Integration der HPV-Typisierung in das PAP-Screening

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1 Integration der HPV-Typisierung in das PAP-Screening Clemens Tempfer Universitätsklinik für Frauenheilkunde Wien BÖG,

2 HPV high risk -Typen Risikofaktor HPV high risk : typenspez. Persistenz OR Dysplasie typenspez. Persistenz OR Cx-Ca persistierende HPV-Infektionen sind in 90% aller Frauen mit auffälligem PAP-Abstrich nachweisbar. Zeitdauer von HPV high risk Infektion bis Entwicklung eines Zervixkarzinoms: 5.6 Jahre

3 HPV high risk -Typen Prognose I Das Risiko einer HPV infizierten Frau CIN II/III zu entwickeln ist abhängig von: HPV-Subtyp: HPV-16 vs. andere Typen Dauer der Infektion: transient vs. persistierend Viruslast HIV Status, HPV-Status des Sexualpartners

4 ASCUS n=5060; ALTS; base line - prospektiv 2a (Wheeler 2006) HPV 16 - CIN II: 51% HPV 16 CIN III: 39% Andere HPV hr-typen CIN II: 5% (HPV 59) bis 29% (HPV 31) Andere HPV hr-typen CIN III: 0% (HPV 59) bis 15% (HPV 31)

5 ASCUS

6 Clearance n=1144; HPV hr+; 18-mo Clearance-Rate (Bulkmans 2007) Insgesamt: 65% HPV % Geringste Clearance-Raten: HPV 16, 18, 31, 33

7 Konkordanz n=148; persistierende HPV-Infektion; RCT; Kondom vs. kein Kondom (Hogewoning 2003) Regressionsrate 53% vs. 35% (p=0.02) Regressionsrate und Kondome nur in konkordanten Paaren (HR 2.63 vs. HR 0.90) (Bleeker 2005) Prävention von Re-Infektionen, wenn Suszeptibilität zu analogen HPV-Typen besteht

8 Typenspezifität Mehrfachinfektionen; HPV 16,18 (Tempfer 2007) Onkogenes Potenzial (Zuna 2007; Berkhof 2006) PAP neg., ASCUS: CIN - Risiko (Wheeler 2006) Clearance-Geschwindigkeit, -Rate (Kulmala 2006; Bulkmans 2007) Konkordanz/Regression (Bleeker 2005)

9 HPV-Chip HPV Chip 4 low risk Subtypen; 19 high risk Subtypen low risk: 6, 11, 42, 44 high risk: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82, 16 variant E- E6-G360, 16 variant E-E6-T350

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11 Ergebnisse I HPV DNA in 78/122 (64%) Proben HPV häufiger bei CIN: 29/56 (52%) vs. 49/66 (74%); p=0.001 HPV high risk häufiger bei CIN 2/56(3%) vs. 14/20 (70%) vs. 30/46 (65%); p=0.004

12 Ergebnisse I Mehrfachinfektionen häufiger als Einfachinfektionen 43/122 (35%) vs. 32/122 (26%) Doppel- (13%), Tripel- (14%), >3-fach-Infektionen (8%) Häufigste Kombination 18/33, 56/66, 18/51; 18 Co-Infektion Mehrfachinfektionen häufiger bei CIN 30/66 (45%) vs. 13/56 (23%); p=0.002 Keine Korrelation mit Alter

13 Ergebnisse IV HPV Infection Group I (n=56) Group II (n=20) Group III (n=46) No HPV 28 (50%) 4 (20%) 15 (33%) Single HPV 15 (27%) 6 (30%) 11 (24%) Multiple HPV 13 (23%) 10 (50%) 20 (43%) Double HPV (HPV-Types) Triple HPV (HPV-Types) Quadruple or >4 HPV (HPV-Types) 4 (16/16v, 16/16v, 18/33, 18/44) 6 (16/18/16v, 16/18/16v, 18/33/51, 18/33/52, 35/42/73, 52/56/58) 3 (18/51/56/66, 18/33/42/45, 31/45/56/66) 4 (6/45, 18/33, 33/45, 51/73) 5 (6/45/51, 16/16v/45, 11/16/18, 18/51/58, 18/39/51) 1 (16/16v/56/66) 8 (16/16v, 16/16v, 16/16v, 16/16v, 18/39, 18/42, 6/18, 6/59) 6 (18/33/58, 18/31/33, 18/52/68, 45/58/82, 52/56/66, 56/88/66) 6 (6/18/33/42, 6/18/33/42 6/42/59/66, 16/16v/52/53/56/66 16/16v/42/51/52/56/58/73 16/16v/31/44)

14 Ergebnisse I HPV Subtyp und CIN Risiko (OR CIN vs. HPV) Univariates Modell HPV 16 höchstes Risiko OR 3.2; 95% KI ; p=0.002 Multivariates Modell Unabhängige Risikofaktoren HPV 16 (p=0.001), HPV 18 (p=0.008), HPV 31 (p=0.01) Implikationen

15 Zusammenfassung HPV 16, 18 häufigsten (25%) (Kim 2003; An 2003) HPV 16 höchstes onkogenes Potenzial (Cho 2003) Mehrfachinfektionen häufig (>2: 35%) Mehrfachinfektionen häufiger bei CIN HPV 18 stärkste Tendenz f. Co-Infektionen Keine Korrelation m. Alter

16 HPV-Testung: Sensitivität, Spezifität Vor- u. Nachteile: Sensitivität für CIN II/III: HPV: 100%, PAP: 68% Spezifität: für CIN II/III HPV: 86%, PAP: 95% Hoher NEGATIVER VORHERSAGEWERT der HPV Testung, besonders bei Frauen > 30 Jahren Niedriger POSITIVER VORHERSAGEWERT : HPV-Clearance!!

