Aus der neurologischen Klinik der Ruhr-Universität Bochum im Josef-Hospital Direktor: Prof. Dr. med. Przuntek

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1 Aus der neurologischen Klinik der Ruhr-Universität Bochum im Josef-Hospital Direktor: Prof. Dr. med. Przuntek Die spinozerebelläre Ataxie Typ 2. Klinische Symptomatik, Elektrophysiologie und bildgebende Verfahren im Vergleich mit der spinozerebellären Ataxie Typ 1, 3 und 6. Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Peter Blanke aus Hattingen

2 Dekan: Referent: Korreferent: Prof. Dr. med. G. Muhr PD Dr. med. L. Schöls Tag der mündlichen Prüfung: -2-

3 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung Klassifikation der degenerativen Ataxien Autosomal- dominante zerebelläre Atatxien Allgemeines Genetische Grundlagen Spinozerebelläre Ataxie Typ II (SCA2) Aufgabenstellung Patienten und Methoden Patienten Statistische Methoden Elektrophysiologische Untersuchungen Magnetresonanztomographie Ergebnisse Spinozerebelläre Ataxie Typ II Häufigkeit der SCA Klinische Symptomatik der SCA Beziehungen zwischen Genotyp und Phänotyp Ergebnisse der elektrophysiologischen Untersuchungen Ergebnisse der magnetresonanztomographischen Untersuchungen Vergleich der SCA2 mit SCA1, SCA3 und SCA Klinische Symptomatik Vergleich der Krankheitsprogredienz Vergleich der elektrophysiologischen Befunde Vergleich der magnetresonanztomographischen Befunde Diskussion Literaturverzeichnis

4 1. Einleitung 1.1 Klassifikation der degenerativen Ataxien Bei den degenerativen Ataxien handelt es sich um eine Gruppe von Erkrankungen, deren gemeinsames Leitsymptom die progressive Ataxie ist. Neuropathologisch liegt diesen Erkrankungen eine Degeneration des Kleinhirns zugrunde, die entweder alleine auftritt oder in Kombination mit degenerativen Veränderungen des Rückenmarks, des Hirnstammes, der Basalganglien und/oder der peripheren Nerven vorkommt. Basierend auf den Arbeiten von Holmes et al. (1907) und Greenfield et al. ( 1954) wurden die degenerativen Ataxien bis vor einigen Jahren nach den zugrundeliegenden neuropathologischen Merkmalen klassifiziert. Dabei unterschied man im wesentlichen zwischen den rein zerebellären Degenerationen, den spinozerebellären Degenerationen unter Einbeziehung des Rückenmarks und den Degenerationsformen, die sowohl das Zerebellum als auch den Hirnstamm betreffen und als olivopontozerebelläre Formen bezeichnet werden. Diese neuropathologische Klassifikation zeichnet sich allerdings durch eine geringe Anwendbarkeit im klinischen Alltag aus, da verschiedene Krankheiten zwar eine ähnliche Pathologie aufweisen, jedoch gravierende Unterschiede in Ätiologie, Klinik und Prognose zeigen können. Außerdem müssen nach dieser Klassifikation Krankheitsfälle aus derselben Familie manchmal unterschiedlichen Kategorien zugeordnet werden. Aus diesen Gründen entschied sich Harding (1983) eine Einteilung vorzunehmen, in der zunächst zwischen erblichen und nicht erblichen Ataxien unterschieden wird. Die erblichen Ataxieformen werden wiederum in autosomal-dominante zerebelläre Ataxien (ADCA) und autosomal-rezessive Ataxien unterteilt. In äußerst seltenen Fällen kommen auch X-chromosomal vererbte Formen vor. Die nicht erblichen Ataxien können in symptomatische Erkrankungen mit bekannter Ursache und idiopathische Erkrankungen ohne bekannte Ursache getrennt werden. -4-

5 Symptomatische Ataxien sind zum Beispiel (alkohol-) toxischer, physikalischer oder paraneoplastischer Genese, ansonsten kommen sie auch im Zusammenhang mit Hypothyreose oder dem Malabsorbtionssyndrom vor. Die idiopathischen, nicht erblichen Formen (IDCA) werden wiederum unterteilt in Ataxien mit rein zerebellärer Symptomatik (IDCA-C ) und in Ataxien mit zusätzlichen nichtzerebellären Symptomen im Rahmen einer Multisystematrophie (IDCA-P) Bei den autosomal-rezessiven Ataxien werden von Harding die Friedreich-Ataxie, die Abetalipoproteinämie (Bassen-Kornzweig-Syndrom), der M. Refsum, die Ataxia teleangiectasia (Louis-Bar-Syndrom), die Vitamin E-Mangelataxie, die früh beginnende zerebelläre Ataxie mit erhaltenen Muskeleigenreflexen (EOCA) und andere früh beginnende zerebelläre Ataxien mit besonderen Kennzeichen unterschieden. Zur besseren Übersicht über das Spektrum dieser Erkrankungen soll die folgende Tabelle dienen. Die bei den ADCA genannten genetisch definierten Unterformen werden später erläutert. Tabelle 1 : Klassifikation der degenerativen Ataxien (modifiziert nach Klockgether et al., 1995) Erbliche Ataxien Autosomal-rezessive Ataxien Friedreich-Ataxie (FRDA) Abetalipoproteinämie (Bassen-Kornzweig-Syndrom) M.Refsum Ataxia teleangiectasia Vitamin-E-Mangelataxie Früh beginnende zerebelläre Ataxie mit erhaltenen Muskeleigenreflexen (EOCA) Andere früh beginnende zerebelläre Ataxien mit besonderen Kennzeichen Autosomal-dominante zerebelläre Ataxien (ADCA) Mit zusätzlichen nichtzerebellären Symptomen (ADCA I) -SCA 1-5-

6 -SCA 2 -SCA 3 (=Machado-Joseph-Krankheit) -SCA 4 -SCA 6 (teilweise) -andere Mit pigmentärer Retinadegeneration (ADCA II) -SCA 7 Mit reinzerebellärer Symptomatik (ADCA III) -SCA 5 -SCA 6 (teilweise) Nichterbliche Ataxien Idiopathische zerebelläre Ataxien (IDCA) mit reinzerebellärer Symptomatik (IDCA-C) mit zusätzlichen nichtzerebellären Symptomen im Sinne einer Multisystematrophie (IDCA-P) Symptomatische Ataxien Ataxie alkoholtoxischer Genese Ataxien sonstiger toxischer Genese Ataxien physikalischer Genese Ataxie als paraneoplastische Erkrankung Ataxie bei Hypothyreose Ataxie bei Malabsorbtionssyndrom andere -6-

7 1.2. Autosomal-dominante zerebelläre Ataxien (ADCA) Allgemeines Die autosomal-dominanten zerebellären Ataxien bestehen aus einer heterogenen Gruppe dominant vererbter Erkrankungen, denen unterschiedliche Kombinationen von Kleinhirn-, Rückenmarks- und Hirnstammatrophie und/oder Polyneuropathie zugrunde liegen. Die Prävalenz liegt bei ca pro [Dürr et al. 1995] ; es handelt sich also um seltene Krankheiten. Klinisch sind diese Erkrankungen charakterisiert durch eine progressive Dysfunktion des Kleinhirns und verschiedene Kombinationen von zerebralen, extrapyramidalen, spinalen, und bulbären Störungen sowie einer Beteiligung des peripheren Nervensystems. Zu den klinischen Kriterien für die Diagnose zählen vor allem: 1. Eine progressive, anders nicht zu erklärende Ataxie 2. Ein autosomal-dominanter Erbgang Klinisch lassen sich nach Harding (1983) 3 verschiedene Typen der ADCA unterscheiden: ADCA I : progressive Ataxie mit zusätzlichen Symptomen wie Sakkadenverlangsamung, Ophthalmoplegie, Pyramidenbahnzeichen, Muskelatrophie, Basalganglienbeteiligung, Sensibilitätsstörungen, Inkontinenz, Demenz ADCA II : progressive Ataxie mit pigmentärer Retinadegeneration ADCA III : progressive, rein zerebelläre Ataxie ohne zusätzliche Symptome -7-

