicht Einleitung Intellektuelle und exekutive Funktionen Lernen und Gedächtnis Sprache Visuelle und räumliche Funktionen Verarbeitung zeitlicher Informationen Emotionale Funktionen Zusammenfassung Assoziatives Lernen und Kognition Die Theorie von RESCORLA und WAGNER Elementare vs. konfigurale Ansätze Begriffsbestimmungen Motorisches vs. kognitives Lernen Zusammenfassung Untersuchung I: Kognitive assoziative Lernaufgabe Einleitung Probanden Methode Ergebnisse Diskussion Untersuchung II: Motorische und kognitive Anforderungsvariation Einleitung Probanden Methode Ergebnisse Diskussion Untersuchung III: Sequentielle Reizpräsentation Einleitung Probanden Methode Ergebnisse Diskussion Zusammenfassung und Ausblick Literatur Anhang

6 Danksagung An erster und herausgehobener Stelle danke ich allen Patienten, die an einer oder mehreren der hier dargestellten Untersuchungen teilgenommen haben. Ihnen, wie auch den gesunden Kontrollprobanden, möchte ich versichern, dass ich die vertrauensvolle Bereitschaft zur Mitarbeit, die gezeigte Neugier und viele interessante Gespräche, mit Themen weit jenseits vorliegender Arbeit, in dankbarer Erinnerung behalten werde. Alle im Nachfolgenden referierten Untersuchungen wurden in der Klinik für Neurologie der Universität und Gesamthochschule Essen (jetzt Universität Duisburg-Essen) durchgeführt. Dass ich dort arbeiten und forschen durfte, ist zunächst Rainer Eisentraut und seiner damals noch unprofessionellen und doch schon erfolgreichen Vermittlung zu verdanken. Von ihm stammt übrigens die Theorie der biologischen Grenze, die eine Fertigstellung von Doktorarbeiten nach der Geburt des ersten Kindes für unmöglich erklärt. Ich kann nur hoffen, dass er mir deren Widerlegung verzeiht und mir deshalb nicht die Freundschaft aufkündigt. Stellvertretend für die insgesamt sehr anregende und unterstützende Atmosphäre in der Klinik seien Dr. Hans Wilhelm, Christoph Hein-Kropp und Dr. Günther Fritsche genannt, die mich noch nach jedem Fehlschlag pünktlich mittags in der Kantine moralisch wieder aufgebaut haben. Spätestens nach der obligaten Kaffeerunde im vierten Stock konnte ich es wieder mit allen empirischen Problemen dieser Welt aufnehmen. Unvergessen sind auch einige hoch spannende abendliche Diskussionsrunden mit Prof. Dr. Holger Kaube und PD Dr. Zaza Katsarava, in denen regelmäßig die letzten wissenschaftlichen Probleme dieser Welt gelöst wurden zumindest aus der Perspektive des weinseligen Augenblicks. Auch diese Abende werden auf die ein oder andere unerklärliche Art ihren kreativen Niederschlag in der vorliegenden Arbeit gefunden haben. Meine Tätigkeit im Motorik-Labor der Klinik wurde darüber hinaus durch die Begegnung mit einer Reihe sowohl wissenschaftlich als auch persönlich einnehmender Kooperationspartner ungemein bereichert. Beispielhaft hierfür sind Prof. Dr. Dr. Florian Kolb aus München, Yuri P. Shimansky aus Phoenix, Arizona (jetzt Tempe, Arizona) und Frau PD. Dr. Beate Schoch aus Essen (jetzt Koblenz) zu erwähnen. Konkret unterstützt wurde die Arbeit von PD Dr. Matthias Maschke, PD Dr. Marcus Gerwig und Frau Dr. Petra Mummel, die bei einem Teil der Patienten auch die neurologische Diagnostik mit durchgeführt haben. Für den tatkräftigen und manchmal bewundernswert spontanen Einsatz möchte ich an dieser Stelle ganz ausdrücklich danken. Weiterhin zu nennen ist Hans-Gerd Elles, ohne dessen kölschen Humor die Arbeit nicht so angenehm gewesen wäre, und ohne dessen technische Tüftel-Expertise, vor allem 2

7 Danksagung beim Bau der Antworttastaturen, sich vieles nicht hätte so schnell und unkompliziert umsetzen lassen. Besonderen Schub erfuhr die empirische Arbeit, als die beiden Psychologinnen Sandra Calabrese und Katja Bürgerhoff in der Tür des Motorik-Labors auftauchten und ihre Mitarbeit anboten. Im Rahmen ihrer Diplomarbeiten haben sie zwei spannende Fragestellungen aufgegriffen und in einer bravourös organisierten Untersuchung gemeinsam experimentell umgesetzt. Die dritte der hier dargestellten Untersuchungen, die auch Teil ihres gemeinsamen Projekts war, hätte ohne die kritische, bereichernde und vor allem dynamische Unterstützung der beiden so nicht realisiert werden können. Einen sehr persönlichen Dank möchte ich meiner Frau und Lebensgefährtin Vanessa sowie meinen Kindern Hanno und Friedemann aussprechen. Alle drei hatten sicher am direktesten unter der Widerlegung der Theorie der biologischen Grenze (s.o.) zu leiden. Bei meinen Kindern bin ich allerdings manches Mal unsicher gewesen, ob sie mehr mich oder meinen Computer zum Spielen vermisst haben. Vanessa habe ich zusätztlcih dafür zu danken, daß nicht alle Sätze aussehen, wie dieser. Nun kann diese Danksagung nicht enden, ohne auf die wichtigsten Bezugspersonen überhaupt zu sprechen zu kommen. Wie jeder Psychologe weiß, sind als solche immer die Mütter und Väter anzusprechen. Das vorliegende Werk, ein Kind seiner Zeit, ist im Schoß einer Patchwork-Familie mit zwei Doktor-Müttern und drei Doktor-Vätern groß geworden. Alle fünf haben moralisch und inhaltlich die Entstehung und Entwicklung dieser Arbeit ganz wesentlich unterstützt und sie letztlich auch geprägt. Zunächst möchte ich Prof. Dr. Hans Christoph Diener für seine stete Förderung und die Gewährung aller nötigen Freiheiten ganz besonders danken. Ebenfalls meinen Dank aussprechen möchte ich Prof. Dr. Onur Güntürkün, den in meinen Augen die seltene und uneitle Bereitschaft auszeichnet, eine Dissertation zu betreuen, in der er kein einziges Mal zitiert wird. Auch wenn er immer behauptet hat, von der Sache nicht viel zu verstehen, bin ich doch sicher, dass er alle Fehler und Ungereimtheiten mit unbestechlichem Blick aufgedeckt hätte. Frau Prof. Dr. Irene Daum habe ich nicht nur für ihre ebenfalls spontan gezeigte Bereitschaft zur Betreuung der Arbeit zu danken, sondern auch für viele ihrer hervorragenden wissenschaftlichen Arbeiten, auf denen das vorliegende Werk ganz wesentlich aufbauen konnte. Allen hier ausgebreiteten Gedankenketten prüfend zu folgen, alle Zahlen und Statistiken zu hinterfragen, die unvermeidliche Spreu vom Weizen zu trennen und alles gegeneinander aufzuwiegen, diese Aufgabe ist am Ende PD Dr. Boris Suchan aus heiterem Himmel in den Schoß gefallen. Für die angesichts dieser Umstände überraschend freundliche und unproblematische Aufnahme möchte ich ihm an dieser Stelle meinen großen und aufrichtigen Dank aussprechen. 3