17 Aspekte der HPV-Testung Stigma einer STD! Genaue Aufklärung entscheidend Parasexueller Infektionsweg: HPV-Nachweis bei Virgines und bei Frauen im Senium Schwierigkeit HPV-Infektion zu therapieren! Chirurgie, Imiquimod Kosten DAHER: HPV-Testung nur bei richtiger Indikation

18 HPV Testung: Klinischer Nutzen 1. Screening 2. Triage PAP III 3. Triage PAP IIID 4. Triage zur Konisation 5. Triage nach Konisation

19 Primäres Screening Gegenstimmen: Erhöhte Sensitivität, aber niedrigere Spezifität (17.1% vs. 12.3% falsch positiv) Mehr Tests, mehr Folgeuntersuchungen soziales Stigma STD, compliance Höhere Kosten Effekt der HPV-Impfung Unmenge an harmlosen, transienten HPV-Diagnosen bei jungen Frauen n=9 675; HPV yrs: 35%; yrs: 6%

20 Primäres Screening Wolfsburger Modell seit ; alle Versicherten d. BKK in Wolfsburg; Konzept: >30a; routinemässige Kombination von PAP+HPV (hc2) 1st round, dann: 1) -/-.. 5 a Vorsorge ohne PAP, HPV 2) +/+ Kolposkopie 3) PAP-/HPV+. Wh beider Tests in 9-12 mos 4) PAP+/HPV-. PAP-Wh unmittelbar Probleme keine Datengrundlage; kein Pilot; keine Evaluierbarkeit; kein Programm, keine Erfolgsparameter

21 Studiendaten Indien: HPV Screening-Studie (Sankaranarayanan 2009 NEJM) Design: n= ; yrs; 1 Runde; HPV vs. PAP vs. VisInspAce vs. control Ergebnisse: Controls: 118 cancers, 64 Todesfälle HPV: OR 0.47 ( ); Mortalität OR 0.52 ( ) PAP, VIA: OR n.s. 1. erste RCT zu PAP-Screening: negativ 2. Einzige HPV-Mortalitäts-Studie 3. ressourcenarmes Land; 1 Runde

22 Studiendaten NTCC Italien (Ronco 2008 JNCI) Design: n=49 196; CIN II+; yrs; PAP vs. HPV; HPV+ ad Kolpo Ergebnisse: yrs: Sens 1.92 ( ), PPV 0.80 ( ) yrs: Sens 3.5 ( ) 1. Sensitivität steigt yrs: hohe Rate an CIN II-Remission: ev. weitere repeat Tests, wenn HPV als prim. screen. tool

23 Studiendaten ARTISTIC Trial (Kitchener 2009 Lancet) Design: Zwei 3-Jahres Runden (2001-3; ); 20-64; n=24 510; LBC+HPV (offen vs. verdeckt); Ziel: CIN III+ Ergebnisse: CIN III+: 1.27 vs. 1.31% (p=0.2) nach 1. Runde CIN III+: 0.25 vs. 0.47% (p=0.04) nach 2. Runde combined: 1.51% vs. 1.77% (p=0.2) 1. kein Unterschied CINIII+ pick-up 2. sign. geringere detection rate bei LBC+HPV n. 2 Rd

24 Studiendaten POBASCAM Niederlande (Bulkmans 2007 Lancet) Design: n=17 155; yrs; PAP+HPV vs. PAP; 2 Runden; CIN III+ Ergebnisse: baseline CIN III pick-up 68/8575 vs. 40/8580 (+70%; p=0.007); 2. Runde -55% (p=0.001); insgesamt: kein Unterschied 1. earlier CIN III+ detection 2. kein Gesamteffekt 3. Langzeiteffekte unklar

25 Studiendaten SWEDESCREEN 1 Schweden (Naucler 2007 NEJM) Design: n=12 527; yrs; CIN II+ PAP vs. PAP+HPV+HPV in 1 a, wenn HPV pos.; 4.1a Ergebnisse: Runde 1: +51% lesions nach Runde 1: -42% lesions 1. 1st round pick-up 2. nach 1. Runde sign. reduzierter pick-up 3. Langzeiteffekte unklar

26 Studiendaten SWEDESCREEN 2 Schweden (Naucler 2009 JNCI) Design: n=6257; yrs; 1 Runde; 6 mos; 11 Strategien; CIN III+ Ergebnisse: PAP vs. PAP+HPV+HPV in 1 a, wenn HPV pos.: sens +35%; PPV gleich; +105% Tests HPV, dann PAP-repHPV n. 1a, wenn HPV+, PAP-: sens +30%; PPV gleich; 12% more tests 1. Sensitivität steigt +35% 2. Beste Strategie: HPV, dann PAP; bei HPV+ und PAP-: repeat HPV 3. Langzeiteffekte unklar

27 HPV - Screening Erhöhte Sensitivität allein rechtfertigt keinen Screeningeinsatz First Round-Problem; unklar, ob viele HPV+/PAP- Läsionen persistieren 3 Kriterien: cancer-specific mortality, CIN III Reduktion persistiert über x Runden, Intervalle Endpunkt Screening: CIN II+, CIN III+, cancer Effektreduktion durch HPV-Impfung wahrscheinlich Mortalitätsnachweis in Indien, nicht in westl. Industriestaaten Zukunft: Reduktion von Mortalität od. Morbidität od. Kosten

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