8 Genetische Grundlagen In den letzten 7 Jahren wurden 7 Genorte für ADCA bekannt [Hammans et al. 1996] : SCA1 auf Chromosom 6p, SCA2 auf Chromosom 12q, SCA3 (=MJD) auf Chromosom 14q, SCA4 auf Chromosom 16q, SCA5 auf Chromosom 11, SCA6 auf Chromosom 19p und SCA7 auf Chromosom 3p. Für die SCA1, 2, 3, 6 und 7 konnten die krankheitsverursachenden Mutationen als eine Verlängerung eines CAG-Repeats in dem betreffenden Gen identifiziert werden. Diese Mutationen führen zu der Verlängerung eines Polyglutaminstranges in dem entsprechenden Genprodukt. Die Länge der CAG-Repeats ist jedoch von entscheidender Bedeutung für die Ausprägung der Erkrankung, sowohl in Bezug auf den Beginn als auch auf den weiteren Verlauf. [Schöls et al. 1997a; Klockgether et al. 1998b.] Für die SCA1, 2, 3, 6 und 7 besteht eine negative Korrelation zwischen der CAG- Repeatlänge und dem Alter der Patienten zu Beginn der Erkrankung. Dies bedeutet, daß Patienten, deren mutiertes SCA-Gen längere Repeats trägt, einen früheren Beginn aufweisen, als solche mit kürzeren Repeats. Außerdem weisen Patienten mit einem längeren CAG-Repeat statistisch einen schwereren Krankheitsverlauf auf als solche mit kürzeren Repeats. In diesem Zusammenhang ist auch das Phänomen der Antizipation zu erklären. Die Antizipation beschreibt die Tendenz zu einem früherem Krankheitsbeginn und einem schwereren Verlauf in nachfolgenden Generationen vererbbarer Krankheiten. Molekularbiologisch resultiert diese Tatsache aus einer Instabilität expandierter CAG-Repeats und der Tendenz einer zunehmenden Expansion des Trinukleotid-Repeats in der Gametogenese, woraus sich ableiten läßt, daß das an die nachfolgende Generation vererbte Allel oft eine höhere Anzahl von Repeats trägt, als dies in der Elterngeneration der Fall war, und somit zu einem früheren Beginn und einen schwereren Verlauf der Erkrankung in der Nachfolgegeneration führt. Dabei wird beobachtet, daß die Antizipation bei väterlicher Vererbung stärker ausgeprägt ist, als bei mütterlicher Vererbung, was mit einer größereren Instabilität der CAG-Repeatsequenzen bei der Spermatogenese erklärt wird. [Cancel et al. 1997] -8-

9 SCA 1 Die spinozerebellare Ataxie Typ 1 ist eine dominant vererbbare Krankheit, für die (wie oben beschrieben) eine verlängerte CAG-Repeateinheit verantwortlich ist [Orr et al. 1993]. Das Gen befindet sich auf Chromosom 6p und wurde 1974 von Yakura et al. zum ersten Mal dort lokalisiert. Die Repeatlänge im Gen eines gesunden Menschen liegt hier zwischen 6 und 39 Einheiten, pathologische Längen reichen von 41 bis 83 [Schöls et al. 1997] ; dabei sind die normal langen CAG-Repeats von CAT-Sequenzen unterbrochen, wogegen die pathologischen Repeats aus perfekten, ununterbrochenen CAG-Einheiten bestehen. Die beschriebenen Zusammenhänge zwischen Repeatlänge und Beginn sowie Verlauf der Erkrankung treffen ebenso wie das Phänomen der Antizipation auf diese Erkrankung zu. SCA 3 Die Spinozerebellare Ataxie Typ 3 ist genetisch identisch mit der Machado-Joseph- Krankheit [Rieß et al. 1996]. Die Ursache der Erkrankung liegt, analog zur SCA1, in einer pathologischen Verlängerung einer CAG-Repeateinheit auf Chromosom 14q [Kawaguchi et al. 1994]. Diese Einheit hat beim Gesunden eine Länge zwischen ca. 13 und 36 Wiederholungen, bei erkrankten Personen dagegen ist sie auf über 53 erhöht. Weiterhin besteht ein inverses Verhältnis zwischen der Repeatlänge und dem Alter zu Beginn der Krankheit sowie ein Einfluß der Länge auf die Ausprägung der Symptome. Das Phänomen der Antizipation, das heißt ein früherer Erkrankungsbeginn und ein schnellerer und schwererer Verlauf in den Folgegenerationen, ist hier ebenfalls zu beobachten. SCA6 Als Ursache für die Spinozerebelläre Ataxie Typ 6 wurde 1997 von Zhuchenko et al. eine polymorphe CAG-Repeateinheit in einem Gen auf Chromosom 19p13, das für die α-1a-untereinheit eines spannungsabhängigen Calciumkanals kodiert, entdeckt. -9-

10 Andere Mutationen dieses Gens verursachen eine Form der familiären hemiplegischen Migräne sowie die episodische Ataxie Typ 2 [Schöls et al. 1998]. Die normale Repeatlänge in diesem Gen liegt zwischen 4-16 CAG-Repeats, im Falle einer Erkrankung zwischen 21 und 28. Weiterhin finden sich auch bei der SCA6 die unter den Punkten SCA1 und SCA3 erwähnten Zusammenhänge von Repeatlänge und Alter zu Beginn der Erkrankung sowie Repeatlänge und Krankheitsverlauf Spinozerebelläre Ataxie Typ II (SCA2) Das verantwortliche Gen für diese Erkrankung wurde 1993 von Gispert et al. Entdeckt. Es befindet sich auf Chromosom 12q Dieses Gen trägt eine expandierte CAG- Repeat-Kette in der codierenden Region. Das Genprodukt besteht aus einem 150 kda- Protein, das 1312 Aminosäuren enthält. Das Protein enthält keine Homologien zu bislang bekannten Proteinen und seine Funktion konnte bisher noch nicht geklärt werden. Die Erstbeschreibung dieses Proteins gelang 1996 etwa zeitgleich den Arbeitsgruppen von Pulst et al., Imbert et al., sowie Sanpei et al.. In einer Studie von Cancel et al. ließen sich etwa 15% der ADCA I - Erkrankungen auf diese Mutation zurückführen, das entspricht ungefähr der Frequenz der SCA 1- Mutation, ist aber seltener als die SCA 3-Mutation (ca.32%). Die Anzahl der CAG-Repeats in normalen Allelen variiert von 14 bis 31, wobei diese im allgemeinen von 1-3 CAA-Repeats unterbrochen werden.in den mutierten (expandierten) Allelen beträgt die Zahl der CAG-Repeats zwischen 34 und 57. [Cancel et al. 1996] Aufgabenstellung Wie aus den vorangegangenen Ausführungen deutlich wird, handelt es sich bei den spinozerebellaren Ataxien um Krankheiten, für die bislang aufgrund der großen Variabilität der Krankheitsbilder innerhalb einzelner Familien auf der einen Seite und -10-

11 großen Überlappungen zwischen den verschiedenen Krankheitsformen auf der anderen Seite bislang keine allgemein annerkannte Einteilung gelungen ist. Diese ist nun aufgrund der Kenntnis der genetischen Grundlage der Erkrankungen möglich. Ziel dieser Arbeit war es, für die SCA 2, die zunächst genetisch über die oben beschriebene Mutation definiert ist, das zugehörige Krankheitsbild mit klinischen Symptomen sowie elektrophysiologischen und bildgebenden Befunden in einer deutschen Population zu ermitteln. Ferner sollte durch den Vergleich mit einem großen Kollektiv anderer Ataxien die für die SCA2 charakteristischen klinischen Befunde erarbeitet werden. 2. Patienten und Methoden 2.1. Patienten Im Rahmen dieser Studie wurden 127 Patienten aus 77 deutschen ADCA Typ-I Familien bezüglich ihres neurologischen Status untersucht. Die diagnostischen Kriterien für die Diagnose ADCA-I wurden nach Harding (1983) gestellt. Die Patienten mußten nach diesem Schema eine dominant vererbte, progressive Ataxie in Kombination mit mindestens einem der folgenden Symptome aufweisen : Demenz, Ophthalmoplegie, Rigor, Spastik, Sphinkterstörungen, sensorische Defizite, Amyotrophie oder ein alterierter Reflexstatus. Entsprechend diesem Schema wurden Patienten mit pigmentärer Retinadegeneration (entspricht ADCA II) oder mit rein zerebellärer Ataxie (entspricht ADCA III) nicht in das Kollektiv aufgenommen. Alle Patienten wurden von dem selben Neurologen bezüglich ihres neurologischen Status nach einem einheitlichen Unteruchungsbogen untersucht. Dieser Untersuchungsbogen entspricht im wesentlichen der Tabelle 1 auf Seite

