MDS 2013 Standards und Perspektiven. U. Platzbecker Medizinische Klinik und Poliklinik I Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden

Transkript

1 MDS 2013 Standards und Perspektiven U. Platzbecker Medizinische Klinik und Poliklinik I Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden

2 Der mögliche MDS-Patient Variable Hb Ek-Pflicht ANC 1.5 PLT 96 EPO 280 KMP: 5% Blasten Zytog.: 46 XY

3 IPSS = 1 Variable Score 0 0,5 1,0 1,5 2,0 KM Blasten (%) < Karyotyp Good Intermediate Poor Zytopenien 0/1 2/3 Score IPSS-Gruppe Medianes Überleben (Jahre) 0 1,5 2,0 Low Int-2 5,7 1,2 0,5 1,0 2,5 Int-1 High 3,5 0,4 Low R High R Greenberg et al. Blood 1997

4 IPSS-R = 5 Variable IPSS-R-Score 0 0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 Zytogenetik Very good Good Intermediate Poor Very poor KM-Blasten (%) Hämoglobin (g/dl) Thrombozyten (x10 9 /L) ANC (x10 9 /L) 2 > 2 < > <10 < < 100 < 50 0,8 < 0,8 * IPSS-R-Risikogruppen: Very low < 1,5; Low 1,5 3; Intermediate 3 4,5; High 4,5 6; Very high > 6 Very good = -Y, del(11q); Good = normal, del(5q), del(12p), del(20q), doppelt einschließlich del(5q); Int. = del(7q), +8, +19, i(17q), andere einzelne oder doppelte unabhängige Klone; Poor = -7, inv(3)/t(3q)/del(3q), komplex (3 Aberrationen); Very poor = komplex (>3 Aberrationen). ANC = absolute Neutrophilenzahl; KM = Knochenmark. Greenberg et al. Blood 2012

5 IPSS-R-Score Anzahl Patienten Very Low Low Intermediate High Very High Patienten (%) % 38 % 20 % 13 % 10 % Überleben 8,8 5,3 3,0 1,6 0,8 Mit 4% Blasten wären es 3 Jahre Greenberg et al. Blood 2012

6 Gibt es das MDS bcr-abl? Immunsystem Umwelt Alter DNA Schaden Apoptose HSC Dysfunktion Angiogenese Epigenetik Stroma MDS Phänotyp

7 Mutationen von EZH2, p53, ASXL1, RUNX1 Gesamtüberleben INT-1 ohne Mut. INT-2 INT-1 mit Mut. Jahre Bejar et al. NEJM 2011

8 Mutationen bei MDS Mian et al. Haematologica 2013

9 Schinzel-Giedion-Syndrom

10 Aktuelle Optionen bei MDS Zulassung Risikostratifikation nach IPSS Niedrigrisiko Fe-Chelation

11 Eisenchelation assoziiert mit besserem Gesamtüberleben? Mit Chelat-Therapie: 75 Monate IPSS INT-1 1,00 Ohne Chelat-Therapie: 49 Monate 0,75 Mit Chelat-Therapie: 115 Monate Überlebenswahrscheinlichkeit 0,5 0,25 0,00 Ohne Chelat-Therapie: 50 Monate** ** p < 0,003 Zeitraum Diagnose Tod (Monate) Neukirchen et al. Leuk Res 2012 Rose et al. Leuk Res 2010

12 Hepatische Eisenüberladung im Kontext der allogenen SZT LIC < 125 μmol/g (n = 44) LIC 125 μmol/g (n = 44) zensiert Überlebenswahscheinlichkeit niedrig hoch LIC = Lebereisenkonzentration Monate Wermke et al. Clin Cancer Research 2012

13 ALLogeneic Iron investigators observational Trial MRI MRI MRI Prior to HSCT Post HSCT Post HSCT LPI, elpi, DCI, Hepcidin Immune modulation LPI, elpi, DCI, Hepcidin Wermke & Platzbecker

14 Aktuelle Optionen bei MDS Zulassung Aktiv, aber keine Zulassung Risikostratifikation nach IPSS Niedrigrisiko Fe-Chelation Epo LEN HDAC-I TRA Epo = Erythropoetin; LEN = Lenalidomid; HDAC-I = Histon-Deacetylase-Inhibitor; TRA = Thrombopoetinrezeptor-Agonisten

15 Prädiktion Ansprechen Epo Gutes Ansprechen (74 %) RA, RARS, RAEB Intermediäres Ansprechen (23 %) Schlechtes Ansprechen (7 %) Therapieansprechen: Score S-EPO (U/l) Transfusionen (EKs/Monat) < > < Hellstrom-Lindberg E et al. Br J Haematol 1997; 99:

16 ARCADE Studie LR-MDS Amgen

17 PACE-MDS-Studie TGF-β Familie moduliert späte Erythropoese EPO Rezeptor Expression ActRII-Signale Reifungstage Erythropoese Suragani et al. ASH 2011

18 Aktuelle Optionen bei MDS Zulassung Aktiv, aber keine Zulassung Risikostratifikation nach IPSS Niedrigrisiko Fe-Chelation Epo LEN HDAC-I TRA Epo = Erythropoetin; LEN = Lenalidomid; HDAC-I = Histon-Deacetylase-Inhibitor; TRA = Thrombopoetinrezeptor-Agonisten

19 MDS 005 Studie IPSS LOW/INT-1 und NON-del5q EPO refr. oder keine Ansprechen Mind. 4 Eks/8 Wochen Celgene

20 LEMON5-Studie IPSS LOW/INT-1 und del5q <5% Blasten Rekrutierung beendet Germing

21 AML-Progression bei Niedrigrisiko-MDS mit del(5q) im Vergleich 1,0 AML-Progression kumulative Inzidenz 0,8 0,6 0,4 0,2 Unbehandelt LEN-behandelt Patienten unter Risiko (n) Zeit (Jahre) LEN-behandelt Unbehandelt Kumulative 2-Jahres-Inzidenz 7 % 12 % Kumulative 5-Jahres-Inzidenz 23 % 20 % Mediane Zeit bis zur AML-Progression nicht erreicht nicht erreicht Kündgen et al. Leukemia 2013

22 AML-Übergang bei MDS del(5q) p53 nicht mutiert p53 mutiert Zeit (Jahre) Jädersten M et al. JCO 2011

23 AZA+LEN Phase-I-Studie bei HR-MDS mit del(5q) Anomalie-Ausprägung (%) CCR Rezidiv CCR CCR TP53 mut BM, Exon 5 del(5q) CD34+ PB FISH Induktionstherapie Komplettes zytogenetisches Ansprechen und hämatologische Remission Hämatologisches und zytogenetisches Rezidiv Zeit seit Therapiestart (Monate) HR-MDS = Hochrisiko-MDS Platzbecker et al. Leukemia 2013

24 Der mögliche MDS-Patient Variable Hb Ek-Pflicht ANC 0.8 PLT 12 EPO >500 KMP: 5% Blasten Zytog.: 46 XY

25 Aktuelle Optionen bei MDS Zulassung Aktiv, aber keine Zulassung Risikostratifikation nach IPSS Niedrigrisiko Fe-Chelation EPO LEN HDAC-I TRA Epo = Erythropoetin; LEN = Lenalidomid; HDAC-I = Histon-Deacetylase-Inhibitor; TRA = Thrombopoetinrezeptor-Agonisten

26 Romiplostim bei Niedrig-Risiko MDS Romiplostim Placebo Total HR, 95% CI AML 10/168 (6.0%) 2/82 (2.4%) 12/250 (4.8%) 2.54, RAEB-1/-2 6/25 (24%) 2/9 (22%) 8/34 (24%) 1.06, Non-RAEB 4/143 (2.8%) 0/73 (0%) 4/216 (1.9%) NA Kantarjian et al. ASH 2012

27 Romiplostim bei Niedrig-Risiko MDS Placebo Romiplostim Proportion (%) Odds Ratio (OR) n* = HI-P HI-E HI-N IW G Response OR (95% CI) HI-P HI-E HI-N 3.0 (0.9, 9.7) 15.6 (4.7, 51.8)* 4.6 (0.9, 25.3) n*, number of subjects evaluable for various HI responses IW G Response * P<0.001 Kantarjian et al. ASH 2012

28 Romiplostim bei Niedrig-Risiko-MDS Ansprechrate MDS-Patienten, behandelt mit Romiplostim Baseline-TPO: < 500 pg/ml pg/ml -3 Vorherige Thrombozyten- Transfusionen < 6 Einheiten +1 6 Einheiten -3 Score +3 Score -1, -2 Score % 34 % 17 % TPO = Thrombopoeitin Sekeres & Platzbecker ASH 2012

29 Eltrombopag Phase II, >10% Blasten, PLT<30 2:1 Randomisierung Endpunkt: Überleben GSK

30 Aktuelle Optionen bei MDS Zulassung Aktiv, aber keine Zulassung Risikostratifikation nach IPSS Niedrigrisiko Fe-Chelation Epo LEN HDAC-I TRA Epo = Erythropoetin; LEN = Lenalidomid; HDAC-I = Histon-Deacetylase-Inhibitor; TRA = Thrombopoetinrezeptor-Agonisten

31 GEPARD Studie Phase II, IPSS LOW/INT-1 Ek-abhängig Panobinostat +/- EPO Kein Ansprechen - Toxizität Platzbecker et al. EHA 2012 Novartis

