Pädiatrix Heft 2 / Impfung gegen Gebärmutterhalskrebs

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1 Pädiatrix Heft 2 / 2007 Impfung gegen Gebärmutterhalskrebs

2 Quelle: bmp Ein Grund für die Probleme bei der Impfstoffentwicklung war das fast ausschließliche Vorkommen der HP-Viren in den Epithelien des Genitaltraktes. Über Jahre hinweg war es desvon Dr. Eva A. Schulte Gebärmutterhalskrebs weltweit zweithäufigste Todesursache bei Frauen Für einen Meilenstein in der Krebsvorsorge verlief die Zulassung von Gardasil, des ersten von zwei Impfstoffen zum Schutz vor Infektionen mit Humanen Papillomaviren (HPV) für den europäischen Markt durch die Arzneimittelagentur Ende September 2006 relativ ruhig. Auch beim Routinebesuch bei meiner Frauenärztin im letzten Dezember musste ich genau hinschauen, bis ich gefunden hatte, was ich suchte. Das kleine Faltblatt in zarten und unauffälligen Blautönen mit den freundlich lächelnden Teenagergesichtern war unter den zahlreichen Informationsmaterialien leicht zu übersehen. Bei einer entsprechenden Stichprobe beim Kinderund Jugendarzt meines Vertrauens war es ähnlich. Und das, obwohl mit Gardasil nun neben der Schutzimpfung gegen Hepatitis-B-Infektionen ein zweites prophylaktisches Impfpräparat gegen Krebs auf dem Markt ist. Humane Papillomaviren (HPV) sind ursächlich an der Genese von Gebärmutterhalskrebs beteiligt, der nach Brustkrebs weltweit zweithäufigsten Todesursache für Frauen. Dieser Zusammenhang wurde erstmals 1975 von Harald zur Hausen beschrieben [1] und 1995 offiziell von der Weltgesundheitsorganisation WHO anerkannt. Derzeit werden pro Jahr etwa Frauen weltweit mit Zervixkarzinom diagnostiziert und von ihnen verlieren den Kampf gegen den Krebs [2]. Für Deutschland belaufen sich die Zahlen auf Neuerkrankungen und Todesfälle jährlich [3]. Damit bildet Deutschland zusammen mit Großbritannien und Dänemark das Schlusslicht im westeuropäischen Vergleich [2, 3]. Diese Zahlen machen den Bedarf nach zusätzlichen Maßnahmen, ergänzend zu den kostenlosen, routinemäßigen Vorsorgeuntersuchungen beim Frauenarzt, deutlich. Mit Gardasil und dem für Mitte 2007 erwarteten Präparat Cervarix TM stehen nun zwei Schutzimpfungen gegen HPV-Infektionen zur Verfügung mehr als 30 Jahre nach zur Hausens Entdeckung. Denn obwohl die Suche nach einem Impfstoff gegen HPV in den späten 70er Jahren mit großer Hoffnung gestartet worden war schließlich hatte man gerade durch eine beispielhafte Impfkampagne die Pocken ausgerottet, brachten erst die molekularbiologischen Entwicklungen der 80er und 90er Jahre die erhofften Fortschritte für die Entwicklung eines HPV-Vakzins. Langer Weg zum Erfolg

3 halb schwierig, ausreichendes Material für die Aufklärung der biochemischen und immunologischen Prozesse während einer HPV-Infektion zu erhalten gelang australischen Forschern der Durchbruch, indem sie sogenannte Viruslike particles (VLPs) herstellten [4]. VLPs sind synthetisch erzeugte, leere Virushüllen, die sich hinsichtlich ihrer Immunogenität also ihrer Fähigkeit, das Immunsystem zu aktivieren nicht von echten HP-Viren unterscheiden, allerdings aufgrund der fehlenden DNA nicht virulent sind. Mithilfe dieser VLPs konnten in vitro und im Tiermodell in den folgenden Jahren wichtige Prozesse in den HP-Viren aufgeklärt werden. Die VLPs bilden heute die Grundlage für die beiden Impfpräparate Gardasil und Cervarix TM. Ein zweites Problem für die Forscher war das Vorkommen von mehr als 100 unterschiedlichen HPV-Typen, von denen 20 als Hochrisiko-HP- Viren mit hohem onkogenen Potenzial eingestuft werden. Dazu gehören unter anderem die HPV-Typen 16, 18, 31 und 45, die zusammen für mehr als 80 Prozent der malignen und prämalignen Läsionen in der Cervix uteri verantwortlich sind, wobei HPV 