Wirksamkeit der interventionellen Behandlung bei Patienten mit Nierenarterienstenose. - eine retrospektive klinische Studie -

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1 Universitätsklinikum Ulm Zentrum für Innere Medizin Klinik für Innere Medizin II Ärztlicher Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. Wolfgang Rottbauer Wirksamkeit der interventionellen Behandlung bei Patienten mit Nierenarterienstenose - eine retrospektive klinische Studie - Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm vorgelegt von: Michael Steg Filderstadt 2013

2 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Thomas Wirth 1. Berichterstatter: PD Dr. med. Armin Imhof 2. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Frieder Keller Tag der Promotion:

3 Meiner Familie gewidmet

4 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis... III 1. Einleitung Ätiologie der Nierenarterienstenose Diagnostik Allgemeine Diagnostik Blutdruck Nierenfunktion Spezielle Diagnostik der Nierenarterienstenose Captopril-Test Angiografie CT-Angiografie, MR-Angiografie Farbkodierte Duplexsonografie Therapiemöglichkeiten chirurgische Revaskularisierung Ballondilatation Ballondilatation mit Stentimplantation Strategien zur Verhinderung von Restenosen Indikationsstellung Komplikationen Fragestellung Methoden Patienten Patienten-Basischarakterisierung Charakterisierung nach Patienten Charakterisierung nach Eingriffen Intervention Vergleichswerte prä- und postinterventionell Farbkodierte Duplexsonografie Statistische Auswertung Ergebnisse Präinterventionell Gruppe Atherosklerose Patienten Eingriffe Gruppe FMD Patienten Eingriffe Gruppe Andere Patienten Eingriffe Intervention Kontrastmittel und Durchleuchtung Zugangsweg, primäre Erfolgsrate und Vorgehen Gruppe Atherosklerose Gruppe FMD Gruppe Andere Dilatation Stenting Modell, Durchmesser, Länge Komplikationen...33 I

5 3.3 Postinterventionelle Kontrollen Gruppe Atherosklerose Blutdruck und antihypertensive Medikation Nierenfunktion Farbkodierte Duplexsonografie Subgruppen nach CKD-Stadium Subgruppe nach RI Subgruppe Restenosen Gruppe FMD Blutdruck und antihypertensive Medikation Nierenfunktion Farbkodierte Duplexsonografie Gruppe Andere Blutdruck und antihypertensive Medikation Nierenfunktion Farbkodierte Duplexsonografie Diskussion Präinterventionell Gruppe Atherosklerose Patientenkollektiv Blutdruck und antihypertensive Medikation Nierenfunktion Farbkodierte Duplexsonografie Gruppe FMD Patientenkollektiv Blutdruck, Nierenfunktion und Duplexsonografie Gruppe Andere Intervention Kontrastmittel und Durchleuchtung Zugangsweg, primäre Erfolgsrate und Vorgehen Dilatation Komplikationen Postinterventionell Gruppe Atherosklerose Blutdruck und antihypertensive Medikation Nierenfunktion Farbkodierte Duplexsonografie Subgruppen nach RI Restenosen Gruppe FMD Restenosen Gruppe Andere Schlussfolgerung Zusammenfassung Literaturverzeichnis Lebenslauf Danksagung Anhang II

6 Abkürzungsverzeichnis A. Arteria Aa. ADH AP BMS bzw. CI-ARI CKD CRI CVRF DBD DES diast. et al. FMD Ges. GFR HDL KHK KM Kompl. LDL li MAD max. mmhg MR-Angiografie MW n n.a. NA NAST Arteriae Antidiuretisches Hormon Angina Pectoris Bare-Metal-Stent beziehungsweise Kontrastmittelinduziertes akutes Nierenversagen (Contrast induced acute renal injury) Chronic Kidney Disease Chronische Renale Insuffizienz Kardiovaskuläre Risikofaktoren (cardiovascular risk factors) Diastolischer Blutdruck Drug-Eluting-Stent diastolisch und andere (et alii) Fibromuskuläre Dysplasie Gesamt Glomeruläre Filtrationsrate High-Density-Lipoprotein Koronare Herzkrankheit Kontrastmittel Komplikation Low- Density-Lipoprotein links Mittlerer Arterieller Druck Maximal Millimeter Quecksilbersäule Magnetresonanz-Angiografie Mittelwert Anzahl nicht angegeben Nierenarterie Nierenarterienstenose III