8 Danksagung Mehr noch als allen anderen aber habe ich Frau Prof. Dr. Dagmar Timmann-Braun zu danken. Statt vieler Worte möchte ich die erhaltene Unterstützung in einem Bild zum Ausdruck bringen: Die Arbeit mit ihr war wie Fahrradfahren mit einem kräftigen Rückenwind, der nie aufhört. Ohne sie wäre ich nicht annähernd so weit gekommen. Berlin, im April 2010 Johannes Drepper 4

9 Einleitung Seit einiger Zeit wird angenommen, dass das Kleinhirn an motorischen Lernvorgängen beteiligt ist (THACH, 1996; THOMPSON & KIM, 1996). Insbesondere wurde die Beteiligung des menschlichen Kleinhirns an assoziativen Lernvorgängen, wie der klassischen Konditionierung von Abwehrreflexen, gezeigt (Übersicht in GERWIG, KOLB, & TIMMANN, 2007). Allerdings ist nach hunderten tier- und humanexperimenteller Untersuchungen immer noch strittig, auf welche Art und Weise und in welchem Umfang motorisches Lernen vom Kleinhirn unterstützt wird. Schon bei vergleichsweise einfachen Lernvorgängen, wie der Konditionierung des Blinkreflexes, gehen die Meinungen in Bezug auf die genaue Funktion des Kleinhirns nach wie vor auseinander (BRACHA et al., 2009; THOMPSON & STEINMETZ, 2009). Auf der Suche nach der einen zentralen Aufgabe des neuroanatomisch vergleichsweise homogen aufgebauten Kleinhirns sind in den letzten dreißig Jahren immer wieder überraschende Befunde ans Tageslicht befördert worden, die mal mehr und mal weniger eng mit der klassischen Beteiligung des Kleinhirns an motorischen Lernprozessen in Verbindung gebracht werden konnten. So ist z.b. von der Arbeitsgruppe um BOWER eine Spezialisierung des Kleinhirns für die Aufbereitung sensorischer Informationen (BOWER, 1996; GAO et al., 1996; BOWER, 1997b, 1997a) in die Diskussion eingebracht worden. Insbesondere Rückmeldungen aus der Umwelt wie auch Rückmeldungen über die Stellung der Muskeln spielen beim motorischen Lernen offensichtlich eine Rolle. In der Aufbereitung und Kontrolle dieser beiden Informationen sehen somit die Forscher um BOWER die Aufgabe des Kleinhirns bei motorischen Lernvorgängen. Andere Arbeitsgruppen haben hingegen eine Spezialisierung des Kleinhirns in Bezug auf die Verarbeitung zeitlicher Informationen in den Vordergrund ihrer Arbeit gestellt (IVRY & KEELE, 1989; IVRY, 1997; IVRY & SPENCER, 2004). Auch eine solche Timing-Funktion ist als zentrale Aufgabe des Kleinhirns im Rahmen motorischer Lernprozesse diskutiert worden. Vor über zwanzig Jahren regten die LEINERs und ihre Mitarbeiter an, auch über eine Beteiligung des Kleinhirns an rein kognitiven Aufgaben nachzudenken (LEINER, LEINER, & DOW, 1986). Seitdem sind eine Reihe von Untersuchungen durchgeführt worden, die tatsächlich eine kognitive Spezialisierung des Kleinhirns nahelegen (Übersichten in LEINER, LEINER, & DOW, 1993; SCHMAHMANN, 1997; TIMMANN & DAUM, 2007). Neben einer mittlerweile unübersichtlichen und z.t. widersprüchlichen Befundlage ist dabei auch problematisch, dass viele Arbeiten, die kognitive Beeinträchtigungen bei Patienten mit Schädigungen des Kleinhirns gezeigt haben, methodische Mängel aufweisen (DAUM, ACKERMANN et al., 1993; DAUM & ACKERMANN, 1995; TIMMANN & DAUM, 5

10 Einleitung 2007), die ihre Aussagekraft erheblich einschränken. Vor dem Hintergrund der Diskussion um die Bedeutung des Kleinhirns für motorische Lernvorgänge scheint es besonders vielversprechend zu sein, eine assoziative Lernaufgabe zu entwickeln, die an die Konditionierungsexperimente zum motorischen Lernen anknüpft, jedoch die Bildung rein kognitiver oder zumindest nicht motorischer Assoziationen überprüft. In der ersten vorzustellenden Untersuchung geht es zum einen darum, die bisherigen Ergebnisse zur Beeinträchtigung cerebellärer Patienten in kognitiven assoziativen Lernaufgaben zu replizieren und zum anderen methodische Mängel auszuräumen, die die Interpretation der bisherigen Befunde erschweren. Da fast alle Patienten mit Schädigungen des Kleinhirns motorische Defizite zeigen, gilt der Kontrolle motorischer Anforderungen, die auch in kognitiven Aufgaben eine Rolle spielen, besondere Aufmerksamkeit. Die zweite Untersuchung geht der Frage nach, ob motorische Beeinträchtigungen von Patienten mit Kleinhirnschädigungen auch ein kognitives Defizit vortäuschen können. Dies könnte dann der Fall sein, wenn die Patienten für die Bewältigung der motorischen Anforderung einer kognitiven Aufgabe mehr Aufmerksamkeitsressourcen benötigen als gesunde Probanden. Eine derartiger Versuch, das motorische Defizit zu kompensieren, könnte zu einer scheinbar verminderten kognitiven Lernleistung führen. Während die ersten beiden Untersuchungen somit die Frage fokussieren, ob das Kleinhirn an kognitiv assoziativem Lernen über rein motorische Steuerungsprozesse hinaus beteiligt ist, geht es im dritten Experiment darum, herauszufinden, welchen Beitrag das Kleinhirn zur eigentlichen Lernleistung beisteuert. Eine Arbeit wie diese, die versucht, den Funktionen des Kleinhirns auf die Spur zu kommen, kann auf eine Darstellung der Neuroanatomie des Kleinhirns und seiner internen und externen Verschaltungen nicht ganz verzichten. Daher soll diese Thematik in der gebotenen Kürze und nötigen Detailliertheit den inhaltlichen Reigen der Arbeit eröffnen. Die darauffolgende Übersicht über die wichtigsten Erkrankungsformen des Kleinhirns bietet die notwendige Grundlage für die spätere Auswahl geeigneter Patienten für die experimentellen Untersuchungen. Auch wenn die Beteiligung des Kleinhirns an motorischen Prozessen nicht im Vordergrund der Arbeit steht, muss diese doch aus zwei Gründen, und damit auch aus zwei unterschiedlichen Blickwinkeln betrachtet werden. Der erste Abschnitt hierzu wird die typischen Bewegungsbeeinträchtigungen nach einer Erkrankung des Kleinhirns erläutern. Nur mit Kenntnis der zu erwartenden Störung kann der Einfluss der Motorik experimentell kontrolliert werden. Im zweiten Abschnitt geht es speziell um motorisches Lernen, da dieses im Kontext der vorliegenden Arbeit als paradigmatisch auch für einfache kognitive Lernvorgänge angesehen wird. Wer dem Gedankengang der Arbeit bis zu diesem Punkt gefolgt ist, dem wird dann die neurologische Brille abgenommen und eine psychologische aufgesetzt. In den weiteren 6