16 und 18 mit 50 bzw. 20 Prozent bei weitem am häufigsten vorkommen [5]. HP-Viren wie Typ 6 und 11 haben zwar nur ein geringes onkogenes Potenzial, sind aber mit 90 Prozent ursächlich an der Genese von Anogenitalwarzen beteiligt, und damit an der am häufigsten vorkommenden sexuell übertragbaren Krankheit überhaupt. Ein effektiver Impfstoff sollte demnach möglichst Schutz vor allen Hochrisiko-HPV-Typen bieten und bestenfalls auch noch vor einigen Niedrigrisiko-HP-Viren. Erschwerend kam hinzu, dass die einzelnen HPV-Typen jeweils so unterschiedliche antigene Eigenschaften aufwiesen, dass das humane Immunsystem nur speziesspezifisch auf die einzelnen Typen reagierte. Eine sogenannte Kreuzprotektion, bei der eine Immunisierung gegen die Infektion eines Hochrisiko-HPV-Typen auch einen Infektionsschutz gegen andere HPV- Typen nach sich zieht, war also nicht möglich ein Problem, mit dem Forscher auch bei der Entwicklung von Impfstoffen gegen Rotaviren zu kämpfen hatten (vgl. Pädiatrix 2/2006). Aufgrund der fehlenden Kreuzprotektion mussten deshalb Einzelpräparate gegen die unterschiedlichen HP-Viren für ein breit wirkendes Vakzin kombiniert werden, sodass es sich bei den jetzt verfügbaren Impfstoffen um sogenannte Mehrfachvakzine handelt. Der bereits zugelassene tetravalente Impfstoff Gardasil von Sanofi Pasteur MSD schützt gegen HPV 6, 11, 16 und 18, während der noch in der Zulassung befindliche bivalente Impfstoff Cervarix TM von GlaxoSmith Kline gegen HPV 16 und 18 schützt. Beide Impfstoffe basieren, wie bereits erwähnt, auf der Verwendung von VLPs, die aus dem Strukturprotein L1 gebildet werden. L1 ist eines von nur acht Proteinen, das von dem acht Kilobasen großen Genom der zur Familie der doppelsträngigen DNA-Viren gehörenden HP-Viren kodiert wird. Zusammen mit einem weiteren Strukturprotein L2 sowie den beiden Onkoproteinen E6 und E7 ist L1 für die Forschung von großem Interesse. L1 und L2 bilden die virale Kapsidhülle und werden als solche bei der Herstellung der VLPs genutzt. E6 und E7 sind für die Immortalisierung der Viren verantwortlich und leiten die onkogenen Prozesse ein, indem sie unter anderem wichtige Tumorsupressorgene wie zum Beispiel p53 in den humanen Zellen ausschalten. Hier besteht die Hoffnung, mit therapeutischen Vakzinen in der Zukunft gezielt über E6 und E7 eingreifen zu können. Allgemein werden HP-Viren über sexuellen Kontakt übertragen und infizieren die Epithelien des Genital- und Analtraktes sowie perianal, wobei das humane Immunsystem mit der überwiegenden Anzahl von Infektionen gut fertig wird. Generell infizieren HP-Viren die Basalzellen des Epitheliums in der Cervix uteri, die eine besonders lange Lebensdauer haben. Mikrotraumata in den Zellen des suprabasalen Epithels ermöglichen dies den Viren. Doch in der überwiegenden Zahl der Fälle kann das Immunsystem die Viren rechtzeitig beseitigen, sodass nur etwa ein Prozent der HPV-Infektionen zu Krebs führt. Lange Latenzzeit nach Infektion Von der auslösenden HPV-Infektion über das Auftreten der ersten prämalignen Veränderungen in der zervikalen Schleimhaut bis zum invasiven Karzinom vergehen mindestens zehn, in der Regel sogar noch mehr Jahre, wie zahlreiche Studien gezeigt haben [5]. Diese lange Latenzzeit ist auch der Grund dafür, dass eine Impfprophylaxe gegen Gebärmutterhalskrebs nicht nur eine Sache der Frauenärzte, sondern auch ein Thema für Kinder- und Jugendmediziner ist. Denn die Ursache für die Zervixkarzinome bei Frauen im Alter zwischen 30 und 40 Jahren liegt in der Regel in einer HPV-Infektion während der Teenagerzeit (Abbildung 1) [6]. Besonders in der Altersgruppe der 15- bis 25-jährigen Frauen ist die Inzidenz an HPV-Infektionen aufgrund 9 Mindestens 20 HP-Viren haben ein hohes onkogenes Potenzial.

