Diagnostik und moderne Therapie von Tumoren im Kopf-Hals-Bereich

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1 36 UPDATE: KOPF-HALS-TUMOREN Diagnostik und moderne Therapie von Tumoren im Kopf-Hals-Bereich Ulrich Keilholz, Medizinische Klinik III CBF und Charité Comprehensive Cancer Center, Berlin In diesem Artikel sind die wesentlichen Grundzüge der heutigen Diagnostik und Therapie von Kopf- Hals-Karzinomen mit einem Schwerpunkt auf den medikamentösen Behandlungsformen in einer Form zusammengestellt, die einen raschen Überblick ermöglicht und zudem als Orientierungshilfe in Tumorkonferenzen der vielerorts neu gegründeten interdisziplinären Arbeitskreise für Kopf-Hals- Karzinome dienen kann. Insbesondere wird auf die Änderungen im Vorgehen eingegangen, die sich durch Studienergebnisse der vergangenen 10 Jahre ergeben haben, und auch negative Ergebnisse randomisierter Studien werden in ihrer Bedeutung diskutiert. Kopf-Hals-Karzinome sind eine heterogene Gruppe von Neoplasien, die in Mund, Nase und oberem Aerodigestivtrakt entstehen. Insgesamt ist das Kopf-Hals-Karzinom kein seltener Tumor. Mit einer langsam ansteigenden jährlichen Inzidenz von rund 18 pro in Deutschland zählt diese Entität zu den 10 häufigsten Malignomen, mit allerdings je nach Histologie großen Unterschieden zwischen Männern und Frauen. Am häufigsten sind Plattenepithelkarzinome mit einer jährlichen Inzidenz in Europa von 36 pro bei Männern und 7 pro bei Frauen [1]. Die häufigsten Tumoren sind Plattenepithelkarzinome der Mundhöhle, mit einer jährlichen Fallzahl von in Europa, gefolgt von Oropharynx, Larynx und Hypopharynx. Dazu kommen etwa Speicheldrüsenkarzinome (Adenokarzinome und adenoid-zystische Karzinome), Lippenkarzinome sowie über Tumoren unterschiedlicher Histologien der Nasenhöhle, der Nasensinus und des Nasopharynx [2]. Es bestehen weltweit erhebliche geografische und ethnische Unterschiede in den Inzidenzen. Daher ist es für die Praxis wichtig, bei Überlegungen zur Inzidenz, aber auch zur Wirksamkeit der Behandlung der verschiedenen Tumorentitäten oder Subtypen wenn möglich auf Daten aus Europa zurückzugreifen. Kohorte N Lokalisation Pos. Fälle Test Köln, Klussmann et al, Oropharynx 35 % 25 % HPV DNA Köln, Reimers et al, Oropharynx 100 % 28 % HPV DNA+p16 Lübeck Rades et al, 2011 Münster Weiss et al, 2011 Multizentrisch ARO ( ) Charité Strahlenklinik Routineversorgung Oropharynx 66 % 23 % HPV DNA+p Oropharynx 58 % 27 % HPV-16 DNA, p Oropharynx 55 % 18 % p16 IHC 42 Oropharynx 38 % 36% p16 IHC Köln 2005, Wittekindt et al. 34 Tonsillen 100 % 53 % p16 IHC Berlin St. Gertrauden KH 114 Tonsillen 53 %, Zungengrund 47 % 64 % p16 IHC Tab. 1: Prävalenz und Lokalisation von HPV und Kopf-Hals-Tumorenin Deutschland Im Folgenden sind nur Daten und Empfehlungen zum Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) dargestellt, da nur zu diesem prospektive randomisierte Studien vorliegen. Alle anderen Histologien zählen zu den seltenen bis sehr seltenen Entitäten. Tumorbiologie Der wichtigste und altbekannte auslösende Faktor der SCCHN ist Zigarettenrauchen, verstärkt durch Alkohol. Neuer ist die Beobachtung, dass ein zunehmender Teil der SCCHN durch das humane Papillomvirus (HPV) verursacht sind, und zwar durch die bereits vom Zervixkarzinom bekannten Hochrisikotypen insbesondere durch HPV16 (Tab. 1). In allen Studien zur Primärtherapie hatten die durch HPV induzierten Tumoren eine signifikant bessere Prognose als Tumoren, die aufgrund anderer Ursachen entstanden sind (Abb. 1). Für die palliative Therapie ist dieser Zusammenhang jedoch nicht eindeutig. Die höchste Prävalenz von HPV bestand in einer kürzlich erschienen Studie aus Detroit [3] bei folgenden Lokalisationen: Wangen (75 %), Tonsillen (60 %), Zungengrund (46 %) und Retromolar-Region (46 %). Zusammengefasst war die Inzidenz von HPV bei Lokalisation ONKOLOGIE heute 07/2012