32 Orales Azacitidin Extrapolierte kumulative AZA-Exposition pro Zyklus AZA s.c. AZA p.o. Mittlerer kumulative Exposition (AUC) pro Zyklus (ng*hr/ml) s.c. 75 mg/m 2 p.o. 300 mg tgl. x 7 Tage tgl. x 21 Tage 300 mg p.o. Tag 1 21 führt zu anhaltender Hypomethylierung Studie: IPSS INT-1 mit PLT <50 Laille et al. MDS 2011, Edinburgh, UK

33 Der mögliche MDS-Patient Variable Hb Ek-Pflicht ANC 1.5 PLT 96 EPO 280 KMP: 5% Blasten Zytog.: 46 XY Variable Hb Ek-Pflicht ANC 0.9 PLT 23 EPO 560 KMP: 15% Blasten Zytog.: 46 XY

34 Aktuelle Optionen bei MDS Zulassung Aktiv, aber keine Zulassung Risikostratifikation nach IPSS Niedrigrisiko Hochrisiko 5-Aza Fe-Chelation Intensive CTx/allo Tx Epo LEN HDAC-I TRA Epo = Erythropoetin; LEN = Lenalidomid; HDAC-I = Histon-Deacetylase-Inhibitor; TRA = Thrombopoetinrezeptor-Agonisten 5-Aza = Azacitidin; CTx = Chemotherapie; Tx = Transplantation

35 AZA-001 Gesamtüberleben Azacitidin vs. konventionelle Therapie Anteil Patienten überlebend 15 Monate 51 % 24 Monate 26 % Log-Rank p = 0,0001 HR = 0,58 [95 % KI: 0,43 0,77] Todesfälle: AZA = 82, CCR = 113 CCR AZA Zeit (Monate) seit Randomisierung CCR = Conventional Care Regime Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009; 10:

36 Prognostische Faktoren mit Aza ECOG = ECOG Performance Status EK = Erythrozytenkonzentrat IPSS = International Prognostic Scoring System APSS = Azacitidine Prognostic Scoring System OS = Gesamtüberleben (Overall Survival) Itzykson R et al. Blood 2011; 117:

37 Rigosertib bei AZA Versagen Rigosertib Histor. Kontrolle N=13, 4x mcr, 8x SD Keine hämat. Verbesserung 2:1 Randomisierung, Phase 3 Seetharam et al. ASH 2012, Leukemia Res 2012 Onconova

38 Temsirolimus bei MDS (TEMDS) Temsirolimus 25mg i.v Monate n=40 Düsseldorf Göttingen Leipzig Dresden multizentrisch Chemnitz Mannheim Platzbecker / Wermke

39 Phase I ROMDS-Studie -Ziel: MTD/ DLT von Romidepsin + Azacitidin (Vidaza ) - monozentrisch Kündgen / Germing

40 Pro und Cons der allogenen HSZT Gefahren bei HSZT (GVHD, Rezidiv, Infektion) Niedrigrisiko-Erkrankung, Komorbidität, therapeutische Alternativen Hochrisiko-Erkrankung mit potentiell langfristigem krankheitsfreiem Überleben Alternative Ansätze erwägen Allogene HSZT erwägen HSZT = hämatopoetische Stammzelltransplantation GVHD = Graft-verus-host disease Platzbecker Semininars in Hematology 2012

41 Allogene HSZT vs AZA bei MDS Jahre Platzbecker et al BBMT 2012

42 Deutsche VidazaAllo-Studie MDS IPSS INT-2/HIGH Jahre 4-6 x Vidaza plus Spendersuche Registrierung PD off study SD, CR, PR Kein Spender Vidaza bis PD Spender RIC TX RIC TX = allogene Stammzelltransplantation mit reduzierter Konditionierungsintensität PI: Kröger/ Co-PI: Platzbecker

43 Kann die allogene SZT ungünstige Prognosemerkmale eliminieren? Deeg et al. Blood 2012 Thol et al. ASH 2012

44 Aktuelle Optionen bei MDS Zulassung Studien Risikostratifikation nach IPSS Niedrigrisiko Hochrisiko 5-Aza Fe-Chelation Intensive CTx/allo Tx TRA Rigosertib Rigosertib AZA p.o. PACE TEMDS AZA vs AZA+ALLO CTx = Chemotherapie; Tx = Transplantation; Epo = Erythropoetin; TRA = Thrombopoetinrezeptor-Agonisten

45 European MDS Study Coordination Office National MDS study groups Clinical Trials EU MDS Office EU funding Pharma (C) GMIHO - Gesellschaft für Medizinische Innovation Hämatologie und Onkologie mbh 45

46 Zusammenfassung Sehr heterogene Erkrankung IPSS Standard Molekulare Dämmerung Therapeutisches Problem speziell Niedrigrisiko-MDS Pat. in klinische Studien einschließen