12 2.2. Statistische Methoden Die Daten der untersuchten Patienten wurden gemäß dem Untersuchungsbogen ausgewertet. Für alle Symptome wurde der Prozentsatz der betroffenen Patienten ermittelt. Bei den Symptomen, für die zusätzlich das Alter der Patienten zu Beginn des erstmaligen Auftretens ermittelt worden war, sowie für die Krankheitsdauer und die CAG-Repeatlänge wurde der Mittelwert sowie die Standardabweichung errechnet. Die so gewonnenen Werte für die SCA2-Gruppe wurden mit Hilfe des CHI-QUADRAT- Tests inklusive der Yatesschen Korrektur auf statistisch signifikante Unterschiede zu den Vergleichsgruppen untersucht. Analog erfolgte die Auswertung der elektrophysiologischen Daten. Bei der Beschreibung und dem Vergleich der Genotyp/Phänotyp- Beziehungen wurde mit Hilfe der linearen Regression der Pearsons- Korrelationskoeffizient und das Bestimmtheitsmaß ermittelt. Der Vergleich der Krankheitsprogression der Gruppen erfolgte mit dem t-test Elektrophysiologische Untersuchungen Nicht alle der oben aufgeführten Patienten konnten aus organisatorischen Gründen einer detaillierten elektrophysiologischen Untersuchung zugeführt werden. So nahmen 88 Patienten in folgender Verteilung an den elektroneurographischen Messungen teil: SCA1: 10 Patienten, SCA2: 8 Patienten, SCA3: 51 Patienten, SCA6: 19 Patienten. Dabei wurde bei jedem Patienten die motorische Nervenleitgeschwindigkeit inklusive F-Wellen-Latenzzeit und die evozierten Muskel-Aktionspotentiale inklusive der distalen Latenzzeit, jeweils am N. peronaeus und N. tibialis gemessen. Die Untersuchung der sensorischen Nervenleitgeschwindigkeit und des sensorischen Nervenaktionspotentials wurde am N. suralis durchgeführt. Die Untersuchung der motorisch evozierten Potentiale konnte insgesamt an 49 Patienten vorgenommen werden: SCA1: 9 Patienten, SCA2: 4 Patienten, SCA3:31 Patienten, SCA6:5 Patienten. Bei jedem Kandidaten wurde die sowohl die zentrale als auch die periphere motorische Überleitungszeit am M. tibialis anterior sowie am M. interosseus dorsalis I gemessen. -12-

13 Bei 51 Patienten konnte die Untersuchung der visuell evozierten Potentiale vorgenommen werden: SCA1: 6 Patienten, SCA2:6 Patienten, SCA3: 30 Patienten, SCA6: 9 Patienten. Von jedem Patienten wurden die P100 und die Amplitude gemessen Magnetresonanztomographie Die MRT-Untersuchungen wurden bei jedem Patienten nach einem standardisierten Schema durchgeführt, das T1-gewichtete, sagittale und T2-gewichtete, axiale Schichten einschloß. Die Beurteilung der Aufnahmen wurde von 2 unabhängigen Untersuchern vorgenommen, denen die jeweilige Diagnose der Patienten nicht bekannt war. Die Einteilung der Atrophie wurde semiquantitativ von 0 (kein pathologischer Befund) bis +++ (schwerer pathologischer Befund) vorgenommen. Mit Hilfe der medio-sagittalen Aufnahmen wurde die Beurteilung des Vermis cerebelli, der pontinen Basis sowie des Halsmarks aus der Höhe des Dens axis durchgeführt. Die axialen Aufnahmen durch den Pedunculus cerebelli medius dienten zur Einteilung der Atrophie der Kleinhirnhemisphären, des mittleren Kleinhirnstiels und des 4. Ventrikels. -13-

14 3.Ergebnisse 3.1. Spinozerebelläre Ataxie Typ 2 (SCA2) Häufigkeit der SCA2 Im Rahmen dieser Studie wurden 127 Patienten aus 77 ADCA-Familien bezüglich ihres neurologischen Status untersucht. Bei 12% dieser Patienten (15) wurde die SCA2- Mutation festgestellt Klinische Symptomatik der SCA2 Die SCA2 zeichnet sich in dem untersuchten Patientenkollektiv durch eine hohe Variabilität der vorkommenden Symptome aus. Diese betrifft sowohl die Häufigkeit als auch den Schweregrad. Das durchschnittliche Alter der Patienten zu Beginn der Erkrankung betrug 32 Jahre und variierte zwischen 13 und 49 Jahren. Die durchschnittliche Erkrankungsdauer der Patienten zum Zeitpunkt der Untersuchung lag bei 13 Jahren und erstreckte sich auf den Zeitraum von 2 bis 30 Jahren. Bei Erkrankungsbeginn stand bei allen 15 Patienten die zerebelläre Symptomatik im Vordergrund. Bei allen Patienten war die Gangataxie die Erstmanifestation der Erkrankung, ebenso waren alle von einer Standataxie betroffen.vor allem die Gangataxie schränkte die Lebensqualität der Betroffenen stark ein. Die Progredienz war innerhalb des Patientengutes sehr variabel und reichte von der Entwicklung einer Stützbedürftigkeit nach 6 Krankheitsjahren bis zu einer erhaltenen freien Gehfähigkeit noch nach 30 Krankheitsjahren. Im weiteren Verlauf der Erkrankung trat bei 14 von 15 Patienten (93%) eine Handmotorikstörung im Durchschnitt nach 7 Jahren auf. Die Variationsbreite lag in diesem Fall bei 1 bis 25 Krankheitsjahren. Ebenfalls im Durchschnitt nach 7 Krankheitsjahren konnte bei 15 von 15 Patienten (100%) eine Sprechstörung beobachtet werden, auch mit einer Variationsbreite von 1 bis 25 vergangenen Jahren. Im Mittel drei Jahre später wiesen 11 von 14 Betroffenen (78%) eine Schluckstörung auf. Nach einem Zeitraum von im Mittel 10 Jahren war bei 7 von 12 der untersuchten Patienten (58%) die seit Beginn der Erkrankung bestehende Gehstörung bis zur -14-

15 Stützbedürftigkeit fortgeschritten; 3 von 14 Patienten (21%) waren dauerhaft auf einen Rollstuhl angewiesen. Nicht nur die Kleinhirnsymptomatik kennzeichnete das Bild der SCA2. Nahezu alle Patienten zeigten eine Beeinflussung der Augenbewegungen durch die Krankheit. Die Blicksakkaden waren bei 9 von 12 Patienten (75%) im Sinne einer Sakkadenverlangsamung und bei 2 von 12 Patienten (17%) im Sinne einer Sakkadendysmetrie verändert. Das Auftreten eines Blickrichtungsnystagmus bei 33% (4 von 12) und einer sakkadierten Blickfolge bei 42% (5 von 12) der Patienten war ebenfalls Zeichen der gestörten Augenbewegung. Ein besonders hoher Prozentsatz der Betroffenen zeigte eine mangelhafte Suppression des vestibulo-okulären Reflexes (85%), 80 % der Untersuchten zeigten einen pathologischen optokinetischen Nystagmus. Das extrapyramidale System war bei den SCA2-Patienten nicht sehr häufig beeinträchtigt. Lediglich 3 von 10 Patienten zeigten einen Aktions- bzw Haltetremor. Choreoathetose, Dystonie oder Rigor kamen bei keinem Patienten vor. Als Zeichen der Pyramidenbahnschädigung war der Babinski-Reflex bei 3 der 15 untersuchten Patienten (20%) positiv, eine Spastik trat bei 13 % auf. Störungen im Sinne einer peripheren Neuropathie waren bei allen 15 Patienten vorhanden. Die Schädigung des sensiblen peripheren Nervensystems fiel durch ein reduziertes Vibrationsempfinden (< 6/8) bei 93 % (13 von 14) der Patienten sowie durch ein eingeschränktes Temperaturempfinden bei 64 % (7 von 11) auf. Muskelkrämpfe und Hyporeflexie traten zu 100 bzw. 85% ebenfalls sehr häufig auf. Eine Beteiligung der Hirnnerven wurde bei 6 Patienten beobachtet, was einem Prozentsatz von 40 % entspricht. Einen beeinträchtigten Rachenreflex zeigten 4 Patienten, dieser war bei jeweils 2 Patienten gesteigert beziehungsweise abgeschwächt. 2 Patienten wiesen eine mangelhafte Gaumensegelhebung und 1 Patient eine Hypakusis auf. Eine vollständige Übersicht über die klinische Symptomatik der SCA2 bietet die folgende Tabelle: -15-

