Diagnose und klinisches Management des MDS - mit oder ohne Zytogenetik?

Transkript

1 Diagnose und klinisches Management des MDS - mit oder ohne Zytogenetik? Detlef Haase Klinische Tumorzytogenetik, Abt. Hämatologie/Onkologie Universitätsmedizin, Georg-August-Universität Göttingen Jahrestagung der deutschen, österreichischen und schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie am Oktober 2010 in Berlin

2 Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine 2. Beratungstätigkeit keine 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare keine 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen keine 6. Gutachtertätigkeit keine 7. Andere finanzielle Beziehungen keine

3 Klinisches MDS-Management Differenzialdiagnostische Abgrenzung Klassifikation nach WHO Risikoeinschätzung nach IPSS/WPSS Risiko-adaptierte Therapie Maßgeschneiderte Therapie Keine dieser Maßnahmen ist ohne Zytogenetik möglich

4 WHO-Klassifikation der MDS 2008 Subtyp RCUD (Refraktäre Zytopenie RA, RN, RT- mit unilineärer Dysplasie) RARS (Refraktäre Anämie mit Ringsidertoblasten) RCMD (refr. Zytopenie mit multilineärer Dysplasie) MDS mit isolierter 5q-Deletion Unklassifizierbares MDS RAEB-I RAEB-II Knochenmark Unilineäre Dysplasie, <5% Blasten, <15% Ringsideroblasten <5% Blasten, nur Dyserythropoese, >15% Ringsideroblasten Dysplasie in >10% der Zellen von mind. 2 Zellreihen, <5% Blasten, keine Auerstäbe, +/- 15% Ringsideroblasten Normale oder vermehrte Anzahl an Megakaryozyten mit hypolobulierten Nuclei, <5% Blasten, keine Auerstäbe, isolierte 5q- Deletion Dysplasie in <10% in einer oder mehr Zellreihen, <5% Blasten, Vorliegen einer MDS-typischen Chromosomenanomalie 5 9% Blasten, unilinäre oder multilineäre Dysplasie, keine Auerstäbe 10 19% Blasten, unilinäre oder multilineäre Dysplasie, Auerstäbe möglich (Brunning R, Orazi A, Germing U et al.. Myelodysplastic syndromes/neoplasms. In Swerdlow S, et al. (Eds.) WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press, Lyon, 2008)

5 Differenzialdiagnostische Abgrenzung Fallbeispiele: jährige Patientin mit unklarer Anämie, Thromboztose, grenzwertig hohen Leukozyten Zytomorphologie: Zytogenetik: V.a. 5q-Syndrom t(9;22) jährige Patientin mit unklarer Anämie Zytomorphologie: kein MDS diagnostizierbar Zytogenetik: Nachweis einer del(11q)

6 3. Fallbeispiel Patientin F.H. weiblich, 74 Jahre alt 2005 Erstdiagnose eines hepat. metastas. Rektum Ca, OP, adjuvante Radiochemotherapie Zyklen Anti-CEA Radioimmuntherapie (Therapiestudie) 10/09 In der Nachsorge unklare Panzytopenie KMP: hochgradige Hypoplasie DD aplastische Anämie, keine Dysplasien, keine Blastenvermehrung Zur weiteren Abklärung Durchführung einer CD34-FISH- Analyse an pb-zellen

7 Komplette Monosomie 7 ( nur je 1 grünes Signal (kurzer Arm und rotes Signal (langer Arm))

8 CD34 FISH aus pb: 90% Zellen mit -7/7q- und 70% P53-Allelverlust Diagnose: therapieassoziiertes MDS/AML mit ungünstiger Zytogenetik

9 Internationales Prognostisches Scoring System (IPSS) 816 Patienten mit de novo MDS Davon 327 Pat. mit Chromosomenanomalien 12 zytogenet. Kategorien Medianes Überleben Zeit bis 25% Übergang in AML Zytogenetik neben Blastenanteil und Ausmaß der Zytopenien relevanter Prognoseparameter Etablierung eines prognost. Scoring-Systems, basierend auf uni- und multivariaten Analysen (Greenberg et al., Blood, 1997, 89: )

10 Zytogenetische Prognosegruppen nach IPSS Günstig: Normaler Karyotyp 5q-, isoliert 20q-, isoliert -Y Intermediär: Alle anderen Anomalien (weder günstig noch ungünstig) 14% Ungünstig: Jede Chromosom 7-Anomalie Komplexe Anomalien (>3 Aberrationen) (Greenberg et al., Blood, 1997, 89: )

11 Internationaler Prognose-Score bei MDS (IPSS) Prognostische Variablen Score 0 Score 0,5 Score 1,0 Score 1,5 Score 2,0 KM-Blasten (%) < Karyotyp günstig intermediär ungünstig Zytopenien 0/1 2/3 Zytopenien: Hb <10g/dl; Granulozyten <1.800/µl; Thrombozyten: < /µl (Greenberg et al., Blood, 1997, 89: )

12 WHO Classification-based Prognostic Scoring System (WPSS) Variable WHO Category RA,RARS, 5q- RCMD,-RS RAEB-1 RAEB-2 Cytogenetics Good Intermediate Poor -- Transfusionrequirement No Regular Risiko Gruppen: very low (0), low (1), intermediate (2), high (3-4), very high (5-6) (Malcovati et al., JCO (2007),25(23): )

13 IPSS ist unverzichtbar für individuelle Risikoeinschätzung Einschluss in Therapiestudien Entscheidung für allo SZT Verordnung von Vidaza Indikationsstellung für Exjade

14 Schwächen des IPSS Relativ geringe Anzahl von Pat. mit abnormen Karyotypen (n=327) Intermediate group (14% der Pat.) nur durch Ausschluss definiert (weder gute noch schlechte Risikogruppe) Prognostische Bedeutung seltener Anomalien (bei MDS häufig) ist unbekannt Bedeutung sekundärer Anomalien nicht berücksichtigt Relative Unterbewertung der Zytogenetik in Relation zum Blastenanteil

15 Prognostische Zuordnung auf der Basis von klinischen Daten: IPSS: 81% Neuer Score: 95%

16 Therapierelevanz der Zytogenetik

17 5q- Deletionen Ausgangsbasis Günstige Prognose mit modulierendem Einfluss von Zusatzanomalien - isoliert: 80 Monate - 1 Zusatzanomalie: 47 Monate - >1 Zusatzanomalien: 7 Monate Auch bei isolierter Del(5q) Verlust von Lebenszeit* - Männer: 8 Jahre - Frauen: 10 Jahre Hohe Inzidenz an Erythrozytentransfusionsbedarf mit entsprechenden Langzeitkomplikationen (z.b. Fe-Überladung) * Giagounidis et al., Hematology 2004

18 5q- Deletionen Ansprechen auf Revlimid: 83%/75% erythroides Ansprechen (MDS 001/003-Studie) 66% Transfusionsunabhängigkeit zytogenetisches Ansprechen: - isoliert: 71% - 1 Zusatzanomalie: 65% - komplexe Anomalien mit 5q-: 75% (List et al., N Engl J Med, 2005, 2006)

19 Monosomie 7/7q- Ausgangsbasis Ungünstige Prognose (OS Monate) Kein adäquates Ansprechen auf Standard AML-like Therapie Kein Ansprechen auf immunsuppressive Therapie Gehäuft infektiöse Komplikationen Gehäuft bei Mutagen-induzierten MDS Einziger kurativer Ansatz: allo SZT, problematisch: - Anomalie auch hinsichtlich allo SZT-outcome ungünstig - hohes Durchschnittsalter der Betroffenen (Nevill et al., Blood 1998; Haase et al., Blood 2005; Sloand et al., ASH 2007; Knipp et al., Cancer 2007)

20 Monosomie 7/7q- Ansprechen auf epigenetische Therapien: Gutes Ansprechen bei Patienten mit unbalancierten Chromosom 7-Anomalien auf 5-Azazitidine (Raj et al., Leukemia 2007) Präferentielles Ansprechen auf i.v. low-dose Decitabine bei MDS mit Monosomie 7 (Rüter et al., Blood 2007) Größter Benefit für Patienten mit Chromosom 7-Anomalien bei Therapie mit 5-Azazitidine im Vergleich zu konventioneller Therapie (Fenaux et al., Lancet Oncology 2009)

21 Gesamtüberleben, Hazard Ratio und 95% CI AZA-001-Phase-III-Studie ITT Subgruppen Vorteil für Azacitidin Vorteil für CCR 0,125 0,250 0, Anzahl ITT 195 / 358 RAEB & RAEB-T: Alter / 240 Alter: < / / / 87 FAB: RAEB 95 / 207 RAEB-T 80 / 123 IPSS: INT-2 71 / 146 High 98 / 167 Zytogenetik: Good 80 / 167 Intermediate 38 / 76 Poor Karyotype: -7/del (7q) 67 / / 57 KM Blasten: 5% to < 11% 34 / 61 11% to < 21% 98 / % to < 31% 58 / 99 CCR = Conventional Care Regime (Fenaux P, et al. Lancet Oncology, 2009)

22 Weitere Karyotypveränderungen Anomalie Inzidenz (%) Therapieoptionen Trisomie Hohe Wahrscheinlichkeit für Ansprechen auf immunsuppressive Therapie 2. Evtl. präferentielles Ansprechen auf Cyclin D1- Inhibitor Na komplex Ansprechen auf demethylierende Substanzen 2. Ansprechen auf Revlimid Trisomie 13 <1% 1. Präferentielles Ansprechen auf Revlimid? Autor Sloand et al., Blood, 2002 und 2007 Sloand et al., Blood, 2007 Lübbert et al., Br J Haematol, 2001; Fenaux et al., Lancet Oncology 2009; eigene, nicht publizierte Daten List et al., N Engl J Med, 2007 Fehninger et al., Blood, 2009

23 Was ist, wenn kein Knochenmark zur Verfügung steht? Patient lehnt Punktion ab Arzt lehnt Punktion ab Punctio sicca Neue Option: Zytogenetik mittels CD34-FISH aus peripherem Blut, Vortrag: F. Braulke, Mo., , Saal 9, Uhr

24 Das Verfahren 20 ml peripheres Blut Anreicherung zikulierender CD34+ Zellen aus peripherem Blut mittels immunomagnetic cell sorting (MACS ) CD34+ Zellen/Blutprobe FISH Analyse der angereicherten zirkulierenden CD34+ Zellen Braulke et al., Leuk Res 2010

25 Diagnose und klinisches Management des MDS bitte mit Zytogenetik!