Ataxie he táxîs = Anordnung oder Einrichtung

Transkript

1

2 Der Begriff Ataxie stammt aus der griechischen Sprache. (he táxîs = Anordnung oder Einrichtung. Die Vorsilbe A (Ataxie) bedeutend die Verneinung an. Ataxie bedeutet also Nicht-Anordnung oder Nicht- Einrichtung) Ataxie ist eine allgemeine Zustandbeschreibung und bedeutet die Störung der Bewegungskoordination, also des geordneten Zusammenwirkens von Muskelgruppen.

3 Ataxie corticopontine Fasern Thalamus und Nucleus ruber oberer Kleinhirnstiel Pons pontine Moosfasern Dentatus Interpositus Fastigii mittlerer Kleinhirnstiel unterer Kleinhirnstiel Kletterfasern von der inferioren Olive propriozeptive Information über spinocerebelläre Fasern (Moosfasern)

4 Ataxie Efferenzkopie informiert über die geplante Bewegung Information an die Subsysteme Abgleich mit vorhandenen Programmen Bewegung Abgleich mit dem tatsächlichen Ablauf über propriozeptive Systeme Störung - Keine Übereinstimmung Korrekturbewegungen Dekompensation

5 Ataxie Sensible Afferenz periphere Nerven Polyneuropathie Myelon Cerebellär corticopontine Fasern Thalamus und Nucleus ruber oberer Kleinhirnstiel Pons pontine Moosfasern mittlerer Kleinhirnstiel Dentatus Interpositus Fastigii unterer Kleinhirnstiel Kletterfasern von der inferioren Olive propriozeptive Information über spinocerebelläre Fasern (Moosfasern)

6 PNP Stoffwechselerkrankungen: Diabetes mellitus, Hepatopathie, Hypothyreose paraneoplastisch: Bronchialcarcinom, Lymphom, Ovarialcarcinom bei Paraproteinämie: benigne monoklonale Gammopathie Kollagenosen: Lupus erythematodes, Sklerodermie, rheumatoide Arthritis Vaskulitiden: Wegener'sche Granulomatose, Polyarteriitis nodosa Malnutrition/Resorptionsstörung: Vitamin B-Mangel, Sprue, Zöliakie toxisch: Alkohol, Blei, Organophosphate Medikamentös entzündlich/infektiös: Borreliose, HIV-Infektion, Lues immunologisch: Guillain-Barré-Syndrom, (CIDP) sonstige: Sarkoidose, Polyzythämia vera, Critical-illness-Neuropathie- Myopathie, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

7 PNP Hereditäre Polyneuropathien reine Polyneuropathien: hereditäre motorische und sensible Neuropathien (HMSN) hereditäre sensible und autonome Neuropathien (HSAN) hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Druckparesen (HNPP, tomakulöse Neuropathie) PNP mit zusätzlichen neurologischen Symptomen: Friedreich-Ataxie Ataxia teleangiectatica (Louis-Bar-Syndrom), akute intermittierende Porphyrie Morbus Fabry

8 PNP Elektrophysiologie: sensible Neurographie, motorische Neurographie Elektromyogramm (EMG) Evozierte Potenziale (SEP, Magnetstimulation) evtl. neurovegetative Diagnostik Laboruntersuchungen: Nüchtern-Blutzucker, HbA1c, Blutsenkung, CRP, rotes und weißes Blutbild mit Differenzial-BB, Leberwerte, Nierenwerte, Elektrolyte, CK (u. a. bei hereditären Neuropathien leicht erhöht), Eiweiß- und Immunelektrophorese, Immunfixation, Schilddrüsenwerte, Vitamine

9 Ataxie Spinocerebelläre Afferenzen Tumoren Gliom, Meningeom Entzündliche Veränderungen Myelitis

10 Cerebelläre Ataxien

11 R Vermis Lob. IV-VI Eye-Hand Eye Hand Nitschke MF, Arp T, Stavrou G, Erdmann C, Heide W. Prog Brain Res 2005;148:

12 z x y I II-III IV-V VI VIIA VIIB VIII IX finger movements y visually guided saccades (v) triple - step vs. working memory ( tr - wm ) triple - step vs. visually guided ( tr -v) working memory vs. triple - step ( wm - tr ) X Brodal et Bjaalie, 1992

13 Cerebelläre Ataxien Kleinhirnhemisphären Gliedmaßenataxie, besonders Arme betroffen, Vorbeizeigen, Gangabweichung Intentionstremor Asynergie: Dys-/Adiadochokinese, Dysmetrie (Hyper-/Hypo-) Rebound-Phänomen: gestörte Bremsfunktion cerebelläre Dysarthrie (skandierend, explosiv und/oder verwaschen) und Dysprosodie

14 Cerebelläre Ataxien Mediale Strukturen anterior Stand- und Gangataxie (Dysmetrie der Schrittlänge) posterior Sakkadenhypometrie zur Läsionsseite und -hypermetrie zur Gegenseite, verlangsamte Blickfolgebewegung zur Läsionsseite (bei einseitiger Läsion der Kleinhirnkerne jeweils seitenverkehrt; bei bilateraler Läsion Sakkadenhypermetrie beidseits und unauffällige Blickfolgebewegung)

15 Cerebelläre Ataxien Flocculus-Nodulus Stand- und Gangataxie mit Stürzen (bis Astasie und Abasie), Rumpfataxie Augenbewegungsstörungen: verlangsamte Blickfolgebewegung inkomplette visuelle Unterdrückung des vestibulooculären Reflexes, Blickrichtungsnystagmus, bei bilateraler Schädigung: Down-beat-Nystagmus

16 Cerebelläre Ataxien Akute Schädigung Ischämien Blutungen Tumoren Entzündlich Degenerativ

17 Degenerative Cerebelläre Ataxien klinisch heterogene Gruppe von etwa 50 verschiedenen Syndromen, oft genetisch bedingt Einteilung Pathologie cortikale cerebelläre Atrophie (CCA) olivopontocerebelläre Atrophie (OPCA): Degeneration von Pons, mittleren cerebellären Pedunkeln, Kleinhirn (Cortex, Kleinhirnkerne), Hirnstammkerne (v. a. Olive und Nucleus arcuatus), evtl. Putamen, Substantia nigra Genetisch (2 Gruppen) SCA (ADCA), Heredoataxien (mit bekanntem / unbekanntem Defekt) IDCA, idiopathische Ataxien

18 Idiopathische cerebelläre Ataxien (IDCA) heterogene Gruppe zum Teil wohl sporadisch aufgetretene SCA 3-4 mal häufiger als SCA klinische Einteilung in 2 Gruppen: rein cerebelläre Symptome: ca. 30 % = Marie-Foix-Alajouanine, Atrophie cerebelleuse tardive a predominance cortikale mit extracerebellären Symptomen: ca. 70%, neuropathologisch mit OPCA, bei vielen Patienten vermutlich cerebellär betonte Form einer Multisystematrophie (MSA) Zusatzdiagnostik (Ausschluß symptomatisch) MRT

19 Idiopathische cerebelläre Ataxien (IDCA) Zusatzdiagnostik (Ausschluß symptomatisch) Blutbild: Erythrozyten (Akanthozytose?) MCV (chronischer Alkoholismus), Lipidelektrophorese (Abetalipoproteinämie) Lactat (Mitochondriopathie) TSH, T3, T4 (Hypothyreose) Vitamin E (Malabsorption, Abetalipoproteinämie) evtl. Phytansäure (Morbus Refsum) VLCFA (Adrenoleukodystrophie) Hexosaminidase A (GM2-Gangliosidosen) a-fetoprotein (Louis-Bar-Syndrom) Anti-Yo, Anti-Hu, Anti-Ri (paraneoplastische Cerebellitis)

20 Autosomal rezessive Ataxien

21 Morbus Friedreich Genetik autosomal rezessiv vererbt, Trinukleotid-repeat-Erkrankung (GAA) im ersten Intron des Frataxin-Gens auf Chromosom 9q13 Pathologie Faseruntergänge: spinocerebelläre Bahnen, Hinterstränge, evtl. Pyramidenbahn Zelluntergang im Nucleus dentatus

22 Morbus Friedreich Klinisches Bild Beginn um das 12. Lebensjahr (vor dem 25. LJ) progrediente Ataxie fehlenden Beineigenreflexen, Störung der Hinterstrangsensibilität und Entwicklung einer Dysarthrie kardiale Reizleitungsstörungen, Kardiomyopathie % fakultative Symptome: Hohlfuß, Kyphoskoliose (evtl. als erstes Symptom) Pyramidenbahnzeichen, distal-betonte Muskelatrophie Opticusatrophie, Oculomotorikstörung hirnorganisches Psychosyndrom

23 Morbus Friedreich Zusatzdiagnostik MRT: cervikale Rückenmarksatrophie Elektroneurographie somatosensible evozierte Potentiale: verzögerte periphere und (seltener) zentrale Leitung transcranielle Magnetstimulation (TCS): verlängerte zentrale motorische Leitungszeit (ZML) Elektronystagmogramm: Gegenrucke EKG: Überleitungsstörungen Labor: Mutationsnachweis (triplet repeat) Verlauf Beginn vor dem 25. Lebensjahr Dysarthrie innerhalb von 5 Jahren nach Erkrankungsbeginn Rollstuhlpflicht nach etwa 15 Jahren, Tod im Durchschnitt 35 Jahre nach Symptombeginn

24 Hereditäre Ataxie (SCA) Spino-Cerebelläre Ataxien (SCA), früher ADCA mehr als 25 genetische Subtypen auch leere Familienanamnese (bspw. spät beginnende Formen wie die SCA6) genetisch und klinisch heterogene Gruppe Symptombeginn in der Regel mit Jahren, nur in 10% vor dem 25. Lebensjahr Epidemiologie Prävalenz 1: Zusatzdiagnostik Elektrophysiologie: Beteiligung spinaler langer Bahnen (SEP, TCS); ENG MRT Nachweis einer Kleinhirnatrophie/ Systemüberschreitung Labor: Nachweis der entsprechenden Mutationen durch DNA-Analyse Material: 2 EDTA-Röhrchen mit je 5 ml Blut

25 Hereditäre Ataxie (SCA) Mutation Genprodukt Klinik SCA1 CAG-Repeat Ataxin-1 Ataxie, PBZ, PNP ADCA I extracerebelläre Symptome SCA2 SCA3 CAG-Repeat CAG-Repeat Ataxin-2 Ataxin-3 Ataxie, langsame Sakkaden, Tremor, PNP Ataxie, PBT, PNP, Ophthalmoplegie, Dystonie ADCA II + Retinitis pigmentosa ADCA III nur cerebelläre Symptome SCA17 SCA7 SCA6 SCA10 SCA12 CAG Repeat CAG-Repeat CAG-Repeat Intronisches ATTCT Repeat Nicht translatiertes CAG Repeat TATA-bindendes Protein Ataxin-7 Calcium-Kanal- Untereinheit unbekannt Ataxie, Retinadegeneration Phosphatase- Untereinheit Ataxie, Dystonie, Spastik, Parkinson, Demenz rein cerebelläre Ataxie Ataxie, Epilepsie Ataxie, Tremor

26 Hereditäre Ataxie (SCA) Häufig CAG-Repeat-Erkrankung Manifestationsalter korreliert invers mit der Repeat-Länge Repeats sind instabil > tendieren zur Expansion > schwerere Manifestation in folgenden Generationen Antizipation Kleine Expansionen (bes. SCA2 + 6) haben reduzierte Penetranz können als sporadische CA erscheinen Größere Expansionen wieder instabil (SCA3) keine präzise Aussage bezüglich Manifestationsalter möglich Intermediäre Repeat Längen ermöglichen keine klare Prognose SCA SCA

27 Hereditäre Ataxie (SCA) Genprodukte SCA6: Subunit eines Ca-Kanals Polyglutamin-Ketten Unlösliche Beta-Faltstrukturen Neuronale intranukleäre oder cytoplasmatische Einschlusskörper

28 Hereditäre Ataxie (SCA) Häufigkeitsverteilung Schöls et al., Lancet Neurology 2004;3:

29 Hereditäre Ataxie (SCA) Häufigkeitsverteilung Schöls et al., Lancet Neurology 2004;3:

30 SCA 1 und 3 SCA Jahre Phänotyp sehr variabel Cerebellär Slow saccades Pyramidenbahnzeichen Neuropathie Exekutive Dysfunktionen MEP: verlangsamte periphere oder zentrale Leitungszeiten SCA3 (Machado-Joseph disease) Phänotyp sehr variabel Cerebellär Slow saccades, Ophthalmoplegie Pyramidenbahnzeichen Neuropathie Dystonie, Parkinson, Restless legs Temperaturdiskrimination MEP: verlangsamte periphere oder zentrale Leitungszeiten

31 Episodische Ataxie, autosomal dominant episodische Ataxie Typ 1 (EA-1) Mutationen in einem Gen für einen Kaliumkanal Episoden mit einer Dauer von Sekunden bis Minuten durch Schreck oder körperliche Anstrengung provozierbar Zwischen den Attacken mögl. Myokymien der Gesichts- und Handmuskulatur episodischen Ataxie Typ 2 (EA-2) Mutationen in einem Gen für einen Kalziumkanal längere ataktische Perioden von 15 Minuten bis zu mehreren Tagen Auslöser sind Stress und körperliche Betätigung An Begleitsymptomen treten in über 50% der Fälle Schwindel, Übelkeit und Erbrechen; Miigräne; intermittierend gel. leichtes zerebelläres Syndrom.

32 Episodische Ataxie, autosomal dominant Diagnostik Genmutationen nicht routinemäßig untersucht Familienanamnese (Migräne), Provokationsversuch Oberflächen-EMG der Handmuskulatur (repetitive Entladungen bei EA-1) Therapie Aufklärung über gutartigen Charakter und Genetik der Erkrankung; Familienberatung Vermeidung von Provokationsfaktoren, Alkohol und Nikotin, evtl. Stressmanagement und Entspannungstechniken Acetazolamid; bei EA-2 deutlich wirksamer

33 Therapie DTI diffusion tensor imaging Untersuchung visuell geführten Sakkaden zielgerichteten Handbewegungen Patienten (8 SCA17, 3 SCA1, 1 SCA3) Gesunde Kontrollpersonen (rot) Sakkaden Zielbewegung

34 Therapie keine etablierte Pharmakotherapie des cerebellären Tremors komplexe Pathophysiologie wahrscheinlich nicht Enthemmung eines zentralen Oszillators, sondern Störung einer ausgedehnten zentralmotorischen Regelschleife Entsprechend vielfältiger sind die beteiligten Transmittersysteme Medikamentös Verschiedene Cholinergika wurden eingesetzt, bspw. Physostigmin. Hauptproblem sind die cholinergen Nebenwirkungen. Clonazepam, Carbamazepin, Propranolol, Ondansetron

35 Therapie stereotaktische Behandlung schlechter als bei anderen Tremorformen, aber dennoch viel erfolgreicher als die pharmakologischen Behandlungsansätze Bei VIM-Stimulationen wurden aber Besserungen bei 40-60% der Patienten beschrieben

36 Ataxie - Therapie Eingehende soziale und Familienberatung Physiotherapie, Logopädie, Ergotherapie Versorgung mit Hilfsmitteln Eine medikamentöse Therapie der Ataxie ist kaum möglich Für die SCA 6 werden aus pathophysiologischen Überlegungen heraus zentral wirksame Calcium-Antagonisten gegeben Symptomatische Therapie von Spastik, Basalganglien-Symptomatik, Krampi, Dysästhesien, Restless legs-syndrom

37