16 Tabelle 1: Klinische Symptomatik der SCA2-Patienten Patient Geschlecht M M M M W W W W M W M M W W W % (CAG)exp Alter bei Krankheitsbeginn Krankheitsdauer (Beginn) Gangunsicherheit (Beginn) Stützbedürftigkeit m 43 0 m m (Beginn) Rollstuhl m (Beginn) Handmotorikstörung (Beginn) Sprechstörung (Beginn) Schluckstörung m (Beginn) Doppelbilder m (Beginn) Inkontinenz m m (Beginn) Schlafstörung m m 0 m 0 m 0 m 0 0 m Kleinhirn Gangataxie Standataxie Armataxie Beinataxie Rumpfataxie m 1 m m m Armhypotonie Armhypermetrie m m Armintentionstremor m 1 m m m Beinintentionstremor m 1 1 m 0 1 m m Beindysmetrie Beinhypotonie Dysdiadochokinese (Hand) Dysdiadochokinese (Bein) m Cerebelläre Dysarthrie Rebound-Phänomen m m 1 1 m m Augenbewegungsstörungen Sakkadierte Blickfolge m 1 1 m m Blickrichtungsnystagmus m 0 1 m m Saccadendysmetrie m 0 1 m m Saccadenverlangsamung m 1 m m Optokinetischer Nystagmus 0 m m 1 m 1 1 m m Vestibulo-okulärer Reflex 1 m m 0 m m 1 m m 1 1 m 1 1 m 85 Blickparese m extrapyramidales System Hypomimie Bradykinesie m Dystonie Armrigor Beinrigor Choreatiforme Hyperkinese m m 0 m 0 0 m 0 (Aktions-) Tremor m m m 1 m 1 0 m 30 Patient % pyramidales System Armspastik Beinspastik Babinski Hyperreflexie

17 5. peripheres Nervensystem Hyporeflexie Fußheberparese (Kraftgrad) m Muskelatrophie m Vibration (Achtel) m Lageempfinden Spitz/Stumpfdiskrimination Temperaturdiskrimination m m 1 m m Dysästhesien 1 m m m m 0 0 m 0 m m m 0 1 m 33 Tachykard./Rhythmusst. 1 0 m m m 0 0 m 0 0 m m Orthostatische Dysregulation 0 m m 1 m 0 0 m m m m m Muskelkrämpfe 1 m m 1 m 1 1 m m 1 1 m Spinale Automatismen 0 m m m m 0 0 m m m m m Hohlfuß m 0 m m 0 0 m m Füße/Hände inadäquat kalt 1 1 m 1 m 1 0 m m Füße/Hände: vermehrtes Schwitzen 0 0 m 0 m 0 0 m m 0 1 m 10 Füße/Hände livide 0 0 m m m 0 0 m m Hirnnerven Ptose m Fazialisparese m Faziale Faszikulationen m Hypakusis m Rachenreflex m Gaumensegelhebung m Zungenfaszikulation m Zungenatrophie Bulbäre Dysarthrie m sonstige Symptome Gedächtnisprobleme m m Demenz m ? 0? 13 Legende: (Beginn) = Alter zum Zeitpunkt des Auftretens des Symptoms 1 = pathologisch 0 = ohne pathologischen Befund m = fehlende Daten Kraftgrad: 0 = normale Kraft; -5 = Fußheberplegie xcycycxy Vibrationsempfinden: 1/8 Einteilung der neurolog. Stimmgabel Beziehungen zwischen Genotyp und Phänotyp Die Länge der CAG-Repeats in den expandierten SCA 2-Genen der 15 untersuchten Patienten variierte von 36 bis 47; das Alter der Patienten zu Beginn der Erkrankung lag zwischen 13 und 49 Jahren. Hieraus ergibt sich die Möglichkeit, die CAG-Repeatlänge für jeden einzelnen Patienten mit dem Zeitpunkt des Krankheitsbeginns sowie dem Fortschreiten der Behinderung und der Ausprägung von Symptomen zu vergleichen. Der erste wichtige Zusammenhang zeigt sich, wenn man die Repeatlänge in Beziehung zum Erkrankungsbeginn setzt. (siehe Abbildung 1). Dabei fällt auf, daß Patienten mit einer -17-

18 großen Anzahl von CAG-Repeats einen früheren Erkrankungsbeginn zeigen und umgekehrt Patienten mit kurzen Repeats eher zu späteren Manifestationen tendieren. Das ermittelte Bestimmtheitsmaß R²=0,7917 ( Pearsons-Korrelationskoeffizient R= - 0,8897) weist auf das lineare Abhängigkeitsverhältnis der beiden Variablen hin. Diesen Zusammenhang stellt die Abbildung 1 dar, in der die CAG-Repeatlänge der einzelnen Patienten in Bezug zu deren Erkrankungsbeginn dargestellt ist : 60 Abbildung 1: Zusammenhang zwischen CAG-Repeatlänge und Krankheitsbeginn (lineare Regression) Krankheitsbeginn in Jahren R = -0, CAG-Repeatlänge Lineare Regression. Pearsons-Korrelationskoeffizient R= -0,8897 ; Bestimmtheitsmaß R²=0,7917 Auch für die Progredienz der Erkrankungssymptome ist ein Zusammenhang zu der CAG-Repeatzahl festzustellen. Wenn das Fortschreiten der Gangstörung als Maß für die Progredienz betrachtet wird, so kann man beobachten, daß eine Verschlechterung des Gehens bis zur Stützbedürftigkeit bei Patienten mit 40 oder mehr CAG-Repeats häufiger vorkommt. Insgesamt waren 7 von 15 Patienten zum Zeitpunkt der Untersuchung auf eine Gehstütze angewiesen, davon hatten 5 Repeatlängen von mehr als 40. Aufgrund der geringen Patientenzahl konnte keine statistische Signifikanz (Chi- Quadrattest) nachgewiesen werden. Analog zur Analyse des Zusammenhangs zwischen Repeatlänge und Krankheitsbeginn mittels linearer Regression wurden auch die Zusammenhänge zwischen Repeatlänge -18-

19 und dem Beginn der Immobilität sowie weiteren Symptomen (vgl. Abb 2 und 3) untersucht. Dabei fällt bei allen untersuchten Symptomen ein früherer Beginn im Krankheitsverlauf bei steigender Repeatzahl auf, ein linearer Zusammenhang besteht allerdings nur bei der Rollstuhlpflichtigkeit ( Pearsons-Korrelationskoeffizient R= - 0,9448 ; Bestimmtheitsmaß R²= 0,8928) In den Abbildungen 2 und 3 werden die beschriebenen Zusammenhänge weiter veranschaulicht. Zeit (in Jahren) Abbildung 2: Immobilität (lineare Regression) CAG-Repeats Beginn Stützbedürftigkeit Beginn Rollstuhl R²=0,8928 (Rollstuhl) R²=0,5353 (Stützbedürftigkeit) Abbildung 3: Weitere Symptome (lineare Regression) Zeit (in Jahren) CAG-Repeats Beginn Handmotorikstörung Beginn Sprechstörung Beginn Schluckstörung R²=0,0837 (Handmotorik) R²=0,3133 (Sprechstörung) R²=0,3726 (Schluckstörung) Als repräsentatives Beispiel dient an dieser Stelle die folgende Tabelle 2, in der ein Patient mit 36 und ein Patient mit 46 Repeats als repräsentatives und deskriptives Beispiel gegenüber gestellt sind. Man stellt fest, daß Patient A weder auf eine Gehstütze noch auf einen Rollstuhl angewiesen ist. Auch die verstrichene Zeit zwischen dem Krankheitsbeginn und dem Auftreten von Störungen der Handmotorik, des Sprechens -19-

20 bzw. Schluckens sind mit durchschnittlich 25 Jahren recht lang. Bei Patient B dagegen traten sämtliche Symptome bereits nach relativ kurzer Zeit auf. Tabelle 2: Patient A Patient B CAG-Repeats Krankheitsbeginn (Jahre) Zeit bis Gehstütze / 7 Zeit bis Rollstuhl / 9 Zeit bis Handmotorikstörung 25 1 Zeit bis Sprechstörung 25 6 Zeit bis Schluckstörung