11 Einleitung Kapiteln werden die bisherigen Befunde zur Beteiligung des Kleinhirns an einer ganzen Reihe höherer Funktionen kritisch gesichtet. Das Themenspektrum reicht dabei von der Sprache über Lern- und Gedächtnisfunktionen bis zu visuo-räumlicher Informationsverarbeitung, und von exekutiven Funktionen über die Verarbeitung zeitlicher Informationen bis zur Beteiligung an emotionalen Reaktionen. Der theoretische Teil der Arbeit wird jedoch nicht ohne eine ausführliche Problematisierung der bisherigen Untersuchungsansätze enden. Nach der ausführlichen Darstellung der drei durchgeführten Untersuchungen erwartet den geduldigen Leser wie den ungeduldigen Überblätterer eine kurze Zusammenfassung der wichtigsten Ergebnisse mit den daraus ableitbaren Schlussfolgerungen. Diese werden bescheidener ausfallen, als es die Seitenzahl der Arbeit vielleicht vermuten lässt. In der empirischen Neuropsychologie gilt es, eine Unmenge an Störfaktoren kontrollierend im Blick zu behalten und den experimentellen Ansatz penibel auf den interessierenden Untersuchungsgegenstand zu fokussieren. Hier nimmt man besser die Lupe als das Fernglas zur Hand. Große Sprünge empfehlen sich weniger. Das nötige kleinschrittige Vorgehen führt dafür mit größerer Wahrscheinlichkeit in die richtige Richtung. 7

12 Das Kleinhirn aus neurologischer Sicht Die Neuroanatomie des Kleinhirns Das Kleinhirn (Cerebellum) liegt zusammen mit dem Hirnstamm in der hinteren Schädelgrube und wird von den Großhirnhemisphären durch das Tentorium cerebelli getrennt. Es ist eine der entwicklungsgeschichtlich ältesten Strukturen des Nervensystems von Wirbeltieren. Schon bei Fischen und Reptilien ist es gut entwickelt und erreicht bei Vögeln und Säugern eine beachtliche Anzahl und Dichte von Nervenzellen. Die Kleinhirnrinde hat darüber hinaus beim Menschen auch noch einen entwicklungsgeschichtlich späten Wachstumssprung gemacht, der durchaus vergleichbar mit demjenigen der Großhirnrinde ist (LEINER et al., 1986; BALSTERS et al., 2009). Dies hat in Forscherkreisen schon zu dem Gerücht geführt, von den Nervenzellen des Gehirns seien Körnerzellen im Kleinhirn (THOMPSON, 1990a, S. 224). Tatsächlich liegt ihre Anzahl nur zwischen 10 9 und (ALLEN & TSUKAHARA, 1974; ROBINSON, 1995). Makroskopisch gesehen besteht das Kleinhirn aus den beiden Hemisphären, zwischen denen ein unpaarer Mittelteil, der Wurm (Vermis) liegt. Die Hemisphären und der Wurm können nach anatomischen, phylogenetischen oder funktionellen Gesichtspunkten weiter unterteilt werden. Die funktionelle Gliederung orientiert sich dabei an den Verbindungen des Kleinhirns zum übrigen Nervensystem (Übersichten: NIEUWENHUYS, VOOGD, & VAN HUIJZEN, 1991; TIMMANN, 1997). Anatomisch wird das Kleinhirn in die größeren Lappen (Lobi) und die kleineren Unterlappen (Lobuli) unterteilt (vergl. Abb. 1). Von vorne nach hinten (antero-posterior) sind auf den ersten Blick der Lobus anterior, Lobus posterior und der Lobus flocculonodularis sichtbar. Zwischen Lobus anterior und posterior liegt die Fissura prima und zwischen Lobus posterior und flocculonodularis die Fissura posterolateralis. Die erste systematische Nomenklatur der Unterlappen, die auch bis heute Verwendung findet, stammt von LARSELL (1951). Die bis dahin verwendeten Eigennamen jedes Unterlappens wurden von ihm durch römische Zahlen (I - X) ersetzt. Die Lobuli im Bereich der Hemisphären bekamen ein H vorangestellt. Phylogenetisch werden ein Ur- (Archicerebellum), Alt- (Paleocerebellum) und ein Neukleinhirn (Neocerebellum) unterschieden. Das Archicerebellum ist der phylogenetisch älteste Kleinhirnanteil und entspricht dem Lobus flocculonodularis. Das Paleocerebellum besteht aus Lobus anterior sowie oberen und unteren Wurmanteilen. Der jüngste Teil des Kleinhirns, das Neocerebellum, entspricht den Kleinhirnhemisphären und den mittleren Wurmanteilen. 8

13 Das Kleinhirn aus neurologischer Sicht Abb. 1 Makroskopische Anatomie der Kleinhirnrinde. In Anlehnung an NIEUWENHUYS et al. (1991, S. 233) und TIMMANN (1997, S. 19). Nomenklatur der Lobuli nach LARSELL (1951) und SCHMAHMANN et al. (2000). Auf der linken Seite sind die verschiedenen Afferenzen markiert: pontocerebellär (weiß), spinocerebellär (punktiert) und vestibulocerebellär (gestreift). Die rechte Seite gibt die kortikalen Zonen entsprechend ihrer Efferenzen zu den Kleinhirnkernen wieder: Nucleus fastigii und Nuclei vestibularis (hellgrau), Nuclei globosus und emboliformis (dunkelgrau) und Nucleus dentatus (weiß). Für das Thema der vorliegenden Arbeit von besonderem Interesse ist die funktionelle Struktur des Kleinhirns. Neben der Darstellung der Afferenzen ( Eingänge ) und Efferenzen ( Ausgänge ) soll hier auch ein kurzer Überblick über die Verschaltungen innerhalb des Kleinhirns und zwischen Groß- und Kleinhirn gegeben werden. Afferenzen Aufgrund ihrer afferenten Verbindungen werden ein Vestibulo-, Spino-, und Pontocerebellum unterschieden. Diese funktionelle Einteilung stimmt im wesentlichen mit der phylogenetischen Einteilung des Kleinhirns überein. Das Vestibulocerebellum entspricht dem Lobus flocculonodularis (Archicerebellum) und wird vom Vestibulärapparat angesprochen. Der obere Teil des Wurms und benachbarte Regionen (Paleocerebellum) werden als Spinocerebellum bezeichnet, da sie ihre Afferenzen vom Rückenmark beziehen. Die Kleinhirnhemisphären (Neocerebellum) bekommen ihre Informationen über die Brücke im Hirnstamm und werden deshalb auch Pontocerebellum genannt (vergl. NIEUWENHUYS et al., 1991; TIMMANN, 1997). Das Kleinhirn bekommt den Großteil seiner Informationen über zwei Fasersysteme: die excitatorischen Moos- und Kletterfasern. Beide enden in der Kleinhirnrinde und geben 9