4 10 häufiger wechselnder Sexualpartner besonders hoch. Bereits ein Jahr nach ihrem ersten sexuellen Kontakt haben sich etwa 34 Prozent aller jungen Frauen mit HPV infiziert. Allgemein wird anhand von Daten aus den USA von einer 75-prozentigen Wahrscheinlichkeit für eine Frau ausgegangen, sich während ihres Lebens mindestens einmal mit HPV zu infizieren [7]. Zwei Strategien zur Implementierung der Diese Zahlen machen deutlich, wie wichtig eine HPV-Impfprophylaxe bei Mädchen vor dem ersten Sexualkontakt ist. Nur so würde eine umfassende Reduktion von Inzidenz und Mortalität des Zervixkarzinoms möglich. Anlässlich der europäischen Präventionswoche zum Thema Gebärmutterhalskrebs im Januar dieses Jahres haben die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.v. und die Deutsche Akademie für Kinder- und Jugendmedizin e.v. die Einführung der und in diesem Zusammenhang eine enge Zusammenarbeit von Kinder- und Jugendärzten, Frauenärzten und öffentlichem Gesundheitsdienst gefordert. Für eine umfassende Implementierung der HPV- Impfung werden derzeit zwei Strategien diskutiert. Die eine sieht vor, junge Mädchen bei ihrer ersten gynäkologischen Untersuchung über die Risiken einer HPV-Infektion und die Möglichkeit einer Schutzimpfung zu informieren. Einer aktuellen Befragung der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung zufolge haben etwa 24 Prozent aller Mädchen ihre gynäkologische Erstuntersuchung im Alter von 14 Jahren [8]. Zu diesem Zeitpunkt haben etwa zwölf Prozent der Mädchen auch ihre erste sexuelle Erfahrung, wobei die überwiegende Mehrheit der Mädchen angab, ihren ersten Sexualkontakt erst im Alter von 16 und 17 Jahren gehabt zu haben (Abbildung 2). Gleichzeitig wird in dieser Studie auch deutlich, dass gerade der Erstkontakt häufig ohne einen vorherigen Besuch beim Frauenarzt spontan geschieht. Somit könnte eine Reihe von jungen Frauen bereits vor ihrem ersten Besuch beim Frauenarzt sexuell aktiv gewesen sein und damit nur noch bedingt für eine Impfung in Frage kommen. Zwar besteht theoretisch die Möglichkeit, mittels eines Tests das Vorhandensein von HPV-DNA zu ermitteln und somit gegebenenfalls auch nach Sexualkontakten bei einem HPV-negativen Ergebnis eine Impfung durchzuführen, aber da diese Tests aufwendig, kostenintensiv und nicht unumstritten sind, wird dies wohl bis auf Weiteres eine eher theoretische Möglichkeit bleiben. J1 als Impftermin? Abbildung 1: Zusammenhang zwischen zervikalen HPV-Infektionen, prämalignen und malignen Läsionen bei Frauen unterschiedlichen Alters Die Kurve für die HP-Viren belegt die stark steigende Häufigkeit von Infektionen mit Aufnahme der sexuellen Aktivität bei Heranwachsenden. Die Häufigkeit des Auftretens von prämalignen Läsionen nimmt erst etwa zehn bis 15 Jahre nach den HPV-Infektionen zu, was der langen Latenzzeit des Virus entspricht. Die generell niedrigere Rate ist darauf zurückzuführen, dass nur ein geringer Prozentsatz aller infizierten Frauen prämaligne Läsionen entwickelt. Eine steigende Häufigkeit im Auftreten von Zervixkarzinomen ist nochmals einige Jahre später zu beobachten. Quelle: modifiziert nach [6] Eine zweite Strategie verfolgt die Implementierung der im Zuge der Jugendgesundheitsuntersuchung J1 zwischen dem zwölften und 14. Geburtstag beim Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin. Damit wären die Chancen deutlich erhöht, Mädchen vor ihrem ersten Sexualkontakt gegen HPV zu impfen. Allerdings wird die J1-Untersuchung je nach Region nur von 15 bis 40 Prozent der Jugendlichen und ihrer Eltern wahrgenommen, sodass auch hier viele junge Mädchen nicht erreicht würden. Eine Impfung für Jungen bietet sich aufgrund der geringen Inzidenz des Peniskarzinoms nicht an, kann aber hinsichtlich eines indirekten Schutzes für Mädchen in Betracht gezogen werden. Derzeit wird dies aus Kosten- Nutzen-Gründen wohl nicht in Frage kommen. Welche der