21 Ergebnisse der elekrophysiologischen Untersuchungen 1. Motorische Neurographie Die motorische Neurographie wurde am N.peronaeus sowie am N. tibialis durchgeführt. Als Normwert wurde von einer motorischen Leitgeschwindigkeit (mnlg) von >41,0 m/sec für den N.tibialis und >42 m/sec für den N.peronaeus ausgegangen. Die mnlg des N.peronaeus war bei 1 von 8 Patienten verlangsamt, was einem Prozentsatz von 12,5% entspricht. Die mnlg des N.tibialis war bei keinem der Patienten beeinträchtigt. Die gemessenen F-Wellen-Latenzen, für die Normwerte von <55,3 msec (N.peronaeus) und <56,0 msec (N.tibialis) ermittelt worden sind, waren bei 3 von 8 Patienten (37,5%) beim N.peronaeus und bei 2 von 8 Betroffenen (25%) beim N.tibialis verlängert. Die distalen Latenzen (dl) mit einem Normwert von <5,3 msec (Peronaeus) bzw. <5,7 msec (Tibialis) waren bei keinem der 8 untersuchten Patienten verlängert. Bezüglich der evozierten Muskelaktionspotentiale (emap) wurde von folgenden Normwerten ausgegangen: N.tibialis:>6,3mV ; N.peronaeus >4,3 mv Die emap s waren bei einem Patienten in beiden Nerven reduziert. Dies entspricht 12,5% des Patientengutes. Mittelwerte und Standardabweichungen der elektrophysiologischen Befunde bei SCA2-Patienten werden im Gruppenvergleich im Abschnitt angegeben. 2. Sensible Neurographie Das sensible Nervenaktionspotential (snap) und die sensible Nervenleitgeschwindigkeit (snlg) wurden vom N.suralis abgeleitet. Als normal wurden Werte über 9,2 µv für das snap und über 42,2 m/sec für die snlg angesehen. -21-

22 Von 8 untersuchten Patienten zeigten 6 pathologische Resultate bei der snap-messung, dies entspricht einem Prozentsatz von 75%. Die snlg war nur bei einem Patienten verlangsamt (12,5%). 3. Untersuchung der motorisch evozierten Potentiale (periphere und zentrale motorische Überleitungszeiten) Die periphere motorische Überleitungszeit (PMCT) wurde sowohl am M.interosseus dorsalis I (IDI) der Hand als auch am M.tibialis anterior (TA) abgeleitet. Bei beiden Untersuchungen fand sich bei den 4 untersuchten Patienten keinerlei Verlängerung der normalen Überleitungszeit von 16,5 msec (M interosseus dorsalis I) bzw. 16,2 msec (M tibialis anterior). Auch für die zentrale motorische Überleitungszeit (CMCT) wurden keine pathologischen Verlängerungen (IDI:<8,5 msec und TA: <18,5 msec) festgestellt. 4. Visuell evozierte Potentiale (VEP) Bei der Prüfung der visuell evozierten Potentiale wurde sowohl die Latenzzeit der P100 (Norm: <120 msec) als auch die Amplitude (Norm:>3µV) gemessen. Von den 6 untersuchten Patienten zeigte einer (16,6 %) eine pathologische Latenzzeit, während sich bei zwei Patienten (33,3 %) eine reduzierte Amplitude fand.(details s. Tabelle 3) 5. Akustisch evozierte Potentiale (AEP) Akustisch evozierte Potentiale konnten aufgrund der schlechten Entspannung der Patienten unter ambulanten Bedingungen (ohne Sedierung) nur bei vier Patienten in auswertbarer Form abgeleitet werden. Bei allen waren die Wellen I normal, entsprechend einer regelrechten peripheren Leitung. Bei zwei Patienten waren die Wellen III deformiert als Hinweis auf eine kaudale Hirnstammschädigung. Beides waren junge Patienten (20 und 29 Jahre) mit einer Krankheitsdauer von 7 bzw. 1 Jahr. Bei einem Patienten waren die Amplituden der Welle V reduziert (Welle V niedrigen als Welle I ) als Ausdruck einer rostralen Hirnstammschädigung bds. -22-

23 6. Somatosensibel evozierte Potentiale Somatosensibel evozierte Potentiale konnten ebenfalls aus Gründen der schlechten Entspannung der Patienten unter ambulanten Bedingungen (ohne Sedierung) nur bei einem Patientenin auswertbarer Form abgeleitet werden. Dabei waren im Medianus- SEP die Latenzen für die Erbschen Potentiale links mit 12,4 ms an der obersten Normgrenze und rechts mit 12,8 ms verlängert. Kortikale Potentiale waren als Äquivalent für die schwere Störung der zentralen sensiblen Bahn nicht ableitbar. Im Tibialis-SEP waren die lumbalen Potentiale (bei LWK 2 ) mit 26,8 bzw. 28,0 ms verzögert, als Ausdruck der auch neurographisch nachgewiesenen peripheren sensiblen Neuropathie. Die auch hier beidseits fehlenden kortikalen Potentiale weisen eine zusätzliche schwere zentrale Leitungsstörung nach. In der folgenden Tabelle finden sich alle detaillierten elektrophysiologischen Daten der SCA2-Patienten : Tabelle 3: Übersicht der elektrophysiologischen Daten: Patient m NLG (N.per.) (>42,0 m/s) 49,7 43,1 45, ,5 42,5 45,3 50,6 F-Welle (N.per.) (<55.3 msec) 45,7 57,1 48,8 48,8 59,8 52,2 56,1 43,8 m NLG (N.tib.) (>41 m/sec) 52, ,3 54,8 42,3 46,8 44,2 53,3 F-Welle (N.tib.) (<56,0) 50,2 51,9 51, ,8 57,5 45,7 e MAP (N.per.) (>4,3 mv) 8 1,9 4,7 7,8 4,5 11,3 5,2 5,3 dl (N.per.) (<5,3 msec) 5,2 4,3 4,8 4,6 4,3 5,1 4,7 3,8 e MAP (N.tib.) (>6,3 mv) 26 3,3 9,9 14,6 13,4 23,2 13,5 15,6 dl (N.tib.) (<5,7 msec) 4,3 4,8 4,5 5,2 3, ,1 s NAP (N.sur.) (>9,2 µv) 13 2,3 6,8 8 2,9 6,7 3,3 13 s NLG (N.sur.) (42,2 m/sec) 48,7 42, ,5 40,5 43,7 47,7 51,8 PMCT (ID 1) (<16,5 msec) 12,9 m 14,5 m m 13,9 15,6 m PMCT (TA) (<16,2 msec) 11,7 m m m m m 14,1 m CMCT (ID 1) (<8,5 msec) 6,3 m 4,3 m m 6,3 6,6 m CMCT (TA) (<18.5 msec) 14,1 m m m m m 14,1 m P100 (<120 msec) m m VEP-Amplitude (>3 µv) 5,4 6,1 1,8 4,2 m 4,2 2,5 m Legende: mnlg: motorische Nervenleitgeschwindigkeit; F-Welle: F-Wellenlatenz; emap: evozierte Muskelaktionspotentiale; dl: distale Latenzzeit; snap: sensibles Nervenaktionspotential; snlg: sensorische Nervenleitgeschwindigkeit; PMCT: periphere motorische Überleitungszeit; CMCT: zentrale motorische Überleitungszeit; P100: Latenzzeit bis P100; Normwerte in Klammern. -23-

24 Ergebnisse der magnetresonanztomographischen Untersuchungen Für die magnetresonanztomographischen Untersuchungen standen lediglich 2 Patienten zur Verfügung, so daß sich die Aussagekraft dieser Untersuchungsmethode auf eine bloße Beschreibung der vorhandenen Befunde beschränkt. Die untersuchten Patienten zeigten eine ausgeprägte, globale Atrophie der zerebellären und pontinen Strukturen: Im Bereich des Zerebellums fanden sich mäßige Atrophien der beiden Hemisphären sowie der oberen und unteren Anteile des Kleinhirnwurms. Der mittlere Kleinhirnstiel zeigte sich stark atrophisch, der 4. Ventrikel war deutlich erweitert. Das Halsmark war mäßig von der Atrophie betroffen, wogegen der Pons stark atrophisch war. Die Großhirnrinde wies nur leichte Zeichen einer Degeneration auf. Insgesamt zeigte sich das Bild einer olivopontozerebellaren Atrophie (OPCA). Die oben beschriebenen atrophischen Veränderungen traten schon im frühen Krankheitsverlauf, etwa zeitgleich mit den ersten klinischen Symptomen auf. Die Abbildungen 2A und 2B veranschaulichen die erhobenen Befunde: Abb. 2A. Bilderläuterungen: Mediosagittale Schicht, 33- jähriger SCA2- Patient, Krankheitsdauer: 3 Jahre, T1-Wichtung, TR= 600 msec., TE=20 msec. -24-

25 Abbildung 2B. Bilderläuterungen: axiale Schicht durch den mittleren Kleinhirnstiel des gleichen Patienten wie in Abb. 2A T2- Wichtung, TR= 12 msec, TE= 85 msec Vergleich der SCA2 mit SCA1, SCA3 und SCA Klinische Symptomatik Das Manifestationsalter der SCA1, 2 und 3 lag im Durchschnitt bei 35 Jahren. Die SCA 6 zeigte im Mittel mit 53 Jahren einen signifikant ( t-test ; p<0,001; siehe Tabelle5, S.27) späteren Beginn als die SCA2 mit 32 Jahren. Ein weiterer Vergleich der Progredienz der Erkrankungen findet sich im anschließenden Kapitel

26 Wie bei der SCA2 steht auch bei allen anderen SCA-Typen die Kleinhirnsymptomatik im Vordergrund der Erkrankung. Bis auf einen Patienten mit SCA3 trat bei allen die Gangataxie als erstes Symptom auf. Ebenfalls bis auf einen SCA3-Patienten war bei allen eine Standataxie festzustellen. Bei den anderen zerebellären Symptomen der unteren Extremitäten wie Beindysmetrie, Beinintentionstremor, Beinhypotonie und Dysdiadochokinese war zwischen den verschiedenen Krankheitsformen und im Vergleich zur SCA2 kein signifikanter Unterschied festzustellen. Im Bereich der oberen Extremitäten traten ebenfalls nur geringe Unterschiede auf. So zeigten in Bezug auf die Armataxie (SCA2 = 100%) die Patienten mit SCA3 und SCA6 nur in 77 bzw 78 % der Fälle eine Symptomatik, bei der Armhypermetrie war die SCA2-Gruppe die einzige, bei der alle Patienten betroffen waren.der einzig signifikante Unterschied zur SCA2 zeigte sich bei der Armhypotonie (SCA2=53%), bei der nur 23% der SCA3-Fälle betroffen waren. (s. Tabelle 4) Eine zerebelläre Dysarthrie wiesen alle Gruppen zu 100 % auf, bis auf die SCA3- Gruppe, in der nur 91% der Patienten betroffen waren. Auch bei der Untersuchung des extrapyramidalen Systems zeigten sich zwischen den einzelnen Gruppen nur geringe Differenzen. Ein Haltetremor der Extremitäten bestand ausschließlich bei der SCA2 (30%), die Choreoathetose wurde nur bei der SCA1 beobachtet. Die Augenbewegungsstörungen stellen einen wesentlichen Punkt dieses Vergleiches dar, da hier die meisten statistisch signifikanten Unterschiede zu finden waren. (s. Tabelle 4) Im Vergleich zur SCA2 zeigten sich vor allem bei SCA3 und SCA6 gravierende Differenzen: Eine Sakkadenverlangsamung kam bei der SCA2-Gruppe erheblich häufiger vor als bei SCA3 und SCA1, in der SCA6-Gruppe gar nicht. Umgekehrt zeigten die SCA3 und SCA6-Patienten eine signifikant höhere Rate in Bezug auf die Sakkadendysmetrie, den Blickrichtungsnystagmus und die sakkadierte Blickfolge. Auch Doppelbilder traten bei diesen beiden Kollektiven viel häufiger auf als bei der SCA2. Bei den anderen untersuchten Augenbewegungen (optokinetischer Nystagmus, vestibulo-okulärer Reflex und Blickparese) ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. -26-

27 Das pyramidale System war bei den verschiedenen SCA-Typen in unterschiedlicher Weise betroffen. Signifikante Unterschiede im Vergleich zur SCA2 waren vor allem bei der Beinspastik und der Hyperreflexie festzustellen. Während nur 13% der SCA2- Patienten eine Beinspastik aufwiesen, präsentierten sich 78% der SCA1- und 65% der SCA3-Patienten mit diesem Symptom. Eine Hyperreflexie als Zeichen der Pyramidenbahnbeteiligung zeigte keiner der SCA2-Patienten, wogegen dieses Symptom bei der SCA3 (43%) und SCA6 (36%) ein Bestandteil des Symptomenkomplexes ist. Auch das Babinski-Zeichen war bei der SCA3 (67%) und der SCA6 (0%) im Vergleich zur SCA2 (20%) unterschiedlich häufig, eine statistische Signifikanz besteht jedoch nicht. Die meisten signifikanten Unterschiede bei der Untersuchung des peripheren Nervensystems sind zwischen der SCA2 und der SCA6 festzustellen, welche sich insgesamt durch ein selteneres Auftreten von Läsionen auszeichnete. So traten bei nur der Hälfte der SCA6-Patienten Muskelkrämpfe auf (SCA2:100%). Ebenso zeigte die SCA6 in Bezug auf die Hyporeflexie (20% versus SCA2 : 85%) und das eingeschränkte Vibrationsempfinden (58% versus SCA2:93%) statistisch signifikante Differenzen. Diese Tendenz setzt sich fort, wenn man die Frequenzen der Muskelatrophie (untersucht wurde die Unterschenkelmuskulatur) und der Fußheberparese betrachtet. Beide Symptome traten bei der SCA6 nicht auf, wogegen bei der SCA2-Gruppe jeweils 29% der Patienten betroffen sind. Außerdem wiesen eine signifikant höhere Zahl der SCA3-Betroffenen ein gestörtes Temperaturempfinden auf (91%), während dies bei der SCA2 nur bei 64% der Fall war. Eine Übersicht über diesen Vergleich der Symptome gibt Tabelle 4 auf der folgenden Seite: -27-

28 Tabelle 4: Anm.: Die fettgedruckten Zahlen stellen statistisch signifikante Unterschiede (CHI-Quadrattest) zu SCA2 dar. Signifikanz: SCA1 SCA2 SCA3 SCA6 n=10 n=15 n=73 n=29 1.Kleinhirn Gangataxie Standataxie Beinataxie Armataxie Armhypermetrie m 87 Armhypotonie Zerebelläre Dysarthrie Augenbewegungsstörungen Sakkadenverlangsamung Sakkadendysmetrie Blickrichtungsnystagmus sakkadierte Blickfolge OKN VOR Ophthalmoplegie Ptose Doppelbilder ! 3.extrapyramidales System Haltetremor Choreoathtetose Dystonie Rigor pyramidales System Armspastik Beinspastik Babinski Hyperreflexie peripheres Nervensystem Krämpfe ! Hyporeflexie Muskelatrophie ! (Fußheber-) Parese ! Vibrationsempfinden ! Lageempfinden Temperaturempfinden ! 42 Spitz-Stumpf-Diskrimination sonstige Schluckstörung Inkontinenz kognitive Defizite

29 Vergleich der Krankheitsprogredienz Die Progredienz der SCA 2 wurde schon im Kapitel dargestellt. Der dort erläuterte Zusammenhang zwischen CAG-Repeatlänge und Manifestationsalter gilt auch jeweils analog für die übrigen SCA-Erkrankungen. Tabelle 2 stellt als Fixpunkte für das Fortschreiten der Erkrankungen die Erkrankungsdauer bis zum Auftreten einer Stützbedürftigkeit sowie einer Rollstuhlbedürftigkeit dar, ergänzend ist die Krankheitsdauer bis zum Auftreten einer Hand-, Sprech-, und Schluckstörung aufgeführt. Tabelle 5: Vergleich des Krankheitsbeginns und der Progredienz in genetisch determinierten SCA-Subtypen. SCA1 SCA2 SCA3 SCA6 Krankheitsbeginn +/ Stabw. 37+/ / /-9 53+/-11* Bereich (30-41) (13-49) (15-56) (30-71) n= Dauer +/- Stabw. 7+/ /-8 10+/-6 10+/-9 Bereich (1-14) (2-30) (1-30) (1-40) n= Dauer bis Gehstütze +/- Stabw. 7+/-2,6 10+/- 4,1 9+/- 2,8 6+/- 2,3 % Bereich (4-11) (6-14) (4-13) (4-10) n= Dauer bis Rollstuhl +/- Stabw /- 0, /-12,9 % Bereich / (9-11) / (9-37) n= Dauer bis Handmotorikstörung +/- 3+/- 2,4 7+/- 6,7 6,5+/- 3,8 6+/-4,1 Stabw. % Bereich (1-7) (1-25) (1-13) (1-15) n= Dauer bis Sprechstörung +/- Stabw. 1,8 +/- 1,1 7+/-6,8 4,9+/- 4,3 4,6+/-3,8 % Bereich (1-4) (1-25) (1-14) (1-16) n= Dauer bis Schluckstörung +/- Stabw. 5,3 +/- 3,8 10+/- 8,4 6,6+/- 4,5 7,8+/- 4,6 % Bereich (1-8) (2-27) (3-10) (1-16) n= Die Zahlen bezeichnen die verstrichenen Jahre (Mittelwerte) bis zum Auftreten des jeweiligen Symptoms. *: Fettgedruckt= statistisch signifikanter Unterschied (t-test) im Vergleich zur SCA2, p<0,001) -29-