2 UPDATE: KOPF-HALS-TUMOREN 37 im Oropharynx (51 %) höher als in allen anderen Lokalisationen (24 %). Beim Larynxkarzinom ist die HPV-Assoziation unter 5 %. Allerdings ist der Anteil HPV-positiver Tumoren in den USA erheblich höher als in Europa, da die Bedeutung des Zigarettenrauchens als wichtigste auslösende Noxe in den USA seit mehreren Jahrzehnten stetig zurückgegangen ist. In zwei Exom-weiten Mutationsanalysen [4,5] zeigten sich als wesentliche Befunde, dass die Xenobiotikainduzierten Karzinome fast ausnahmslos Mutationen des Tumorsuppressorgens p53 aufweisen (Abb. 2, S. 38), die bei HPV-positiven Tumoren nicht vorkommen. Dies ist insofern verständlich, als HPV das p53 über E6/E7 supprimiert, und daher eine Mutation zum Funktionsverlust nicht notwendig ist. Die zweithäufigste Gruppe von Mutationen betrifft bei Xenobiotika-induzierten Tumoren unterschiedliche Gene des Notch Pathway. Interessanterweise führen diese zur Dysfunktion des Notch pathway, wie bei einigen anderen Karzinomen beschrieben, und nicht zur intrinsischen Aktivierung, wie bei lymphatischen Neoplasien beobachtet wird. Die Frage für die Praxis ist, ob wir den HPV-Status zur Behandlungsplanung kennen müssen. Da der HPV-Status bis heute nur ein prognostischer und kein für die Wirksamkeit bestimmter Therapieschritte nachgewiesener prädiktiver Faktor ist, brauchen wir diesen Nachweis in der klinischen Routine noch nicht unbedingt. Im Rahmen klinischer Studien ist der HPV-Status dagegen unbedingt zu fordern, um künftig dessen prädiktive Bedeutung zu definieren. Ob dann eine HPV-PCR nötig sein wird, oder eine einfache p16-immunhistologie ausreicht, die bei HPV-induzierten Tumoren fast immer positiv ist, aber auch bei einigen nach Posner et al., Ann Oncol 2011 HPV-unabhängigen Tumoren, muss ebenfalls prospektiv geklärt werden. Primärtherapie fast immer multimodal Überleben 1,00 0,80 0,60 0,40 0,20 0,00 0 PF HPV+ PF HPV TPF HPV+ TPF HPV Die Behandlung von Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen ist immer multimodal, wenn der Primärtumor nicht mehr so begrenzt ist, dass er mit ausreichendem Sicherheitssaum sinnvoll operiert werden kann. Es ist beim SCCHN nicht ausreichend, den Primärtumor knapp im Gesunden zu operieren es sei denn, klare anatomische Grenzen sind vorhanden. Eine Metaanalyse zweier randomisierter Studien zur Strahlentherapie [6] zeigt, dass das Rezidivrisiko deutlich ansteigt, wenn der Abstand zum Gesunden am Formalinschnitt 5 mm oder gar 1,5 mm unterschreitet. Ebenso steigt das Rezidivrisiko bei histologisch nachweisbarem kapselüberschreitenden Wachstum von Lymphknotenmetastasen an. In beiden Situationen muss bei kurativer Intention nach der Operation eine adjuvante Radiochemotherapie folgen. Es ist daher einerseits wichtig, die notwendigen Resektionsgrenzen bei der Indikationsstellung und Planung einer primären operativen Therapie zu berücksichtigen, und andererseits diese Kriterien in der histopathologischen Aufarbeitung bei Angabe der TNM- Klassifikation beim R-und N-Status zu beachten. Radiotherapie + X Simultane Radiochemotherapie: Primär nicht sinnvoll operable Tumoren können strahlentherapeutisch behandelt werden, wobei der Standard die kombinierte simultane Radiochemotherapie darstellt [7]. Schon bei der Wahl der Substanzen und der Schemata der Chemotherapie in diesem Rahmen gehen die Empfehlungen und Gewohnheiten auseinander. Weltweit am gebräuchlichsten ist Cisplatin mit einer kumulativen Dosis von 200 mg/m 2 Körperoberfläche, teilweise unter Zugabe von 5-FU. Mitomycin-C ist möglicherweise nach wie vor eine Alternative. Allerdings wird die hohe Effizienz der Überlebenszeit Anzahl der Patienten PF HPF+: PF HPV : TPF HPV+: TPF HPV : Abb. 1: Überleben von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren, welche durch HPV (HPV+) oder durch andere Ursachen (HPV-) verursacht wurden, nach chemotherapeutischer Behandlung mit dem PF-(Cisplatin/5-FU) oder TPF-Schema (Docetaxel/Cisplatin/5-FU) 07/2012 ONKOLOGIE heute

3 38 UPDATE: KOPF-HALS-TUMOREN simultanen Radiochemotherapie mit einer häufig ganz erheblichen Langzeit-Toxizität erkauft. Radiotherapie plus Cetuximab: Es ist lange bekannt, dass fast alle SCCHN den EGF-Rezeptor exprimieren. Daher wurde eine Phase-III-Studie durchgeführt, in der Cetuximab anstelle von Chemotherapie begleitend zur Bestrahlung appliziert wurde [8]. Im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie zeigte die Kombination einen Vorteil, der numerisch mindestens so groß war wie der Vorteil der Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie was zur Zulassung von Cetuximab in diesem Setting führte. Nachfolgend wurde versucht, die Radiochemotherapie mit Cetuximab zu kombinieren. Hier zeigte sich jedoch keine weitere Verbesserung der Wirksamkeit, aber eine erheblich gestiegene Toxizität (Ang et al., ASCO 2011). Der direkte Vergleich der Radiochemotherapie mit einer Radiotherapie plus Cetuximab liegt noch nicht vor. Kürzlich wurden aber erste Ergebnisse zu einer Studie publiziert, bei der Radiochemotherapie mit Radiotherapie plus Panitumumab, einem beim SCCHN nicht zugelassenem Antikörper gegen den EGF-Rezeptor, verglichen wurde. Hier waren rezidivfreies Überleben und Gesamtüberleben bei den mit Radiochemotherapie behandelten Patienten besser (Giralt, ESMO 2012). Induktionschemotherapie: Mehrere randomisierte Studien verfolgten in den letzten Jahren ein anderes Konzept: die zeitliche Trennung von Chemotherapie von der Strahlentherapie im Rahmen von Induktionstherapieprotokollen. Einerseits erhoffte man sich durch die Trennung eine geringere Toxizität als bei der simultanen Radiochemotherapie, andererseits wurde es durch die Trennung möglich, die Chemotherapie voll zu dosieren, wodurch ein systemischer Effekt zur Verhinderung einer Fernmetastasierung erzielt werden sollte. Zweierkombinationen aus Cisplatin und 5-FU haben die langfristige Wirksamkeit der Gesamtbehandlung nicht verbessern können [8]. Die Hinzunahme von Docetaxel zur Induktionschemotherapie hatte in zwei Phase-III-Studien [9, 10] eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und Gesamtüberlebens (OS) zur Folge. So wurde das TPF-Schema (Docetaxel/Cisplatin/5-FU) Standard in der Induktionschemotherapie, mit dem alle anderen Induktionstherapieprotokolle verglichen werden müssen. Durch den Nachweis der Verbesserung der Ergebnisse durch TPF-Induktionschemotherapie ergeben sich aber 2 Nachfolgefragen: 1. Bei welchen Patientengruppen soll eine Induktionschemotherapie durchgeführt werden? 2. Was folgt auf eine Induktionschemotherapie? Radiotherapie alleine, Radiochemotherapie oder Radiotherapie plus Cetuximab? Beide Fragen sind bis heute nicht klar beantwortet, aber Gegenstand einiger laufender Studien. In fast allen Studien wird zudem der HPV-Status der Tumoren untersucht, so dass sich möglicherweise Unterschiede für Patienten mit HPVpositiven und HPV-negativen Tumo- % mutierte Proben HPV: Echtzeit-PCR q=0,1 Mutationen q-wert Stransky et al. Science 2011 Abb. 2: Mutationsspektrum bei 74 Kopf-Hals Plattenepithelkarzinomen. Oben: HPV-Status; Mitte: Mutationsmatrix; rechts:häufig mutierte Gene, geordnet nach dem q-wert ONKOLOGIE heute 07/2012

4 UPDATE: KOPF-HALS-TUMOREN 39 Petrelli et al., Head Neck 2011 Wirkstoff (Studie/Subgruppe und Autor) Zalutumumab (ZALUTE-Studie, Machiels) Cetuximab (EXTREME-Studie, Vermorken) Panitumumab (SPECTRUM-Studie, Vermorken) log[hr] SE Gewichtung HR IV, fixed, 95 % CI HR IV, fixed, 95 % CI -0,261 0,156 17,3 % 0,77 [0,57; 1,05] -0,223 0,111 34,1 % 0,80 [0,64; 0,99] -0,139 0,093 48,6 % 0,87 [0,73; 1,04] Total (95 %CI): 100,0 % 0,83 [0,73; 0,94] Heterogenität: Chi 2 = 0,60; df = 2 (p = 0,74); I 2 = 0 % Test auf Gesamteffekt: Z = 2,91 (p = 0,004) 0,5 0,7 1 1,5 2 begünstigt begünstigt Testsubstanz Kontrolle Abb. 3: Vergleich der Kontrollarme mit anti-egfr-armen in randomisierten kontrollierten Studien. Angegeben ist der Forest-Plot der Hazard ratios (HR, fixed) des Gesamtüberlebens (OS). Nur Studien mit anti-egfr-antikörpern sind berücksichtigt. ren ergeben werden. In der interdisziplinären Arbeitsgruppe Kopf- Hals-Tumoren der Deutschen Krebsgesellschaft (IAG-KHT) laufen 3 Studien zu diesem Themenkomplex (DELOS, ICRAT und PACCIS). Problem Multimorbidität All diese vorgenannten Behandlungsprotokolle weisen eine hohe Effektivität, aber auch eine erhebliche Akut- und Spättoxizität auf. Bei multimorbiden Patienten mit SCCHN muss daher von den Therapiestandards immer wieder abgewichen werden. Die langfristige Wirksamkeit der Strahlentherapie ist höher ist als die der alleinigen medikamentösen Therapie. Deshalb ist es bei Patienten mit inoperablen Tumoren und gleichzeitig begrenzender Komorbidität sinnvoller, eine alleinige Strahlentherapie durchzuführen, als eine kombinierte Behandlung aufgrund zu hoher Toxizität (oder begrenzender Compliance) vorzeitig abbrechen zu müssen. Rezidiv nach Primärtherapie Prinzipiell ist das SCCHN auch im Falle eines Rezidivs recht chemosensibel. Dennoch sollte bei Abwesenheit von Fernmetastasen bei jedem Patienten, der ein Rezidiv erleidet, die Operabilität und die Möglichkeit einer Re-Bestrahlung geprüft werden. Bei Rezidiv im Strahlenfeld mit einem für eine Re-Bestrahlung zu kurzem zeitlichen Abstand oder persistierender Strahlentoxizität und bei lokal nicht sinnvoll behandelbarem Rezidiv bzw. bei Fernmetastasierung stellt sich die Indikation zur palliativen Systemtherapie. Chemotherapie: Eine Reihe von Zytostatika sind prinzipiell in der palliativen Chemotherapie wirksam, insbesondere Platinsalze, Taxane, Methotrexat und 5-FU. Kombinationen von 2 bis 3 Zytostatika können die Remissionsrate gegenüber Einzelsubstanzen zwar etwas steigern, aber das Gesamtüberleben der Patienten nicht verbessern. Dies wurde in mehreren randomisierten Studien übereinstimmend beobachtet. Cetuximab: Die einzige randomisierte Studie, die beim rezidivierten oder metastasierten SCCHN einen signifikanten Überlebensvorteil ergab, ist die in Europa durchgeführte EXTREME-Studie, bei der die Zugabe von Cetuximab zur Chemotherapie mit Cisplatin (oder Carboplatin) und 5-FU untersucht wurde. Es ergab sich fast eine Verdopplung der Ansprechrate von 20 % auf 36 %, bei Cisplatin auf 39 %, und unter Cetuximab-Erhaltungstherapie auch eine signifikante Verbesserung der progressionsfreien Zeit(3,3 vs. 5,6 Monate, HR 0,54) und des Gesamtüberlebens (7,4 vs. 10,1 Monate, HR 0.80). Diese Ergebnisse führten zur Zulassung von Cetuximab in der palliativen Therapie und das EX- TREME-Protokoll gilt seither als Referenzprotokoll für alle weiteren Studien. Andere Inhibitoren des EGFR: Insgesamt bestätigte eine Metaanalyse von 6 randomisierten klinischen Studien [12] die Aktivität der EGFR-Blockade mit mehreren Substanzen: Cetuximab, Gefitinib, Panitumumab und der noch zugelassenen Substanz Zalutumumab (Abb. 3 zeigt die Ergebnisse für die EGFR-Antikörper Cetuximab, Panitumumab und Zalutumumab). Insgesamt umfasst die Analyse Patienten. In dieser Analyse zeigten sich allerdings erhebliche Unterschiede in der Aktivität der verschiedenen Inhibitoren. Während Cetuximab und Zalutumumab ähnlich gute Ergebnisse lieferten, waren mit Panitumumab nur die Ansprechrate und das progressionsfreie Überleben signifikant verbessert, nicht dagegen das Gesamtüberleben; Gefitinib erschien eindeutig unterlegen. Ungelöstes Problem 1: Patienten mit Tumorpersistenz nach Radiotherapie: Zu dieser glücklicherweise nicht allzu häufigen Situation liegen kaum Daten vor, da in die randomi- 07/2012 ONKOLOGIE heute

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