5 11 beiden Impfstrategien oder ob eine Kombination von beiden verfolgt werden wird, bleibt abzuwarten und wird unter anderem auch von der offiziellen Empfehlung der Ständigen Impfkommission der Bundesregierung (STIKO) abhängen, die bis zur Drucklegung dieses Artikels noch nicht vorlag. Sicherheit der Impfung Dass beide Impfstoffe gut verträglich, sicher und effektiv sind, haben Cervarix TM und Gardasil eindrucksvoll in randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Phase-II- Studien bewiesen (Tabelle 1) [9, 10, 11, 12]. Studienendpunkt beider Untersuchungen war das Auftreten persistierender zervikaler oder extragenitaler Erkrankungen und/oder Infektionen mit einem der HPV-Typen, gegen die immunisiert wurde. Dazu wurden insgesamt 552 gesunde, HPV-negative, sexuell aktive Frauen im Altersdurchschnitt von 20 Jahren geimpft. In der Gardasil -Gruppe war die Inzidenzrate von persistierenden HPV 16-, 18-, 6- und 11-Infektionen nach einem Follow-up von fünf Jahren im Vergleich zu Placebo um 96 Prozent gesenkt (zwei gegenüber 46 Fällen bei insgesamt 552 Frauen) [9, 10]. Damit verbesserten sich sogar noch die Ergebnisse einer ersten Studie, bei der ein 90-prozentiger Schutz erzielt worden war. Bei den Geimpften wurden zudem keine HPVassoziierten präkanzerogenen zervikalen Dysplasien festgestellt in der Placebogruppe wurden sie bei sechs Frauen nachgewiesen. Cervarix TM schnitt ähnlich gut, im Bereich der persistierenden HPV-Infektionen sogar besser ab [11, 12]. So wurden bei keiner der geimpften Teilnehmerinnen nach 4,5 Jahren persistierende HPV-Infektionen oder zytologische Veränderungen festgestellt. Als zusätzliche Besonderheit wurde in der jüngsten Studie zu Cervarix TM beobachtet, dass neben einem Schutz gegen HPV 16 und 18 auch eine Kreuzprotektion gegen zwei weitere Hochrisiko-HPV-Typen vorlag und zwar gegen HPV 45 und HPV 31 [12]. Beide Vakzine wurden von den Studienteilnehmerinnen gut vertragen. Es traten nur leichte Nebenwirkungen auf, die sich in der Regel auf Schmerzen an der Einstichstelle und Kopfschmerzen beschränkten. Groß angelegte Phase-III-Studien für beide Präparate untersuchen nun die Langzeitwirkung, um unter anderem festzustellen, ob eine Impfauffrischung im höheren Alter notwendig sein könnte. Vorsorge ist trotzdem notwendig Trotz der vielversprechenden Möglichkeiten zur Reduktion von Inzidenz und Mortaliät von Gebärmutterhalskrebs gibt es im Zusammenhang mit diesen beiden Impfungen dennoch einige Punkte zu beachten. Keines der beiden Impfpräparate gewährleistet nämlich einen hundertprozentigen Schutz gegen HPV-Infektionen per se [13]. Jedes der beiden Präparate hat zwar gegen die beiden Hochrisiko-Typen HPV 16 und 18 sehr guten Schutz geliefert im Fall von Cervarix TM auch Hinweise auf eine mögliche Kreuzprotektion gegenüber den dritt- und vierthäufigsten Hochrisiko-HPV-Typen 45 und 31 aber damit besteht ein Schutz gegen bestenfalls vier von 20 onkogenen HPV-Typen, auch wenn es die vier häufigsten sind. Das bedeutet, dass die gynäkologischen Vorsorgeuntersuchungen auch mit einer