30 Während die Patienten mit SCA1, SCA2 und SCA3 ein annähernd gleiches Manifestationsalter aufwiesen (Durchschnitt:35 Jahre) fällt auf, daß die SCA6-Patienten ein signifikant (t-test, p<0,001) höheres Alter zu Beginn ihrer Erkrankung hatten (Durchschnitt:53 Jahre). Auch wenn sich im Vergleich mit der SCA2 bei keiner der anderen Erkrankungsformen statistisch signifikante Unterschiede in der Progredienz zeigten, so fällt doch auf, daß die SCA1 eher zu einem schnelleren und ernsteren Verlauf tendiert und die SCA6 eher langsamer und milder fortschreitet, vor allem wenn man hervorhebt, daß bei der SCA6 fast immer weniger Patienten von dem jeweiligen Symptom betroffen sind. Hervorzuheben ist, daß die Progredienz und die Ausprägung des jeweiligen Leidens sowohl innerhalb der Gruppen als auch zwischen den einzelnen Formen eine hohe Variabilität zeigt. -30-

31 Vergleich der elektrophysiologischen Befunde 1. Motorische Neurographie Bei dem Vergleich der Prozentzahlen der Patienten mit pathologischen Befunden in den Nervenleitgeschwindigkeitsmessungen der einzelnen Gruppen fiel auf, daß signifikant (Chi-Quadrattest; p<0,05) mehr SCA1-Patienten als SCA2-Patienten eine verlangsamte mnlg (motorische Nervenleitgeschwindigkeit) aufwiesen. Während in der SCA1- Gruppe 78% der mnlg-messungen im N.peronaeus und 66,6% im N.tibialis pathologische Verlangsamungen zeigten, waren bei den SCA2-Patienten nur 12,5% der Peronaeus-Messungen und keine der des N.tibialis auffällig. Auch die F-Wellen- Latenzzeiten zeigten eine signifikant (p<0,05) höhere Beeinträchtigung der SCA1- Patienten im Vergleich zu den SCA2-Patienten. Hier findet man bei 75% (N.peronaeus) bzw. 88,8%( N.tibialis) verlängerte Latenzzeiten, im Gegensatz zur SCA2-Gruppe mit 37,5% (N.peronaeus) bzw. 25% (N.tibialis). Die übrigen Gruppen zeigten im Vergleich zur SCA2 keine signifikanten Unterschiede. Die Abbildungen 3-6 ermöglichen eine Übersicht über diese Ergebnisse: Abb.3: Motorische Nervenleitgeschwindigkeit (N.peronaeus) % path. Befunde SCA1* SCA2 SCA3 SCA6 * p<0,05 im Gruppenvergleich der Prozentwerte SCA1 vs. SCA2 (Chi-Quadrattest) -31-

32 Abb.4: Motorische Nervenleitgeschwindigkeit (N.tibialis) % path.befunde SCA1* SCA2 SCA3 SCA6 * p<0,05 im Gruppenvergleich der Prozentwerte SCA1 vs. SCA2 (Chi-Quadrattest) Abb.5: F-Wellen-Latenz (N.peronaeus) % path. Befunde SCA1* SCA2 SCA3 SCA6 * p<0,05 im Gruppenvergleich der Prozentwerte SCA1 vs. SCA2 (Chi-Quadrattest) -32-

33 Abb.6: F-Wellen-Latenz (N.tibialis) % path. Befunde SCA1* SCA2 SCA3 SCA6 * p<0,05 im Gruppenvergleich der Prozentwerte SCA1 vs. SCA2 (Chi-Quadrattest) Bei allen untersuchten Gruppen waren bei einem Teil der Patienten eine Reduktion der Amplitude der evozierten Muskel-Aktionspotentiale (emap), bei der SCA1, 3 und 6 auch eine Verlängerung der distalen Latenzen, nachzuweisen. Signifikante (p<0,05) Unterschiede im Vergleich mit der SCA2 fanden sich nur bei der SCA3-Gruppe. Während bei den Patienten mit SCA2 jeweils 12,5% eine Reduktion der Amplitude der emap im N. peronaeus bzw. tibialis aufwiesen, waren dies bei der SCA3-Gruppe 69 bzw 38%. Von einer Verlängerung der distalen Latenzen war keiner der SCA2-Patienten, jedoch 44% (N.peronaeus) der SCA3-Patienten betroffen (siehe Tabelle 5). 2. Sensible Neurographie Bei der Untersuchung der sensiblen Nervenaktionspotentiale und der sensiblen Nervenleitgeschwindigkeit zeigten sich keinerlei statistisch signifikante Unterschiede im Vergleich der SCA2-Patienten mit den anderen Kollektiven. Es besteht allerdings die Tendenz, daß die Patienten mit der Diagnose SCA2 und SCA3 häufiger von einer Reduktion des snap betroffen sind, als die anderen Patienten. -33-

34 3. Motorisch evozierte Potentiale Im Vergleich mit den SCA2-Patienten, bei denen sowohl die peripheren (PMCT) als auch die zentralen (CMCT) motorischen Überleitungszeiten keine pathologischen Veränderungen aufwiesen, zeigte sich die SCA1-Gruppe am gravierendsten beeinträchtigt. Statistisch signifikante Unterschiede (p<0,05, Chi-Quadrattest) im Vergleich der Prozentwerte der Patienten mit patholog. Befunden bestanden bei Ableitung vom M.interosseus dorsalis I sowohl bei der PMCT, bei der 88,8% der SCA1-Patienten pathologisch verlängerte Überleitungszeiten zeigten, als auch bei der CMCT- Bestimmung, bei der alle untersuchten SCA1-Patienten durch pathologische Werte auffielen (siehe Abb. 7 und 8; Tabelle 5). Auch die anderen SCA-Kollektive zeigten im Vergleich zur SCA2 zu einem höheren Prozentsatz pathologisch verlängerte Überleitungszeiten, die allerdings statistisch nicht signifikant waren. Diese Befunde werden in den Abbildungen 7 und 8 verdeutlicht: Abb.7: Periphere motorische Überleitungszeit (M.interosseus dorsalis I) % path. Befunde SCA1* SCA2 SCA3 SCA6 * p<0,05 im Gruppenvergleich der Prozentwerte SCA1 vs. SCA2 (Chi-Quadrattest) -34-

35 Abb.8:Zentrale motorische Überleitungszeit (M. Interosseus dorsalis I) % path. Befunde SCA1* SCA2 SCA3 SCA6 * p<0,05 im Gruppenvergleich der Prozentwerte SCA1 vs. SCA2 (Chi-Quadrattest) 4. Visuell evozierte Potentiale Beim Vergleich der Meßergebnisse der visuell evozierten Potentiale (Amplitude und Latenzzeit der P100 ) wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen gefunden. Tabelle 5 auf der folgenden Seite bietet einen vollständigen Überblick über die elektrophysiologischen Daten der einzelnen Gruppen. Für jede Meßmethode sind die Durchschnittswerte, die Standardabweichung sowie minimale und maximale Werte angegeben. Ferner ist der Prozentsatz der betroffenen Patienten aufgeführt. Die nach dem Chi-Quadrattest statistisch signifikanten Werte (p<0,05) im Vergleich zur SCA2-Gruppe sind fett gedruckt dargestellt. -35-

36 elle 5: Übersicht über die elektrophysiologischen Daten im Gruppenvergleich ppe SCA1 SCA2 SCA3 SCA6 m Mittel (Min ; Max) Stabw. %path. Mittel (Min ; Max) Stabw. %path. Mittel (Min ; Max) Stabw. %path. Mittel (Min ; Max) Stabw. %path. LG (N.per.) (>42,0 m/s) 37,4 (31,6 ; 46,9) 4,90 78,00 45,5 (41,5 ; 56,6) 3,3 12,5 44,8 (33,6 ; 55,3) 4,4 22,4 45,7 (36,7 ; 52,7) 4,4 16,6 elle (N.per.) (<55.3 msec) 58,0 (49,6 ; 65,4) 5, ,5 (43.8 ; 59,8) 5,7 37,5 52,3 (41,5 ; 66,7) 5, ,2 (40,3 ; 63,6) 6,3 27,8 LG (N.tib.) (>41 m/sec) 38,8 (32,3 ; 47,3) 5,6 66,6 48,7 (42,3 ; 54,8) 4,3 0 45,9 (36,0 ; 54,2) 4,5 18,3 46,1 (37,0 ; 53,0) 4,5 21 elle (N.tib.) (<56,0) 61,1 (52,3 ; 66,9) 5,2 88,8 52,0 (45,7 ; 58,0) 4, ,4 (41,0 ; 62,4) 5, ,7 (40,2 ; 63,5) 6,4 47,8 AP (N.per.) (>4,3 mv) 4,9 (1,3 ; 9,0) 2,9 55,7 6,1 (1,9 ; 11,3) 2,9 12,5 3,5 (0,6 ; 13,5) 2,6 69 5,2 (1,5 ; 10,6) 2,2 33 (N.per.) (<5,3 msec) 5,7 (3,7 ; 7,5) 1,3 40,1 4,6 (3,8 ; 5,2) 0,4 0 5,2 (2,8 ; 7,8) 5,2 44 4,5 (3,0 ; 6,2) 0,9 29,4 AP (N.tib.) (>6,3 mv) 10,6 (5,3 ; 19,1) 4,2 20,5 14,9 (3,3 ; 26,0) 7,1 12,5 9,5 (0,8 ; 19,2) 4, ,9 (3,4 ; 25,2) 5,7 5,2 (N.tib.) (<5,7 msec) 4,7 (3,8 ; 6,9) 0,9 11,1 4,3 (3,1 ; 5,2) 0,7 0 4,3 (2,7 ; 6,7) 0,8 6,1 4,0 (3,0 ; 6,0) 0,7 5,3 AP (N.sur.) (>9,2 V) 10,2 (4,1 ; 20,0) 5,6 55,5 7,0 (2,1 ; 13,0) 4,2 75 6,5 (0,6 ; 16) 4,3 70,8 14,1 (4,3 ; 34,0) 7,7 31,6 LG (N.sur.) (42,2 m/sec) 43,4 (36,3 ; 49,6) 4,5 44,4 46,8 (40,5 ; 51,8) 4,1 12,5 45,6 (31,3 ; 58,0) 5,3 25,5 50,2 (38,0 ; 63,2) 6,1 10,5 CT (ID 1) (<16,5 msec) 18,4 (14,8 ; 20,6) 1,8 88,8 14,5 (12,9 ; 16,4) 1,2 0 14,9 (12,3 ; 16,8) 1,2 34,5 15,3 (14,1 ; 17,2) 1,1 30 CT (TA) (<16,2 msec) 15,9 (14,1 ; 17,2) 1,3 57,14 13,5 (11,7 ; 15,6) 1,7 0 14,4 (12,1 ; 18,0 ) 1,9 23,4 14,7 (13,8 ; 17,1) 1,1 9,9 CT (ID 1) (<8,5 msec) 11,9 (8,6 ; 16,3) 2, ,3 (4,3 ; 7,8) 0,9 0 7,4 (5,9 ; 8,5) 1,1 7,1 7,2 (5,9 ; 7,4) 1,2 9,9 CT (TA) (<18.5 msec) 23,9 (21,0 ; 25,0) 1, ,7 (14,1 ; 14,8) 0,4 0 16,9 (12,5 ; 20,0) 2,7 18,3 15,8 (13,3 ; 20,0) 3,4 27,3 0 (<120 msec) 107,7 (95,0 ; 123,0) 10, ,8 (91,0 ; 121,0) 10,1 16,6 105,9 (93,0 ; 127,0) 7,4 18,9 102,3 (91,3 ; 115,2) 6,7 0 plitude (>3 V) 4,55 (0,6 ; 8,0) 2,6 40 4,3 (1,8 ; 6,5) 1,6 33,3 4,1 (0,6 ; 9,0) 1,9 37,4 6,8 (2,4 ; 15,0) 3,3 11,1 ende: mnlg: motorische Nervenleitgeschwindigkeit; F-Welle: F-Wellenlatenz; emap: evozierte Muskelaktionspotentiale; dl: distale Latenzzeit; snap: sensibles Nervenaktionspotential; snlg: sorische Nervenleitgeschwindigkeit; PMCT: periphere motorische Überleitungszeit; CMCT: zentrale motorische Überleitungszeit; P100: Latenzzeit bis P100; Normwerte in Klammern. Fett ruckte Werte = statistisch signifikant im Vergleich zur SCA2-Gruppe (Chi-Quadrattest; p<0,05). -34-

37 Vergleich der magnetresonanztomographischen Untersuchungen Wegen der geringen Zahl der MRT-Aufnahmen, vor allem in den Gruppen der SCA1 und SCA2- Patienten und der erfolgten semiquantitativen Auswertung kann dieser Vergleich nur beschreibend erfolgen. Die einzige zur Verfügung stehende MRT-Aufnahme der SCA1-Gruppe zeigte keine atrophischen Veränderungen der Kleinhirnhemisphären, sowie der oberen und unteren Anteile des Kleinhirnwurmes. Der mittlere Kleinhirnstiel wies leichte Atrophien auf, ebenso wie Pons und Großhirnrinde. Der 4. Ventrikel war leicht dilatiert. Das Halsmark war nicht beeinträchtigt. Dieser Befund zeigt also insgesamt geringere atrophische Veränderungen als bei den SCA2-Patienten sowie eine Aussparung des Halsmarkes. Im Vergleich mit der SCA 2-Gruppe zeigten die SCA3-Patienten geringer ausgeprägte Atrophien in den untersuchten Bereichen. Die Kleinhirnhemisphären, oberer Wurmanteil und Kleinhirnstiel waren bei diesen Patienten im Durchschnitt nur leicht bis mittelgradig von einer Atrophie betroffen, die unteren Teile des Kleinhirnwurmes waren nur bei etwa der Hälfte der untersuchten Patienten leicht bis mittelgradig betroffen. Die übrigen Strukturen ( 4. Ventrikel, Pons, Halsmark sowie Großhirnrinde ) zeigten ebenfalls nur leichte bis mittelgradige Veänderungen. Insgesamt zeigten die SCA3- Patienten im Durchschnitt also deutlich geringere atrophische Veränderungen, vor allem im Bereich des mittleren Kleinhirnstiels und des Pons. Der 4. Ventrikel war bei der SCA3 häufig erweitert. Die Patienten der SCA 6-Gruppe zeigten eine anderes Muster der Hirnatrophie als diejenigen der SCA 2-Gruppe. Vor allem im Bereich des Kleinhirnwurms, sowie der Kleinhirnhemisphären stellten sich mäßige bis starke Atrophien dar, wogegen der mittlere Kleinhirnstiel, der 4. Ventrikel und der Pons nur geringgradig betroffen waren. Das Halsmark war nur bei einem Patienten leicht atrophisch. Das Großhirn zeigte leichte bis mittelgradige Atrophien. Beispielhafte Befunde sind in den Abbildungen 2, 9, 10 und 11 dargestellt. -35-

38 Abb.9: SCA 1 Patientenalter: 39 Jahre, Krankheitsdauer: 3 Jahre; A: TR: 600 ms TE: 20 ms; B: TR: 200 ms TE: 100 ms; 1,5 Tesla Abb.10: SCA 3 Patientenalter: 39 Jahre, Krankheitsdauer: 9 Jahre; E: TR: 540 ms TE: 11 ms; F: TR: 5000 ms TE: 85 ms; 1,5 Tesla Abb.11: SCA 6: Patientenalter: 47 Jahre, Krankheitsdauer: 12 Jahre; G: TR: 600 ms, TE: 20 ms; H: TR: 200 ms; TE: 100 ms; 1,5 Tesla -36-