14 Das Kleinhirn aus neurologischer Sicht vorher Kollaterale an die Kleinhirnkerne ab. Die Moosfasern kommen aus dem Rückenmark (Tractus spinocerebellaris anterior und posterior sowie Tractus cuneocerebellaris) oder dem Hirnstamm (Nuclei pontis, reticularis tegmenti pontis und Formatio reticularis myelencephali). Sie wirken auf die Körnerzellen, welche mit den Purkinjezellen verschaltet sind. Dabei kommt es zu einer starken Auffächerung der Verschaltungen: Eine Moosfaser hat Kontakt mit zahlreichen Körnerzellen und eine Körnerzelle mit Hunderten von Purkinjezellen. Zusätzlich zu den Körnerzellen gibt es noch die Golgi-, Korb- und Sternzellen, welche als hemmende Interneurone den excitatorischen Einfluss der Moosfasern auf die Purkinjezellen modulieren. Die Kletterfasern kommen ausschließlich aus dem Olivenkern im Hirnstamm. Sie bilden direkte Synapsen mit den Purkinjezellen mit einer viel geringeren Auffächerung als die Moosfasern. Eine Kletterfaser erregt etwa zehn Purkinjezellen; jede Purkinjezelle wird nur von einer Kletterfaser erreicht. Efferenzen Die Efferenzen des Kleinhirns gehen fast alle von den Kleinhirnkernen aus, die von den Purkinjezellen gehemmt werden. Lediglich aus dem Vestibulocerebellum (Lobus flocculonodularis) gibt es direkte Efferenzen von Purkinjezellen in die Nuclei vestibularis. Die Efferenzen der Kleinhirnkerne sind überwiegend excitatorisch, lediglich Verbindungen zur unteren Olive sind hemmender Natur. Beim Menschen können vier Kerngebiete unterschieden werden: Nucleus fastigii, Nuclei globosus und emboliformis (Nucleus interpositus) und Nucleus dentatus. Entsprechend der Projektionen der Rinde zu den Kernen werden heute drei longitudinale Zonen des Kleinhirns unterschieden (vergl. Abb. 1). Die mediale Kleinhirnrinde (Vermis) ist mit dem Nucleus fastigii verbunden, die intermediäre Kleinhirnrinde mit den Nuclei globosus und emboliformis und die Purkinjezellen in den lateralen Kleinhirnhemisphären enden in dem Nucleus dentatus. Die Nuclei globosus und emboliformis entsprechen dem Nucleus interpositus, der in tierexperimentellen Arbeiten Erwähnung findet und dort bei Untersuchungen zur klassischen Konditionierung einfacher Reflexantworten einige Prominenz erreicht hat. Der Nucleus fastigii entsendet überwiegend Fasern in die Vestibulariskerne und in den Hirnstamm. Von den übrigen Kleinhirnkernen (globosus, emboliformis und dentatus) gehen Verbindungen in das Mittelhirn (zentrales Grau), den Nucleus ruber und durch ihn hindurch in ventrolaterale Thalamuskerne (vergl. NAUTA & FEIRTAG, 1990; NIEUWENHUYS et al., 1991; VOOGD & GLICKSTEIN, 1998). 10

15 Das Kleinhirn aus neurologischer Sicht Cerebro-cerebelläre Verbindungen Für das Thema dieser Arbeit, eine mögliche Beteiligung des Kleinhirns an kognitiven Lernprozessen, sind die neuroanatomischen Verschaltungen von Groß- und Kleinhirn von besonderer Bedeutung. Schon lange sind Verbindungen der frontalen, temporalen und parietalen Assoziationsareale der Großhirnrinde zu den pontinen Kernen im Hirnstamm bekannt, die wiederum die Moosfasern in die Kleinhirnrinde entsenden. Als Rückweg zum Großhirn waren Verbindungen von den Kleinhirnkernen zum ventrolateralen Thalamus bekannt und von dort zum motorischen Kortex (ALLEN & TSUKAHARA, 1974). Diese Verbindungen schienen die These zu stützen, dass das Kleinhirn Informationen aus fast allen Assoziationsarealen einsammelt, um sie in verarbeiteter Form der motorischen Großhirnrinde zur Verfügung zu stellen. In den letzten Jahren wurden diese neuroanantomischen Kenntnisse der Verbindungen zwischen Klein- und Großhirn in entscheidenen Punkten präzisiert und erweitert (MIDDLETON & STRICK, 1997; SCHMAHMANN & PANDYA, 1997; MIDDLETON & STRICK, 1998; HOOVER & STRICK, 1999; KELLY & STRICK, 2003; RAMNANI et al., 2006). Mittlerweile sind auch Verbindungen vom Kleinhirn zu anderen Assoziationsarealen als dem motorischen Kortex bekannt. Dies sind frontale, temporale und parietale Bereiche der Großhirnrinde. DUM und STRICK (2003) haben eine Karte der Projektionen des Nucleus dentatus erstellt und konnten sowohl Zielgebiete im primär- und prämotorischen Kortex wie auch in der präfrontalen und parietalen Großhirnrinde ausmachen. Während erstere eher motorische Funktionen unterstützen und dem dorsalen Kerngebiet entstammen, kommen letztere aus dem ventralen Anteil und dienen vermutlich nicht oder nicht allein der motorischen Informationsverarbeitung. Zudem gibt es Projektionen des Nucleus dentatus zu Kerngebieten im Thalamus, die mit dem Cingulum in Verbindung stehen. Neben diesen neu entdeckten Verbindungen wurden jedoch auch Beschränkungen im Informationsaustausch zwischen Großhirn und Kleinhirn gefunden. So stehen nicht alle Bereiche des Temporallappens mit dem Kleinhirn in gleich engem Kontakt. Insbesondere inferiore Anteile des Temporallappens haben keine Verbindung zu den relevanten pontinen Kernen. Dieser Bereich wurde von UNGERLEIDER und MISHKIN (1982) dem What-System der visuellen Verarbeitung zugeordnet. Er ist an der Erkennung von Farbe und Form zentral wahrgenommener visueller Reize beteiligt. Für räumliche Reizeigenschaften und peripher wahrgenommene Objekte ist das Where-System zuständig. Daran sind Bereiche des Parietallappens beteiligt, die über die pontinen Kerne mit dem Kleinhirn in Verbindung stehen. Temporale Bereiche, die nicht der visuellen Reizverarbeitung dienen, aber in sprachliche Prozesse eingebunden sind, nehmen auch am Informationsaustausch mit dem Kleinhirn teil (SCHMAHMANN & PANDYA, 1997). 11

16 Das Kleinhirn aus neurologischer Sicht Neben dem Moosfasersystem, als Vermittler von Informationen aus den Assoziationsarealen des Großhirns, gibt es aber auch noch die Kletterfasern als Kleinhirnafferenz. Sie kommen aus der unteren Olive im Hirnstamm, welche wiederum in Verbindung mit dem Nucleus ruber und der Zona incerta steht. Die über den Nucleus ruber vermittelten Informationen sind auf motorische, prämotorische und supplementär motorische sowie postcentrale sensible Rindenareale des Großhirns beschränkt. Die Zona incerta hingegen bekommt Projektionen vom Cingulum, vom hinteren Parietallappen und parastriären Gebieten sowie von präfrontalen Assoziationsarealen (SCHMAHMANN & PANDYA, 1997). Offensichtlich sind die neuroanatomischen Voraussetzungen für eine Beteiligung des Kleinhirns an kognitiven, vom Großhirn gesteuerten, Prozessen gegeben. Die wechselseitigen Verbindungen von Groß- und Kleinhirn umfassen weite Bereiche der Assoziationsareale und Strukturen des limbischen Systems im Zwischenhirn. In der Regel sind diese Verbindungen gekreuzt, so dass die linke Kleinhirnhemisphäre mit den rechten kortikalen Assoziationsarealen verschaltet ist. Dabei sind die wechselseitigen Verbindungen weder beliebig noch auf motorische Areale beschränkt, sondern folgen einem bestimmten Muster. Dies legt die Annahme von ihnen zugrunde liegenden spezifischen Funktionen nahe. Erkrankungen des Kleinhirns Auch wenn es eine große Vielfalt möglicher Erkrankungsformen des Kleinhirns gibt, so gehen doch die häufigsten entweder auf eine Fehl- oder Mangeldurchblutung eines der beteiligten Gefäßsysteme zurück oder sind in einem degenerativen Prozess begründet, der die Funktionsweise neuronaler Strukturen im Kleinhirn zerstört. Da die meisten erwachsenen Patienten in Untersuchungen zu kognitiven Defiziten nach Erkrankung des Kleinhirns einer der beiden Erkrankungsgruppen zuzuordnen sind, werden nur diese beiden hier ausführlicher dargestellt. Blutversorgung und Infarkte Die Blutzufuhr des Kleinhirns erfolgt bilateral über drei Arterien. Von der Arteria vertebralis geht die Arteria cerebelli posterior inferior (PICA) ab und von der Arteria basilaris die Arterien cerebelli inferior anterior (AICA) und cerebelli superior (SCA; AMARENCO, HAUW, & CAPLAN, 1993; TATU, MOULIN, BOGOUSSLAVSKY, & DUVERNOY, 1996 ). Die PICA versorgt über zwei Hauptäste untere Wurmanteile und untere (inferiore) und hintere (posteriore) Anteile der Kleinhirnhemisphären. Die AICA versorgt die vorderen (anterioren) Anteile des Kleinhirns und den Kleinhirnstiel (pedunculus cerebellaris me- 12

17 Das Kleinhirn aus neurologischer Sicht dialis). Die obere Hälfte der Kleinhirnhemisphären und des Wurms sowie der obere Teil des Kleinhirnstiels werden von der SCA erreicht, welche auch die Versorgung der Kleinhirnkerne übernimmt. Alle drei Arterien sind auch an der Versorgung des Hirnstamms beteiligt. Während Äste der SCA vor allem obere Anteile der Pons erreichen, wird durch die AICA die Versorgung der unteren und lateralen Anteile sichergestellt. Das Versorgungsgebiet der PICA erstreckt sich zusätzlich auf posteriore und laterale Anteile der Medulla (AMARENCO et al., 1993; TATU et al., 1996). Besonders die Versorgungsgebiete der SCA und PICA sind häufig nur von Teilinfarkten betroffen, die ohne eine Beteiligung des Hirnstamms zu reinen Schädigungen des Kleinhirns führen (AMARENCO et al., 1993). Degenerative Erkrankungen Degenerative Erkrankungen, die das Kleinhirn betreffen, werden unter dem Oberbegriff der degenerativen Ataxien zusammengefasst. Diese Bezeichnung orientiert sich an dem Hauptsymptom der verschiedenen Erkrankungsformen, welches durch einen fortschreitenden neuronalen Abbau in der Kleinhirnrinde verursacht wird. Im Kontext dieser Arbeit ist die Unterscheidung zwischen rein cerebellären Erkrankungsformen und Verläufen mit einer Beteiligung extracerebellärer Strukturen von besonderer Bedeutung. Eine grundlegende Einteilung der Ataxien ist die in erbliche und nicht-erbliche Formen. Dies war früher anhand der familiären Anamnese erhebbar und ist mittlerweile für eine Reihe der Krankheitsbilder auch durch eine genetische Analyse möglich. Die erblichen Ataxien können noch einmal nach dem Erbgang in autosomal dominante und autosomal rezessive Formen unterteilt werden. Daneben gibt es noch eine erst vor wenigen Jahren beschriebene, X-chromosomal vererbte Variante. Zu den rezessiv vererbbaren Erkrankungen zählen die Friedreichsche Ataxie, die Ataxien mit okulomotorischer Apraxie Typ 1 und 2 (AOA1 und AOA2), die cerebelläre Ataxie mit frühem Beginn (EOCA, early onset cerebellar ataxia), die Ataxie- Teleangiektasie, die Abetalipoproteinämie (Bassen-Kornzweig-Syndrom), die Refsumsche Krankheit, die zerebrotendinöse Xanthomatose (CTX), die autosomal rezessive spastische Ataxie Charlevoix-Saguenay (ARSACS), die Ataxie mit isoliertem Vitamin E-Mangel (AVED) und weitere sehr seltene Krankheitsbilder. Die Friedreich sche Ataxie tritt in der Regel vor dem 25. Lebensjahr auf und verläuft unaufhaltsam progressiv. Die Schädigungen sind dabei nicht auf das Kleinhirn beschränkt. Neben Skoliosen, Kardiomyopathie und Diabetes mellitus sind als neurologische Symptome fehlende Muskeleigenreflexe, Paresen, Muskelatrophien, Babinskizeichen und okulomotorische Störungen auffällig, die z.t. Zeichen einer Schädigung des Hirnstamms sind. Die Ataxien mit frühem Beginn (EOCA) können anhand der Symptome, die nicht auf die cere- 13

18 Das Kleinhirn aus neurologischer Sicht belläre Schädigung zurückzuführen sind, weiter unterschieden werden. So gibt es Formen mit einer Degeneration der Retina oder Optikusatrophie, mit Spastik und mentaler Retardierung sowie eine der Friedreich schen Ataxie ähnliche Form mit erhaltenen Muskeleigenreflexen. Auch die weiteren seltenen autosomal rezessiv vererblichen Erkrankungen gehen mit extracerebellären Schädigungen einher und weisen häufig einen früh beginnenden und extrem schweren Krankheitsverlauf auf, so dass sie für die vorliegende Studie keine Rolle spielen (KLOCKGETHER & TIMMANN, 2007). Degenerative Ataxien erblich nicht erblich autosomal X-chromosomal rezessiv autosomal rezessiv autosomal dominant idiopathisch symptomatisch Friedreich sche FXTAS Ataxie Friedreich sche Ataxie ADCA I I (SCA (SCA 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4)...) SAOA IDCA toxische Einflüsse (z.b. Alkohol) AOA EOCA 1 und 2 ADCA II II (SCA 7) 7) IDCA-Plus MSA-C (häufig MSA) paraneoplastische Vitamin-E-Mangel cereb. Degeneration EOCA ADCA III III (SCA (SCA 5, 6, 6) 11) sonstige Vitamin-E-Mangel Ataxien mit Immunpathogenese Ataxie-Teleangiektasie EOCA Episodische Ataxie 1 Vitamin-E-Mangel Vitamin-Mangel (E, B1, B12) Abetalipoproteinämie EOCA Episodische Ataxie 2 Hypothyreose Refsum-Krankheit EOCA Leptomeningeale Vitamin-E-Mangel Siderose EOCA CTX ARSACS EOCA AVED EOCA Sonstige Abb. 2 Einteilung der degenerativen Ataxien. FXTAS: Fragiles X-Tremor-Ataxie-Syndrom; AOA: Ataxie mit okulomotorischer Apraxie; EOCA: early onset cerebellar ataxia; CTX: Zerebrotendinöse Xanthomatose; ARSACS: Autosomal rezessive spastische Ataxie Charlevoix-Saguenay; AVED: Ataxie mit isoliertem Vitamin-E-Defizit; ADCA: autosomal dominant cerebellar ataxia (Klassifikation nach klinischer Symptomatik nach HARDING, 1993); SCA: spinocerebellar ataxia (genetisch abgesichert); SAOA: sporadic adult-onset ataxia; MSA-C: Multi-System-Atrophie vom cerebellären Typ (KLOCKGETHER & TIMMANN, 2007). Die autosomal dominant erblichen Ataxien werden entsprechend ihrer Symptomatik nach HARDING (1983; 1993) in drei Subtypen unterteilt: ADCA I-III (autsomal dominant cerebellar ataxia). Die Erkrankungen vom Typ ADCA I zeichnen sich durch verschiedene extracerebelläre Schädigungen (Sakkadenverlangsamung, Ophtalmoplegie, Optikusatrophie, Pyramidenbahnzeichen und Muskelatrophien) aus. Als ADCA II werden 14

19 Das Kleinhirn aus neurologischer Sicht Fälle mit zusätzlicher pigmentärer Retinadegeneration klassifiziert. Erkrankungsformen, die keine Beteiligung über das Kleinhirn hinaus aufweisen, gehören schließlich zum Typ ADCA III. Für alle drei Formen wurden mittlerweile eine Reihe spezifischer genetischer Veränderungen gefunden, die zu einer neuen, sich ständig erweiternden Klassifikation geführt haben, den Spinocerebellären Ataxien (SCA). KLOCKGETHER (2008) führt in seiner neueren Übersichtsarbeit fast 30 Typen der SCA auf, die sich nach dem Ort (Locus) der genetischen Veränderung differenzieren lassen. Bei 14 Typen ist die zugrundeliegende Mutation bekannt und über das Genprodukt auch ein Einstieg in das pathophysiologische Verständnis der Erkrankung möglich. Er weist allerdings auch darauf hin, dass bei mindestens 25% aller Patienten mit zu einem autosomal dominantem Erbgang passender Familienanamnese derzeit alle verfügbaren molekulargenetischen Tests zu einem negativen Ergebnis führen. Dies lässt darauf schließen, dass zumindest einige dieser Patienten noch weitere, bisher nicht identifizierte Mutationen aufweisen. Um die Erkrankungsformen zumal bei negativem Ergebnis der molekulargenetischen Testung nach ihrem klinischen Bild zu klassifizieren, wird nach wie vor auf die Klassifikation von HARDING zurückgegriffen (KLOCKGETHER, 2008; YOSHIDA et al., 2009). Die allermeisten, darunter auch die häufigsten der genetisch bestimmten SCA (SCA 1-3), werden als ADCA I klassifiziert, SCA 7 als ADCA II und die überwiegend mit rein cerebellärer Symptomatik einhergehenden SCA 5, 6 und 11 als ADCA III. Als häufigste Variante mit rein cerebellärer Symptomatik gilt dabei SCA 6. Auch bei diesem Erkrankungstyp gibt es jedoch manchmal extracerebelläre Symptome. Diese treten allerdings vermehrt im höheren Alter auf und könnten somit rein altersbedingt sein (SCHMITZ-HÜBSCH et al., 2008). Neben den stetig progredient verlaufenden Krankheitsbildern gibt es auch noch die episodischen Ataxien, die auch autosomal dominant vererbt werden und bei denen die Symptomatik nur intermittierend auftritt. Bislang sind sechs genetische Untertypen bekannt, von denen aber lediglich die Typen 1 und 2 etwas gehäufter vorkommen. Während der Typ 1 im Kindesalter auftritt und im Verlauf eine günstige Prognose aufweist z.t. auch, weil die Patienten lernen, kritische Auslöser zu vermeiden verläuft der Typ 2 hingegen von Kindheit an leicht progredient. Beide Formen der episodischen Ataxie können zu überwiegend cerebellären Funktionsausfällen führen. Von der genetisch verursachten neuronalen Dysfunktion sind vorwiegend, aber nicht ausschließlich cerebelläre Purkinjezellen betroffen (KLOCKGETHER & TIMMANN, 2007). Einen X- chromosomalen Erbgang weisen das fragile X-Syndrom (FXS) und Vorformen davon auf, die im Kontext der vorliegenden Arbeit jedoch nicht weitergehend erörtert werden 15

20 Das Kleinhirn aus neurologischer Sicht müssen (vergl. KLOCKGETHER & TIMMANN, 2007; SCHMITZ-HÜBSCH & KLOCKGETHER, 2008). Den erblichen Ataxien stehen die nicht erblichen Varianten gegenüber. Diese können nach der Verursachung in symptomatische und idiopathische unterteilt werden. Während die symptomatischen Ataxien Folge einer bekannten Grunderkrankung sind, ist die idiopathische Ataxie eine Sammelkategorie für die Erkrankungsformen unklarer Genese. Ursachen für die symptomatischen Ataxien sind toxische Einflüsse (insbesondere Alkohol), Vitamin-Mangel (E, B1, B12), Schilddrüsenunterfunktion, maligne Tumoren mit immunvermittelter Erkrankung des Kleinhirns (paraneoplastische cerebelläre Degeneration), Leptomeningeale Siderose oder sonstige Erkrankungen des Kleinhirns mit Immunpathogenese. Die idiopathischen Ataxien können mit rein cerebellärer Symptomatik auftreten oder mit zusätzlichen Symptomen, von denen autonome Störungen, Parkinson-Syndrom und Pyramidenbahnzeichen die häufigsten sind. Die älteren Bezeichnungen IDCA (idiopathic cerebellar ataxia) und IDCA-Plus haben sich allerdings nicht durchgesetzt. Gerade bei der früheren IDCA-Plus war schon länger umstritten, ob diese Erkrankungen nicht Frühformen einer Multisystematrophie (MSA) sind (KLOCKGETHER & DICHGANS, 1998). Entsprechend spricht man bei diesem Krankheitsbild heute von einer Multisystematrophie vom cerebellären Typ (MSA-C). Die rein cerebelläre Form wird hingegen aktuell als sporadic adult-onset ataxia (SAOA) bezeichnet (KLOCKGETHER, 2008). Die idiopathisch rein cerebellären Erkrankungen (SAOA) und die autosomal dominant vererbten Formen vom klinischen Typ ADCA III (SCA 6, seltener SCA 5 oder 11) zeichnen sich durch eine diffuse isolierte Schädigung der Kleinhirnrinde aus, die erst im Erwachsenenalter beginnt und progressiv verläuft. In der Literatur über kognitive Störungen nach Erkrankung des Kleinhirns stößt man häufig noch auf den Begriff der olivopontocerebellären Atrophie (OPCA), der früher sowohl für erbliche wie nicht erbliche Varianten degenerativer Ataxien verwendet wurde. Wie sich aus dem Namen ablesen lässt, wurden damit Atrophien bezeichnet, die neben dem Kleinhirn auch Teile des Hirnstamms betreffen. Die erblichen Formen sollten heute nach genetischer Abklärung entweder als SCA mit Angabe des Untertyps oder nach klinischer Symptomatik als ADCA klassifiziert werden. Die nicht erblichen Formen werden den Multisystematrophien vom cerebellären Typ (MSA-C) zugeordnet. Kontrolle der Motorik Dass das Kleinhirn etwas mit der Kontrolle von Bewegungsabläufen zu tun hat geht auf den italienischen Anatomen Luigi ROLANDO ( ) zurück und ist bis heute unbestritten (TIMMANN, KOLB, & DIENER, 1999). Obwohl diese Arbeit die Beteiligung des 16

21 Das Kleinhirn aus neurologischer Sicht Kleinhirns an nicht-motorischen Prozessen untersucht, muss der Einfluss auf die Motorik doch aus zwei Gründen berücksichtigt werden. Motorische Prozesse sind an fast jeder kognitiven Aufgabe beteiligt (ADAMS, 1987). Soll aus unterschiedlichen Ergebnissen von Patienten und Kontrollen auf kognitive Leistungsunterschiede geschlossen werden, so müssen motorische Beeinträchtigungen der Patienten als mögliche Erklärung zuvor ausgeschlossen werden. Dies ist ohne Kenntnis der Beeinträchtigungen nicht möglich. Ein weiterer Grund, sich im Rahmen dieser Arbeit auch mit motorischen Funktionen des Kleinhirns auseinanderzusetzen, ist eher theoretischer Natur. Viele Modelle, die versuchen, eine Beteiligung des Kleinhirns an kognitiven Funktionen zu erklären, berufen sich auf Modelle der motorischen Kontrolle durch das Kleinhirn. Dahinter steht der Gedanke, dass das Kleinhirn mit seinem relativ homogenen Aufbau, gerade in den Rindenbereichen, auf eine bestimmte Aufgabe spezialisiert ist, die an motorischen wie kognitiven Vorgängen beteiligt ist (z.b. ITO, 1993; SCHMAHMANN, 1996; THACH, 1996; SCHMAHMANN, 1998; RAMNANI, 2006). Wie SCHMAHMANN (1991 S. 1183) erklärt: It may also transpire that in the same way as the cerebellum regulates the rate, force, rhythm, and accuracy of movements, so may it regulate the speed, capacity, consistency, and appropriateness of mental or cognitive processes. Klinische Symptomatik Bei Patienten mit einer Kleinhirnerkrankung stehen im Allgemeinen Störungen des Bewegungsapparates im Vordergrund. Je nach Lokalisation der Schädigung des Kleinhirns können sie unterschiedliche Bereiche des Bewegungsapparates betreffen. Die verschiedenen Störungsbilder sind unter dem Begriff der Ataxie (griechisch für Unordnung) zusammengefasst worden (Übersicht in TIMMANN et al., 1999). Ist die Rumpf- oder Beinmuskulatur betroffen, kommt es zum klinischen Bild einer Stand- und Gangataxie. Die Patienten stehen breitbeinig und schwankend; der Gang ist unsicher und torkelnd und gleicht dem eines Betrunkenen. Die Schritte sind von unterschiedlicher Länge und die Beine werden übermäßig angehoben und mit unangemessener Kraft auf den Boden zurückgebracht. Die Arme schwingen dabei nicht synchron zum gegenüberliegenden Bein. Eine Extremitätenataxie zeigt sich besonders deutlich bei schnellen und komplexen Bewegungen der Arme oder Beine. Der Bewegungsbeginn ist verzögert und die Bewegung ist dysmetrisch. Dabei werden häufiger über das Ziel hinaus schießende Bewegungen (Hypermetrie) beobachtet als solche, die vor dem Ziel stoppen (Hypometrie). Wenn ein Tremor auftritt, wird er im Regelfall gegen Ende der Bewegung stärker (Intentionstremor) (HORE, WILD, & DIENER, 1991; TIMMANN et al., 1999). Bei komplexen Mehrge- 17

22 Das Kleinhirn aus neurologischer Sicht lenksbewegungen kann darüber hinaus eine Dekomposition oder Asynergie der Bewegung beobachtet werden. Statt einer fließenden Bewegung mit gleichzeitiger Beteiligung aller Gelenke, wird die Bewegung in Einzelgelenksbewegungen zerlegt, die nacheinander ausgeführt werden (BASTIAN, MARTIN, KEATING, & THACH, 1996; BASTIAN, 2002; HORE, TIMMANN, & WATTS, 2002). Rasche Abfolgen alternierender Bewegungen können verlangsamt und unregelmäßig sein (Dysdiadochokinese) (TIMMANN et al., 1999). Eine ataktische Sprechstörung (Dysarthrie) betrifft die Sprechatmung sowie Stimme und Artikulation. Die Stimme ist häufig rauh und durch Lautstärke- und Tonhöhenschwankungen (Stimmtremor) gekennzeichnet. Neben einer verwaschenen Artikulation ist vor allem das Sprechtempo und der Sprechrhythmus beeinträchtigt (ZIEGLER & WESSEL, 1996; ACKERMANN, MATHIAK, & RIECKER, 2007). Mittlerweile gibt es auch Hinweise auf eine Beteiligung des Kleinhirns an innerlichem Sprechen, das bei vielen kognitiven Aufgaben eine Rolle spielt. Insbesondere bei Anforderungen an das verbale Arbeitsgedächtnis wurden mit der Methode der funktionellen Bildgebung mehrfach Aktivierungen im Kleinhirn gefunden (PAULESU, FRITH, & FRACKOWIAK, 1993; PAULESU et al., 1995; FIEZ, RAICHLE, & PETERSEN, 1996; SCHUMACHER et al., 1996; DESMOND, GABRIELI, WAGNER, GINIER, & GLOVER, 1997; CHEN & DESMOND, 2005a). Eine Erklärung für dies Phänomen könnte eine unterschwellige Aktivierung der Sprechmuskulatur sein, die, wie bei laut gesprochener Sprache, mit durch das Kleinhirn kontrolliert wird (ACKERMANN, WILDGRUBER, & GRODD, 1997; ACKERMANN, WILDGRUBER, DAUM, & GRODD, 1998; SPENCER & SLOCOMB, 2007). An der motorischen Sprachproduktion scheinen vor allem paravermale Strukturen (Lobulus VI und VII nach LARSELL), ohne sichere Lateralisierung (LECHTENBERG & GILMAN, 1977, 1978; AMARENCO, 1991; FIEZ & RAICHLE, 1997) oder mit einer möglichen rechtshemisphärischen Spezialisierung für Planungs- und Steuerungsprozesse (SPENCER & SLOCOMB, 2007) beteiligt zu sein. Störungen der Blickmotorik können Augenfolgebewegungen, Sakkaden, Fixation, Blickhaltung und den vestibulookulären Reflex betreffen. Die Augenfolgebewegungen sind verlangsamt und erscheinen ruckartig, wenn versucht wird, das Bild auf der Retina durch Aufholsakkaden stabil zu halten. Sakkaden sind dysmetrisch und dabei zumeist überschießend (hypermetrisch). Bei starker Hypermetrie können lange Oszillationen um das eigentliche Blickziel herum auftreten. Die Fixation kann durch spontane Gegenrucke (ungewollte Sakkaden) beeinträchtigt sein. Häufig tritt zudem ein bilateraler Blickrichtungsnystagmus auf. Die Fähigkeit zur Unterdrückung des vestibulookulären Reflexes ist gestört und der postrotatorische Nystagmus verlängert (TIMMANN et al., 1999). An der Steuerung von Augenbewegungen sind drei Strukturen im Kleinhirn beteiligt: Flokkulus/Paraflokkulus und Nodulus/Uvula (bilden zusammen den Lobus flok- 18