Impfung nach wie vor wahrgenommen werden müssen, denn nur so kann das Restrisiko überwacht werden. Des Weiteren haben Epidemiologen die Befürchtung geäußert, dass das Zurückdrängen der extrem häufigen HPV-Typen 16 und 18 durch die Impfung Raum für diejenigen onkogenen HPV- Typen schaffen könnte, die bis jetzt nur selten für Zervixkarzinome verantwortlich sind. Auch das unterstreicht die Notwendigkeit der Vorsorgetermine beim Frauenarzt. Trotz dieser Einschränkungen sind die beiden Impfstoffe jedoch ein großer Schritt vorwärts im Kampf gegen Gebärmutterhalskrebs. Dies haben auch die gesetzlichen Krankenkassen erkannt, die sich Abbildung 2: Erster Sexualkontakt bei Jungen und Mädchen in Deutschland Quelle: modifiziert nach [8] Keines der Impfpräparate bietet 100prozentrigen Schutz.

6 12 Übersicht über die Studienergebnisse der beiden HPV-Vakzine Studien Cervarix TM [11, 12] Gardasil [9, 10] Design Endpunkte kontrollierte, randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie zervikale oder extragenitale Erkrankung oder Infektion mit einem der HPV-Typen kontrollierte, randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie zervikale oder extragenitale Erkrankung oder Infektion mit einem der HPV-Typen Alter der Probanden 15 bis bis 23 Teilnehmerzahl Antigen HPV 16 und 18 L 1 VLPs HPV 6, 11, 16 und 18 L 1 VLPs Impfplan 0, 1 und 6 Monate 0, 2 und 6 Monate Follow-up 4,5 Jahre 5 Jahre Nebenwirkungen nicht signifikant nicht signifikant Ergebnis persistierende Infektionen (HPV-DNA-Nachweis) zytologische Veränderungen Placebo- vs. Impfgruppe 7 vs. 0 (100% Schutz) 6 vs. 0 (100% Schutz) Placebo- vs. Impfgruppe 36 vs. 4 (90% Schutz) 46 vs. 2 (96% Schutz) 3 vs. 0 (100 % Schutz) Besonderheiten Kreuzprotektion gegen HPV 31 und HPV 45 beschrieben 6 auch Schutz gegen Genitalwarzen Die Impfung ersetzt nicht die Vorsorge. seit Beginn 2007 nach und nach zur Übernahme der Kosten eines Impfzyklus (etwa 450 Euro für Gardasil ) für zehn- bis 18-jährige Mädchen bereit erklärt haben. Literatur 1. zur Hausen H: Oncogenic herpes viruses. Biochim Biophys Acta Mar; 417: Globocan 2002 International Agency for Research on Cancer. htm 3. Klug S et al.: Zervixkarzinom, HPV-Infektion und Screening. Dtsch Ärzteblatt. 2003; 100: A132-A Zhou J et al.: Expression of vaccinia recombinant HPV 16 L1 and L2 ORF proteins in epithelial cells is sufficient for assembly of HPV virion-like particles. Virology Nov; 185: Munoz N et al.: Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer Aug; 11: Baseman JG, Koutsky LA: The epidemiology of human papillomavirus infections. J Clin Virol Mar; 32(1): Snijders PJ et al.: HPV-mediated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implications. J Pathol Jan; 208: Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung: Jugendsexualität Repräsentative Wiederholungsbefragung von 14- bis 17-Jährigen und ihren Eltern. Köln Villa LL et al.: Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11,16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-contolled multicentre phase II efficacy trial: Lancet Oncol May; 6: Villa LL et al.: High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years follow-up. Br J Cancer Dec; 95: Harper DM et al.: Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a ransomised controlled trial. Lancet Nov; 364: Harper DM et al.: Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet Apr; 367: Lowy DR, Schiller JT: Prophylactic human papillomavirus vaccines. J Clin Invest May; 116: