Primäre Prävention des Zervixkarzinoms

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1 Leitthema Onkologe : DOI /s Online publiziert: 19. August 2006 Springer Medizin Verlag 2006 C. Schreckenberger 1 A. M. Kaufmann 1 A. Schneider 2 1 Gynäkologische Tumorimmunologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Berlin 2 Klinik für Gynäkologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin Primäre Prävention des Zervixkarzinoms HPV-Impfung und deren molekularbiologische Grundlagen Die Infektion mit einem der etwa 18 verschiedenen Typen der Gruppe der humanen High-Risk -Papillomviren (HPV: humane Papillomviren) ist eine notwendige Voraussetzung für die Entstehung von zervikalen intraepithelialen Neoplasien und Zervixkarzinomen [30]. Eine Verhinderung der primären Infektion würde deshalb die Inzidenz des Zervixkarzinoms senken. Dabei stellt die HPV-Infektion aufgrund ihrer epidemiologischen Charakteristika eine Pandemie dar, die als solche nicht wahrgenommen wird. Die erste prophylaktische Vakzine gegen HPV steht kurz vor der Markteinführung in Eu ropa und ist in USA bereits zugelassen. Dieser Artikel beschreibt die molekularen und epidemiologischen Grundlagen der prophylaktischen HPV-Vakzine und diskutiert die möglichen Resultate der Impfung. Humane Papillomviren Papillomviren sind kleine Viren mit einem 55 nm großen nichtumhüllten Kapsid, das aus dem Hauptkapsidprotein L1 und einem kleineren L2-Protein besteht. Sie infizieren kutane und mukosale epitheliale Gewebe. Mehr als 100 Typen sind bis jetzt bekannt, von denen etwa 40 die genitale Mukosa infizieren können. Die mukosalen Typen werden weiter unterteilt in die Low-Risk -HPV-Typen (HPV6, -11, 836 Der Onkologe , -42, -43, -44, -54, -61, -72, -81), die meist benigne Kondylome, aber seltener auch fatale Erkrankungen wie z. B. rezidivierende respiratorische Papillomatose hervorrufen, und High-Risk -HPV- Typen (HPV16, -18, -26, -31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -53, -56, -58, -59, -66), die mit zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN) und invasiven Zervixkarzinomen [23] sowie vaginalen (VAIN), vulvären (VIN), analen (AIN) und penilen (PIN) Dysplasien assoziiert sind. 90% der anogenitalen Kondylome werden durch HPV6 und -11 hervorgerufen [4]. In 50% der Zervixkarzinome findet man HPV16, in 20% HPV18, in den verbleibenden etwa 16 weitere HPV Typen [8]. Weltweit gibt es Unterschiede in der Prävalenz der einzelnen HPV-Typen. HPV16 ist aber immer das häufigste Virus und HPV18, -45 oder -33 nehmen die zweite Stelle ein (. Abb. 1). Der Lebenszyklus der Papillomviren hängt vom Differenzierungsprogramm der Keratinozyten ab. HPV infiziert die Zellen der Basalschicht des Epithels, die sie durch mikroskopische Verletzungen und an der Transformationszone zwischen Plattenepithel und dem einschichtigen Säulenepithel erreichen. Virusgenome persistieren in den basalen Zellen bei sehr eingeschränkter Genexpression. Ausgereifte infektiöse Viruspartikel bilden sich in den ausdifferenzierenden Zellen der oberen Epithelschichten durch die Expression der Kapsidproteine und werden passiv mit den Zellen abgegeben. Das Papillomvirusgenom kodiert für 7 früh ( early, E) im Infektionszyklus exprimierte funktionale Proteine und 2 späte ( late, L) Strukturproteine (. Abb. 2). Die frühen Proteine E1 E5 werden für die Regulation der viralen Replikation und Transkription benötigt. E6 und E7 dagegen sind virale Onkogene, die mit den zellulären Tumorsuppressor-Genprodukten p53 und prb (Retinoblastoma) interagie- Abb. 1 8 Kumulative Prävalenz der häufigsten HPV Typen in Europa. Nach einer Studie von Clifford et al. [8] beträgt die kumulative Prävalenz der 7 häufigsten HPV-Typen in Zervixkarzinomen 89,8%. Die absolute Prävalenz der High- Risk -HPV-Impfstofftypen HPV16 und -18 ist mit Abstand am höchsten

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3 Leitthema L1 Late Proteine: Antigene für Virusneutralisierende Antikörper bei prophylaktischer Vakzinierung L2 PolyA TATA HPV 16 complete genome 7904 bp TATA LCR ren und dadurch die Apoptose der Zellen unterbinden und außerdem den Übertritt in den Zellzyklus einleiten [31]. Das Protein L1 bildet Pentamere, die sich als Kapsomere mit dem Protein L2 zusammenlagern und das Viruskapsid aufbauen. Hierin wird die virale DNA verpackt und als infektiöses Partikel freigesetzt. Das L1-Protein und die daraus gebildeten Partikel sind die Grundlage des prophylaktischen Impfstoffs (s. u.). Aufgrund ihres kausalen Zusammenhangs mit Karzinomen wurden die High- Risk -HPV-Typen 16 und 18 zusammen mit weiteren von der IARC (International Agency for Research on Cancer), einer Teilorganisation der WHO, als Karzinogene für den Menschen klassifiziert [9]. Neue Studien belegen, dass HPV16 und HPV18 von allen anderen HPV-Typen das E5 TATA E6 E2 E4 E7 Early Proteine: Antigene für T-Zellen bei therapeutischer Vakzinierung E1 Abb. 2 8 Darstellung der Genomstruktur des HPV16. Das zirkuläre DNA-Genom hat eine Größe von ca. 8 kb und kodiert für 8 Proteine und weitere Splice -Produkte. Während die regulatorischen Early-(E-)Proteine Zellphysiologie und Virusvermehrung steuern, bauen die Late-(L-)Proteine das Viruskapsid auf. Promotoren (TATA) und die long control region (LCR) initiieren die Transkription der Gene und die Replikation des Genoms Neuerkrankungen pro Personenjahre keine Impfung 10 Jahre 15 Jahre 20 Jahre 25 Jahre Alter (Jahre) Abb. 3 8 Abnahme der Inzidenz von HPV16- und HPV18-positiven Zervixkarzinomen in Abhängigkeit des Impfregimens. Unter Annahme einer 100%igen Impfungsrate ist das Resultat der Abnahme der invasiven Zervixkarzinome abhängig vom Alter (10, 15, 20, oder 25 Jahre) bei Impfung. Je später eine Impfung erfolgt, desto geringer wird der Effekt v. a. für die Inzidenz beim ersten Altersgipfel sein höchste Risiko bedingen, eine prämaligne Läsion zu entwickeln. Das Zehnjahresrisiko von CIN 3 beträgt 17,2% für HPV16+, 13,6% für HPV18+, 3% für andere High- Risk -Typen und die kumulative Inzidenz für initial High-Risk -HPV-negative beträgt 0,8% [7, 15]. Epidemiologie des Zervixkarzinoms In Deutschland wurde im Jahr 2002 nach den Daten des Robert Koch-Instituts bei etwa 6500 Frauen ein invasives Zervixkarzinom diagnostiziert (s. Internetadressen) Patientinnen waren unter 60 Jahre und das mittlere Erkrankungsalter lag bei 54 Jahren. Damit machte das Zervixkarzinom 4% der Krebserkrankungen bei Frauen aus und stand an 10. Stelle. Von diesen Patientinnen verstarben 1763, von denen 690 unter 60 Jahre alt waren; dies macht einen Anteil von 1,8% der Krebssterbefälle in Deutschland aus. Weltweit werden jährlich etwa neue Zervixkarzinome mit einer Sterberate von Frauen registriert [23]. Die Tendenz ist steigend, obwohl in den Ländern der ersten Welt effektive Screeningprogramme die Früherkennung ermöglichen. Nach Einführung des PAP- Screenings seit den 70er Jahren des letzten Jahrhunderts kam es zu einer deutlichen Reduktion der Inzidenz des Plattenepithelkarzinoms der Cervix uteri, die aber in den letzen Jahren nicht weiter abnahm. Diese Früherkennungsmaßnahmen sind in den Entwicklungsländern jedoch nicht implementierbar, weshalb, neben weiteren Faktoren, dort die Inzidenz am höchsten ist [22]. Demgegenüber ist die Inzidenz des Adenokarzinoms v. a. bei jungen Frauen in den Industrienationen angestiegen [28]. Diese Läsionen liegen meist endozervikal und sind daher für die Probennahme beim PAP Abstrich schlechter erreichbar. Adenokarzinome sind deutlich häufiger mit HPV18 assoziiert [6]. Infektion mit HPV Der Hauptinfektionsweg für anogenitale HPV ist sexuelle Aktivität [26]. Die Epidemiologie der HPV-Infektion zeichnet sich durch eine sehr hohe Ansteckungsrate und lange Persistenz aus. Daraus folgt eine hohe Durchseuchungsrate v. a. in der jungen Bevölkerung. Bereits 5 Jahre nach Kohabitarche sind 60% der jungen Frauen mit HPV infiziert oder haben serologisch Anzeichen einer durchgemachten Infektion mit mukosalen High- Risk -HPV-Typen [1, 5]. Dabei findet man bei 26,9% der jährigen Frauen prävalente HPV-Infektionen und 20% sind High-Risk -HPV-positiv. Selbst Frauen, die angeben, nur einen Partner gehabt zu haben, sind zu 14,3% infiziert [19]. Die lebenslange Infektionswahrscheinlichkeit beträgt 75 80%, wobei 60% serologische Anzeichen einer ausgeheilten Infektion haben und ca. 15% der Durchschnittsbevölkerung akut infiziert sind [17]. Die durchschnittliche Infektionsdauer beträgt 8 Monate [11] und nach 2 3 Jahren sind 838 Der Onkologe

4 Zusammenfassung Abstract fast alle Infektionen nicht mehr durch sensitive Tests nachzuweisen [4, 21, 24]. Läsionen, die die High-Risk -HPV- Typen oder multiple HPV-Typen enthalten, regredieren langsamer als diejenigen mit Low-Risk -Typen [3, 27]. Die Durchschnittszeit für die Progression einer Läsion, die mit High-Risk -HPV infiziert ist, ist sehr lang: von 67 Monate für ASCUS zu LSIL oder 73,3 Monate von LSIL zu HSIL. Durch die langsamen Progressionsraten ist die Chance groß, dass ein Zervixfrüherkennungsprogamm wie der PAP-Abstrich prinzipiell effektiv ist, die Inzidenz von Zervixkarzinomen zu vermindern. Molekularbiologische Grundlagen der prophylaktischen HPV-Vakzine Das Hauptkapsidprotein L1 induziert Virus neutralisierende Antikörper. In Tiermodellsystemen wurde gezeigt, dass die Übertragung L1-reaktiver Immunseren in einen naiven Wirt eine Protektion gegen Infektion mit dem entsprechenden Papillomvirustyp vermittelt [12]. Daher ist es das Ziel, Virus neutralisierende Antikörper durch eine prophylaktische Impfung zu induzieren. Diese Antikörper sind meist gegen konformationelle Epitope des Kapsids gerichtet. Um diese Epitope bei der Immunisierung anzubieten, wurde das L1-Gen der betreffenden HPV-Typen isoliert und in heterologen Systemen wie Hefe, Insekten- oder Säugerzellen exprimiert. Hierbei fügen sich die L1-Proteinmonomere spontan zu Pentameren und weiter zu sog. virusähnlichen Partikeln ( virus-like particles, VLP) zusammen. Diese VLP ähneln der Struktur eines natürlichen HPV-Virions, sind jedoch nicht toxisch und enthalten kein infektiöses oder onkogenes genetisches Material. Das zweite Kapsidprotein L2 ist nicht notwendig für die VLP-Ausbildung und Immunogenität. Da VLP vergleichbare Oberflächenstrukturen wie natürliche Virione präsentieren, induzieren sie gleiche Virus neutralisierende Antikörper wie natürliche Partikel. Somit sind sie eine ideale Vakzine, da durch die Antikörperbindung eine Inhibition der Virusinfektion erreicht wird. Obwohl in den Studien der Impfschutz sehr gut mit Serum-IgG-Induk- Onkologe : DOI /s Springer Medizin Verlag 2006 C. Schreckenberger A. M. Kaufmann A. Schneider Primäre Prävention des Zervixkarzinoms. HPV-Impfung und deren molekularbiologische Grundlagen Primary prevention of cervical cancer. HPV vaccination and its molecular basis Zusammenfassung Der kausale Zusammenhang zwischen HPV- Infektion und Entwicklung von Zervixkarzinomen ist nachgewiesen. Weltweit werden jährlich etwa neue Zervixkarzinome registriert und Frauen versterben daran. Für die primäre Prävention des Zervixkarzinoms wurden zwei prophylaktische Impfstoffe entwickelt. Sie sind gegen die Typen HPV16 und -18 bzw. zusätzlich gegen HPV6 und -11 gerichtet. Klinische Studien haben eine hervorragende Sicherheit, Immunogenität und 100% Effektivität gegen HPV-Infektion und Dysplasien gezeigt. Darüber hinaus weisen Daten aus Follow-up-Analysen von bis zu 4,5 Jahren darauf hin, dass der Impfstoff auch teilweise gegen die nahe verwandten Typen HPV45 und -31 schützt, was seine Effektivität erhöht. Die primäre Zielpopulation werden Mädchen von 9 14 Jahren sein. Ob eine Impfung bei Jungen und Männern wirkt, muss noch gezeigt werden. Schlüsselwörter Humane Papillomviren Zervixkarzinom Primäre Prävention Prophylaktische Impfstoffe Abstract The association between infection with human papilloma virus (HPV) and the incidence of cervical cancer is unique and well documented. The global disease burden of cervical cancer is estimated at 500,000 new cases and 270,000 deaths every year. Two prophylactic vaccines have been developed for the primary prevention of this cancer. They are directed against types HPV16 and 18 and HPV6 and 11. Clinical studies have demonstrated the safety, immunogenicity, and a 100% efficacy against HPV infection and dysplasia. Data from follow-up analyses of up to 4.5 years demonstrate cross protection by the Cervarix vaccine with related HPV types 45 and 31, increasing its efficacy. The primary target population for vaccination will be girls 9 14 years of age. Whether the vaccination of boys and older males will also be protective, has still to be shown. Keywords Human papilloma virus Cervical cancer Primary prevention Prophylactic vaccines Der Onkologe

5 Leitthema Tab. 1 HPV-prophylaktische Vakzinierungsstudien Koutsky et al [18], Harper et al. 2004, 2006 [13, 14] Villa et al [29] Mao et al [20] Hersteller Merck Research Laboratories GlaxoSmithKline Biologicals Merck Research Laboratories Name Cervarix Gardasil Vakzintyp Monovalent HPV16 L1 VLP Bivalent HPV16 und 18 L1 VLP Quadrivalent HPV6, 11, 16 und 18 L1 VLP Expressionssystem Saccharomyces cerevisiae (Hefe) Baculovirus (Insektenzellen) Saccharomyces cerevisiae (Hefe) Konzentration 40 μg HPV16 20 μg HP 16 und 20 μg HPV18 20 μg HPV6, 40 μg HPV11, 40 μg HPV16, 20 μg HPV18 Adjuvans Aluminium Hydroxyphosphat Sulfat AS04, Aluminium Hydroxyphosphat Aluminium Hydroxyphosphat Sulfat Sulfat Dosis 0,5 ml, intramuskulär 0,5 ml, intramuskulär 0,5 ml, intramuskulär Impfschema 0, 2 und 6 Monate 0, 1 und 6 Monate 0, 2 und 6 Monate Alter der Teilnehmerinnen Jahre Jahre Jahre Studienpopulation (Verum / Plazebo) 768/ / /275 Antikörpertiter verglichen mit natürlicher Infektion (gemessen im 7. Monat) Effizienz, transiente Infektionen zu verhindern Effizienz, persistierende Infektionen zu verhindern 60 höher HPV16: 100 höher, HPV18: 80 höher 91% 92% n.a. 100% 100% 89% Effizienz CIN zu verhindern 100% 100% 100% n.a.: nicht angegeben HPV6: 10, HPV11: 10, HPV16: 100, HPV18: 20 höher jeweils tion korreliert, ist noch nicht bewiesen, welche Antikörper-Isotypen und wo sie an der Zervix (im Zervikalschleim oder intraepithelial) den Schutz vermitteln. Prophylaktische HPV-Vakzine Vakzine gegen eine HPV-Infektion befinden sich in der letzten klinischen Entwicklungsphase. Zwei große Pharmafirmen haben jeweils einen Impfstoff formuliert. Sanofi-Pasteur-MSD/Merck entwickelte einen quadrivalenten Impfstoff, der gegen HPV6 und -11 sowie HPV16 und -18 gerichtet ist. Die Zulassung wurde im Dezember 2005 bei der FDA für den amerikanischen Markt und ebenfalls bei der Europäischen Arzneimittelagentur EMEA beantragt. Die Genehmigung durch die FDA für den US-amerikanischen Markt wurde nach einer beschleunigten Fast-Track -Bearbeitung bereits im Juni 2006 erteilt. Der zweite Impfstoff wurde von Glaxo- SmithKline/MedImmune entwickelt, enthält die VLP der Typen HPV16 und -18 und ist mit dem Adjuvans AS04 formuliert, was seine Immunogenität steigert. Die Zulassung des Impfstoffs wurde am bei der EMEA beantragt und die Genehmigung wird im Frühjahr 2007 erwartet. Beide Impfstoffe werden dreimal i.m. appliziert, zu Beginn, nach 1 2 Monaten und nach 6 Monaten. Prophylaktische HPV16-VLP-Vakzine Die Ergebnisse der ersten Doppelblindstudie mit HPV16-VLP als monovalentem Impfstoff wurde im November 2002 veröffentlicht [18]. Die Impfstudie wurde an mehr als 2000 Frauen im Alter von Jahren durchgeführt, die 40 μg HPV16- VLP plus Adjuvans oder nur das Adjuvans als Plazebo erhielten (. Tab. 1). Während des 17-monatigen Follow-up wurden 41 Fälle von persistierenden HPV16- Infektionen ( 2 positive Proben in >4 Monaten Abstand) und 9 CIN1/2-Läsionen (5 CIN1- und 4 CIN2-Läsionen) in der Plazebogruppe (765 Frauen) diagnostiziert. In der Verumkohorte traten keine persitierenden Infektionen oder Dysplasien auf. Die Nebenwirkungen waren gering und hauptsächlich lokal. 99,7% aller geimpften Frauen serokonvertierten und produzierten Antikörpertiter gegen HPV16, die mehr als 50fach höher waren als nach einer natürlichen HPV16-Infektion. Die Follow-up-Untersuchungen zeigten eine anhaltende Protektion und nach initialem Abfall stabile Antikörpertiter [20]. Die Verhinderung einer persistierenden HPV-Infektion und von Dysplasien werden als geeigneter klinischer Ersatzendpunkt betracht, da der Schutz gegen Zervixkarzinome als Endpunkt aus ethischen Gründen nicht zu untersuchen ist. Diese Studie zeigte, dass der Impfstoff sicher, immunogen und 100% effektiv ist. Sie zeigte aber auch, dass von den ursprünglich 2392 für die Studie rekrutierten Frauen über 500 ausgeschlossen werden mussten, die schon HPV16-seropositiv oder HPV16-DNA-positiv waren. Ein Impfprogramm müsste deshalb auf noch jüngere Frauen abzielen, möglichst vor Beginn ihrer sexuellen Aktivität. Ein anderer wichtiger Punkt ist die Typspezifität des Impfschutzes. Alle HPV16-assoziierten CIN-Läsionen traten bei der Plazebogruppe auf, jedoch weitere 22 CIN-Fäl- 840 Der Onkologe

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7 Leitthema Ziel ist es, im Lebensabschnitt der höchsten Infektionsgefahr, von der Kohabitarrelativer Anteil HPV-induzierter Erkrankungen le, die mit anderen HPV-Typen assoziiert waren, wurden gleichermaßen in beiden Gruppen beobachtet. Dies verdeut licht die Bedeutung der Vakzinierung gegen mehrere HPV-Typen. Mehr als 50% der Zervixkarzinome sind mit HPV16 assoziiert, der verbleibende Anteil jedoch mit anderen High-Risk -HPV-Typen, z. B. 18, 31, 33, 45 die für weitere 30% verantwortlich sind [2]. Bivalente HPV16- und HPV18-VLP-Vakzine HPV HPV16/18 Impfung CIN -70 % Alter (Jahre) CxCa Impfung -30% -50 % Abb. 4 8 Abnahme von HPV-Infektionen und assoziierten Dysplasien nach HPV-Impfung. Entsprechend dem Anteil der HPV-Typen 16 und 18 kann bei einer Impfung der 9 14-jährigen Mädchen und einer theoretisch angenommenen 100%igen Impfungsrate eine anteilige Abnahme der Infektionen, prämalignen Dysplasien und invasiven Karzinome erwartet werden In einer Effektivitätsstudie mit 27 monatigem Follow-up, wurde die bivalente Vakzine Cervarix, bestehend aus VLP der HPV-Typen 16 und 18, bei mehr als 1000 Frauen im Alter von Jahren getestet [13]. Drei Impfungen induzierten Virus neutralisierende Antikörper, deren Titer ca. 100fach höher war als der nach einer natürlichen Infektion. Sie schützte zu 100% vor persistierenden HPV16- und HPV18-Infektionen und zu 93% vor HPV16- oder HPV18-assoziierten zytologischen Abnormalitäten. Es traten 6 CIN- Läsionen in der Plazebokohorte auf und eine HPV51-positive in der Verumkohorte. Von großer Bedeutung ist ein lang anhaltender Schutz durch lange persistierende hohe Antikörpertiter, um die Anzahl von Auffrischungsimpfungen möglichst gering zu halten. Im weiteren Follow-up der Studie wurden anhaltende Serumtiter über 4,5 Jahre nachgewiesen, die noch > 10fach über denen nach natürlicher Infektion liegen und weiterhin 100% effektiv waren [14]. Mehr als 98% Frauen waren seropositiv für HPV16 und 18 zu jedem Zeitpunkt während der Follow-up-Phase. Die guten Immunantworten werden auf die Verwendung des Adjuvans AS04 zurückgeführt, das auch in klinischen Studien mit anderen Vakzinen höhere Antikörpertiter zeigte. Es besteht aus dem üblichen Aluminiumhydroxid, dem zusätzlich 3-deacyliertes Monophosphoryl Lipid A (MPL) zugefügt ist. Die Sicherheitsanalyse zeigte, dass durch die Impfung keine chronischen Erkrankungen induziert wurden. Interessanterweise zeigte sich eine Kreuzprotektion zu nahe verwandten HPV-Typen. Infektionen mit HPV31 wurden zu 54% und HPV45 zu 95% verhindert, was die Effektivität des Impfstoffs bezogen auf Zervixkarzinome von 70% auf 85% erhöhen könnte. Um die Wirksamkeit und die Verträglichkeit des Impfstoffs weiter zu überprüfen, wird zurzeit eine Phase-III-Studie, die sog. PATRICIA-Studie (Papilloma Trial to Prevent Cervical Cancer in Young Adults), in 14 Ländern mit über jungen Frauen im Alter zwischen Jahren durchgeführt. Quadrivalente HPV6-, HPV11-, HPV16- und HPV18-VLP-Vakzine Die Vakzine Gardasil zielt mit ihrer Formulierung auf die Protektion vor anogenitalen Kondylomen und Zervixkarzinomen. In der ersten Effektivitätsstudie wurden 552 Frauen im Alter von Jahren mit der quadrivalenten Vakzine geimpft [29]. In der 35-monatigen Follow-up-Periode zeigte sich eine 89%ige Effektivität in der Verhinderung persistenter Infektionen mit den Impfstofftypen sogar bei Probandinnen, die nur eine Dosis erhalten hatten. Nur 6 Frauen (alle in der Plazebogruppe) entwickelten Genitalwarzen oder vakzinetypspezifische CIN-Läsionen. Nach der Impfung zeigten alle Patientinnen messbare HPV6, -11, -16 und -18-spezifische Serumantikörper. Nach 36 Monaten zeigten jedoch nur 76% der geimpften Frauen signifikant messbare Antikörperantworten gegen HPV18 verglichen mit denen gegen HPV6, -11 und -16. Die weiterführenden Phase-III-Studienprotokolle FUTURE (Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease) I und FUTURE II schlossen über Frauen ein und bestätigten die Ergebnisse der Effektivitätsstudie. Fazit: Alle bisherigen Studien, die zusammengenommen über Frauen untersuchten, zeigten eine fast 100%ige Immunogenität (Induktion von Virus neutralisierenden Antikörpern). Das Sicherheitsprofil der HPV-VLP-Vakzine ist sehr gut und keinerlei impfstoffbezogene schwerwiegende Nebenreaktionen oder chronische Erkrankungen wurden verzeichnet, bei nur leichten und üblichen Impfnebenreaktionen. Diese Gruppe von Probandinnen stellt eine Sentinelkohorte dar, die etwa 5 Jahre Zeitvorsprung vor der Impfpopulation haben wird und an der abzusehen ist, ob oder wann Booster- Immunisierungen nötig werden. Implementierung der Vakzinierung 842 Der Onkologe

8 Internetadressen F Informationen über Cervarix : F Zulassungsdaten für Gardasil : opinion/gardasil pdf F Internetseite des Robert Koch-Instituts: F Broschüre Krebs in Deutschland der Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.v. (GEKID) und des Robert Koch-Instituts: DE/Content/GBE/DachdokKrebs/Broschuere/kid2006.html nnn=true F The European Consortium for Cervical Cancer Education: contents/home/index.asp F Gynäkologie allgemein: che bis zum 30. Lebensjahr, einen sicheren und anhaltenden Schutz zu erreichen. Deshalb sollte die Impfung zwischen dem 9. und 14. Lebensjahr durchgeführt werden. Auch jüngere und ältere Frauen profitieren von der HPV-Impfung. Weder eine frühere noch eine akute HPV- Infektion beeinträchtigen das Impfergebnis (. Abb. 3; [10]). Primäre Zielgruppe sind Mädchen vor Beginn der sexuellen Aktivität. Die Immunogenität der VLP-Vakzine in dieser Altersgruppe ist vergleichbar zu der bei den jährigen Frauen. Inwieweit die Impfung bei Jungen und Männern vor HPV-Infektion, Genitalwarzen und Dysplasien am Penis oder im Analbereich schützt, ist Gegenstand derzeitiger Studien. Die Implementierung der Vakzinierung ist eine große Herausforderung. Es werden sensitive Aufklärungsprogramme, die auf Jugendliche und deren Familien ausgerichtet sind, benötigt. Ebenso ist das elterliche Einverständnis zur Impfung nötig und die Auseinandersetzung der Eltern mit der beginnenden Sexualität ihrer Kinder. Nur 3,2% der Bevölkerung haben Kenntnis von HPV-Infektionen und assoziieren sie mit Gebärmutterhalskrebs [16]. Ein Bewusstsein für den Bedarf einer Impfung ist nicht vorhanden und muss geschaffen werden, um eine effiziente Umsetzung der Impfung zu erreichen. Eine intensive Zusammenarbeit von Gynäkologen, Hausärzten und Kinderärzten wird wichtig sein. Nach Angaben des statistischen Bundesamtes leben in Deutschland gegenwärtig Mädchen im Alter von 10 Jahren. Bei der Impfung dieser gegen HPV16 und -18 und ausgehend von einer Effektivität von 95% und einem lebenslangen Schutz, könnten 70% der lebenslang entstehenden Fälle von Gebärmutterhalskrebs verhindert werden (3241 von 4642 Fällen, unveröffentlichte Daten). Dabei ist das Ergebnis abhängig vom Alter und dem Deckungsgrad der Impfpopulation. Außerdem könnten 50 70% der hochgradigen Dysplasien (CIN2/3) und ca % der persistierenden und unklaren PAP-Abstriche vermieden werden, was entscheidend zur Kosteneffizienz einer Impfung beitragen würde [25] (. Abb. 4). Mathematische Modellrechnungen und Kosten Die HPV-Impfung hat eine große Bedeutung für die Gesundheitsökonomie. In Deutschland kostete die Früherkennung für Gebärmutterhalskrebs im Jahre 2002 ca. 338 Mio. Davon wurden 132 Mio für die zytologische Vorsorge ausgegeben und 160 Mio für die Abklärung von unklaren auffälligen zytologischen Befunden. Die Ausgaben für die Primärbehandlung von Frauen mit Gebärmutterhalskrebs betrugen laut Statistischem Bundesamt 131 Mio. Die Kosten für sekundäre Krankheiten durch Arbeitsunfähigkeit belaufen sich auf 43 Mio jährlich (berechnet für das Jahr 2002). Legt man diese Primär- und Sekundärkosten zugrunde, könnten durch eine Impfung ca. 200 Mio eingespart werden. Nicht zu unterschätzen sind die psychologische Belastung und Verunsicherung der Patientinnen, die durch falsch-positive oder fragwürdige PAP-Abstriche, durch HPV- Nachweise und niedriggradige CIN-Läsionen sowie chirurgische Eingriffe, welche zu einer Beeinträchtigung der Fertilität führen können, hervorgerufen werden. Fazit für die Praxis Mit der Einführung des HPV-Impfstoffs in Europa kann bereits 2007 gerechnet werden. Hierfür muss eine umfassende Öffentlichkeits- und Aufklärungsarbeit geleistet und Impfärzte müssen ausgebildet werden. Ob die Stiko die Impfung empfiehlt und ob das Gesundheitswesen die Kosten trägt, ist noch offen. Offiziell sind noch keine Kosten für den europäischen Markt genannt. Durch die Impfung ist zu erwarten, dass die primäre Infektionsrate und ebenfalls das Auftreten von Krebsvorstufen sowie die Anzahl der Zervixkarzinomfälle abnehmen werden. Eine bivalente Vakzine würde >53% der niedriggradigen Dysplasien und >70% der hochgradigen Präkanzerosen und invasiven Karzinome verhindern. Eine quadrivalente Vakzine, die die HPV-Typen 16, 18, 6 und 11 umfasst, würde zusätzlich weitere 12% niedriggradiger Dysplasien und 90% der Genitalwarzen verhindern. Früherkennungsprogramme müssen jedoch erhalten bleiben, da andere HPV- Typen weiterhin Zervixkarzinome induzieren können. Korrespondierender Autor PD Dr. A. M. Kaufmann Gynäkologische Tumorimmunologie, Charité-Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30, Berlin andreas.kaufmann@charite.de Interessenkonflikt. Es besteht kein Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen. Die Präsentation des Themas ist unabhängig und die Darstellung der Inhalte produktneutral. Literatur 1. Baseman JG, Koutsky LA (2005) The epidemiology of human papillomavirus infections. J Clin Virol 32: S Bosch FX, Manos MM, Munoz N et al. (1995) Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International biological study on cervical cancer (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Inst 87: Brown DR, Schroeder JM, Bryan JT et al. (1999) Detection of multiple human papillomavirus types in Condylomata acuminata lesions from otherwise healthy and immunosuppressed patients. J Clin Microbiol 37: Brown DR, Shew ML, Qadadri B et al. (2005) A longitudinal study of genital human papillomavirus infection in a cohort of closely followed adolescent women. J Infect Dis 191: Der Onkologe

9 Fachnachrichten 5. Carter JJ, Koutsky LA, Hughes JP et al. (2000) Comparison of human papillomavirus types 16, 18, and 6 capsid antibody responses following incident infection. J Infect Dis 181: Castellsague X, Diaz M, de Sanjose S et al. (2006) Worldwide human papillomavirus etiology of cervical adenocarcinoma and its cofactors: implications for screening and prevention. J Natl Cancer Inst 98: Castle PE, Solomon D, Schiffman M et al. (2005) Human papillomavirus type 16 infections and 2- year absolute risk of cervical precancer in women with equivocal or mild cytologic abnormalities. J Natl Cancer Inst 97: Clifford GM, Smith JS, Plummer M et al. (2003) Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis. Br J Cancer 88: Cogliano V, Baan R, Straif K et al. (2005) Carcinogenicity of human papillomaviruses. Lancet Oncol 6: Ferris DG (2006) Clinical efficacy in HPV positive women: widening the benefit. Eurogin 2006, Paris, France, Abstract S Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP et al. (1999) Epidemiology of acquisition and clearance of cervical human papillomavirus infection in women from a high-risk area for cervical cancer. J Infect Dis 180: Ghim S, Newsome J, Bell J et al. (2000) Spontaneously regressing oral papillomas induce systemic antibodies that neutralize canine oral papillomavirus. Exp Mol Pathol 68: Harper DM, Franco EL, Wheeler C et al. (2004) Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 364: Harper DM, Franco EL, Wheeler CM et al. (2006) Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet 367: Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT (2005) The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst 97: Klug SJ, Hetzer M, Blettner M (2005) Screening for breast and cervical cancer in a large German city: participation, motivation and knowledge of risk factors. Eur J Public Health 15: Koutsky L (1997) Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med 102: Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM et al. (2002) A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 347: Manhart LE, Holmes KK, Koutsky LA et al. (2006) Human Papillomavirus Infection Among Sexually Active Young Women in the United States: Implications for Developing a Vaccination Strategy. Sex Transm Dis 33: Mao C, Koutsky LA, Ault KA et al. (2006) Efficacy of human papillomavirus-16 vaccine to prevent cervical intraepithelial neoplasia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 107: Moscicki AB, Shiboski S, Broering J et al. (1998) The natural history of human papillomavirus infection as measured by repeated DNA testing in adolescent and young women. J Pediatr 132: Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S et al. (2003) Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 348: Parkin DM, Bray F, Ferlay J et al. (2005) Global cancer statistics, CA Cancer J Clin 55: Richardson H, Kelsall G, Tellier P et al. (2003) The natural history of type-specific human papillomavirus infections in female university students. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 12: Sanders GD, Taira AV (2003) Cost-effectiveness of a potential vaccine for human papillomavirus. Emerg Infect Dis 9: Schiffman M, Kjaer SK (2003) Chapter 2: Natural history of anogenital human papillomavirus infection and neoplasia. J Natl Cancer Inst Monogr 31: Schlecht NF, Platt RW, Duarte-Franco E et al. (2003) Human papillomavirus infection and time to progression and regression of cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 95: Smith HO, Tiffany MF, Qualls CR et al. (2000) The rising incidence of adenocarcinoma relative to squamous cell carcinoma of the uterine cervix in the United States A 24-year population-based study. Gynecol Oncol 78: Villa LL, Costa RL, Petta CA (2005) Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 6: Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM et al. (1999) Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 189: zur Hausen H (2001) Cervical carcinoma and human papillomavirus: on the road to preventing a major human cancer. J Natl Cancer Inst 93: Rauchfreie öffentliche Einrichtungen gefordert DNGfK unterstützt Memorandum des Deutschen Krebsforschungszentrums (dkfz) Das Deutsche Netz Gesundheitsfördernder Krankenhäuser (DNGfK) unterstützt das Memorandum des Deutschen Krebsforschungszentrums für rauchfreie öffentliche Einrichtungen, eine rauchfreie Gastronomie und rauchfreie Arbeitsplätze. Das DNGfK hat sich zur Aufgabe gesetzt, Gesundheitsförderung nach den Standards der Weltgesundheitsorganisation (WHO) im Krankenhaus einzuführen und damit über die rein kurativen Aufgaben hinauszugehen. Gesundheitsfördernde Krankenhäuser realisieren diese Ziele durch die Integration der Gesundheitsförderung in das Qualitätsmanagement und durch die Investition in spezifische Dienstleistungen und projekte für Patienten, Angehörige, Mitarbeiter und die Region. Mit dem Projekt zum Aufbau eines Netzes Rauchfreier Krankenhäuser leistet das DNGfK einen Beitrag zum Schutz vor Tabakrauch am Arbeitsplatz. Krankenhäuser haben als Gesundheitseinrichtungen eine Vorbildfunktion für andere öffentliche Bereiche. Umfassende Standards und ein europäischer Leitfaden unterstützen die Häuser, die Rauchfreiheit wirksam umzusetzen und qualifizierte Angebote zur Raucherberatung und Tabakentwöhnung zu entwickeln. Eine gesetzliche Regelung der Rauchfreiheit wird vom DNGfK ausdrücklich begrüßt. Über 50 Organisationen und medizinische Fachgesellschaften waren dem Aufruf gefolgt, der Anfang September der Bundeskanzlerin übergeben wurde. Quelle: Deutsches Netz Gesundheitsfördernder Krankenhäuser, Der Onkologe