23 Das Kleinhirn aus neurologischer Sicht kulonodularis) sowie die Lobuli VI und VII des Vermis nach LARSELL mit den posterioren Anteilen des Nucleus fastigii. Vereinfacht lassen sich drei typische Symptomkombinationen bei Patienten mit einer Kleinhirnerkrankung beobachten, die im wesentlichen der funktionellen Gliederung des Kleinhirns entsprechend seiner Afferenzen entsprechen. Eine Schädigung des Vestibulocerebellums führt zu einer Rumpf-, Stand- und Gangataxie und einer gestörten Okulomotorik. Wenn das vordere Spinocerebellum betroffen ist führt dies zu einer Stand- und Gangataxie mit einer leichten Extremitätenataxie, die an den Beinen stärker als an den Armen ausgeprägt ist. Zudem kann es zu einer Dysarthrie und Blickbewegungsstörung kommen. Eine reine Extremitätenataxie kommt nur bei einer ipsilateralen Schädigung der Kleinhirnhemisphären (Pontocerebellum) vor (POECK, 1992; TIMMANN et al., 1999). Physiologie Auf welche Art und Weise unterstützt das Kleinhirn die genannten motorischen Funktionen? Hierzu wurden in den 90er Jahren des letzten Jahrhunderts eine Reihe unterschiedlicher Modelle entwickelt (z.b. BLOEDEL, 1992; THACH, GOODKIN, & KEATING, 1992; BOWER, 1997b; IVRY, 1997), die alle mehr oder minder explizit auf einer Grundvorstellung der Funktionsweise cerebellärer Schaltkreise bei der Bewegungsplanung und -ausführung aufbauen, die von ALLEN und TSUKAHARA (1974) entwickelt wurde. Sie nehmen einen geschlossenen Regelkreis (closed loop) für die Kontrolle der Ausführung einer Bewegung unter Mitarbeit des intermediären Kleinhirns an sowie einen offenen assoziativen Regelkreis (open loop) unter Beteiligung des lateralen Kleinhirns, der für die Bewegungsinitiierung und -planung zuständig ist (Abb. 3). Das intermediäre Kleinhirn bekommt eine Kopie aller motorischen Befehle vom Motorkortex, noch bevor eine Bewegung aktuell ausgeführt ist und zusätzlich über die spinocerebellären Bahnen eine Rückmeldung über den momentanen Zustand der Muskulatur. ALLEN und TSUKAHARA (1974) gehen davon aus, dass im intermediären Kleinhirn ständig eine Anpassung der Bewegungsbefehle unter Berücksichtigung des aktuellen muskulären Feedbacks stattfindet. Das laterale Kleinhirn hingegen sammelt Informationen aus verschiedenen Assoziationsarealen im Großhirn und leitet sie zum motorischen Kortex weiter. Demnach sind die Kleinhirnhemisphären eher an der Planung und Initiierung von Bewegungen beteiligt, können aber auch für die Kontrolle langsamer und präziser Bewegungen zuständig sein. JÜPTNER und Kollegen (1996) konnten passend dazu in einer PET-Studie zeigen, dass das Kleinhirn im Gegensatz zu den Basalganglien besonders aktiv ist, wenn mit der Hand eine Linie unter visueller Kontrolle nachgezeichnet werden muss. In der Kontrollbedingung haben die Versuchspersonen 19

24 Das Kleinhirn aus neurologischer Sicht ohne Vorgaben die Linien gezeichnet, die sie hinterher in der Experimentalbedingung nachzeichnen mussten, so dass die ausgeführten Bewegungen unter beiden Bedingungen gleich waren (vgl. auch JÜPTNER & WEILLER, 1998). Abb. 3 Die Beteiligung des Kleinhirns an Planung und Ausführung von Bewegungen nach ALLEN und TSUKAHARA (1974). An der Planung ist ein offener assoziativer Regelkreis unter Beteiligung des lateralen Kleinhirns beteiligt; für die Kontrolle der Ausführung gibt es einen geschlossenen Kreislauf in dem das intermediäre Kleinhirn eine Efferenzkopie der Bewegungsbefehle mit dem afferenten Feedback vergleicht und das Ergebnis wiederum dem motorischen Kortex zur Verfügung stellt. (Darstellung angelehnt an TIMMANN et al., 1999, Abb. 2, S. 136) ALLEN und TSUKAHARA gehen in Anlehnung an Vorstellungen von ECCLES (1972) und ITO (1970) davon aus, dass eine wesentliche Funktion des Kleinhirns darin besteht, Information aus der Umwelt in der Verarbeitung vorwegzunehmen, bzw. in Form von internem Feedback für motorische Prozesse äußeres Feedback aus der Umwelt zu ersetzen. Wenn das Kleinhirn Informationen aus der Umwelt vorwegnimmt, können Bewegungen sehr viel schneller korrekt ausgeführt werden als wenn sie unter der Kontrolle von tatsächlichem Feedback ablaufen, das natürlich auch noch verarbeitet werden muss. Es versteht sich von selbst, dass dieses Feedback umso hilfreicher für die Bewegungssteuerung ist, je genauer die zeitlichen Charakteristika der Umweltbedingungen widergespiegelt werden (IVRY, 1997). Damit das Kleinhirn aber Information aus der Umwelt vorwegnehmen kann, muss es diese vorher lernen. MARR-ALBUS-Modell Der homogene Aufbau der Kleinhirnrinde bezüglich der Zelltypen und ihrer Verschaltungen verleitete als erste MARR (1969) und ALBUS (1971) dazu, darin die Realisierung einer universellen Lernmaschine zu sehen. Ihre Vorstellungen, obwohl in einem kleinen Detail unterschiedlich, wurden in der Literatur unter dem Begriff MARR-ALBUS- Modell zusammengefasst. 20