7 P pavk PTA PTAS RAAS RAR re RI RR SBD SCS SD syst. TGFβ V ZNS P-Wert (Signifikanzwert, von Probability) Periphere arterielle Verschlusskrankheit Perkutane Transluminale Angioplastie Perkutane Transluminale Angioplastie mit Stenteinlage Renin-Angiotensin-Aldosteron-System Renal-Aortale Ratio rechts Resistance-Index Blutdruck nach Riva-Rocci Systolischer Blutdruck Sirolimus-Coated-Stent Standardabweichung (Standard Deviation) systolisch Transforming-Growth-Factor Beta Geschwindigkeit Zentrales Nervensystem IV

8 1. Einleitung Die Nierenarterienstenose ist eine häufige Ursache für sekundären Bluthochdruck: Etwa 1 5% aller diagnostizierten Hypertonien werden durch eine verengte Nierenarterie verursacht [7][26][79]. Die Prävalenz der atherosklerotischen Nierenarterienstenose liegt legt man die amerikanische Medicare-Bevölkerung als Normalbevölkerung zugrunde bei etwa 0,5%.[24][43] Dies sind jedoch nur symptomatische oder zufällig entdeckte Fälle. Weil die Erkrankung in über 90% der Fälle unerkannt bleibt, liegt die tatsächliche Prävalenz sogar bei 4,3 6,8% [78][33]. Die Prävalenz steigt an bei Patienten mit Komorbiditäten wie Diabetes mellitus (8,3%) [78] oder Manifestation der Atherosklerose an anderer Stelle (bis zu 39% bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pavk)) [61]. Durch eine verminderte Durchblutung des Nierengewebes wird das Renin-Angiotensin- System aktiviert. Dies führt bei Menschen mit ansonsten normalem Blutdruck zur renovaskulären Hypertonie, bei Menschen mit vorher bestehendem essentiellen Bluthochdruck zur weiteren Verschlechterung desselben und zur Erschwerung der medikamentösen Therapie [76][109]. Im Verlauf der Erkrankung führen unterschiedliche Mechanismen zu einer chronischen Schädigung des Nierengewebes in Form einer zunehmenden Fibrose. 1.1 Ätiologie der Nierenarterienstenose Die Nierenarterienstenose geht ätiologisch auf gänzlich verschiedene Erkrankungen zurück. Die Fibromuskuläre Dysplasie (FMD), welche weniger als 10 Prozent der Nierenarterienstenosen verursacht, betrifft vor allem Mädchen und junge Frauen. Die Ursachen sind eine Reihe von Gefäßerkrankungen, welche die Intima, die Media oder die Adventitia der Nierenarterie betreffen und in der angiografischen Darstellung zu einer perlschnurartigen Deformierung, vornehmlich im peripheren Gefäßabschnitt, führen. Es werden verschiedene Auslöser wie Rauchen, hormonelle Ursachen oder genetische Prädisposition diskutiert [76][55]. Im Gegensatz dazu steigt die Prävalenz der atherosklerotischen Veränderungen in den Nierenarterien mit zunehmendem Alter an, vor allem in Verbindung mit 1/118

9 kardiovaskulären Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, arterieller Hypertonie, oder wenn atherosklerotische Veränderungen bereits an anderen Stellen wie an den Carotiden, den Herzkranzgefäßen oder an peripheren Arterien vorliegen [78][120] [45][82]. Dabei kann die atherosklerotische Nierenarterienstenose als kombinierte Erkrankung der Aorta und der Nierenarterie angesehen werden. Dies erklärt die typische Lokalisation der Stenose im Ostium und proximalen Anteil der Nierenarterie [76][110]. Weitere seltene Ursachen der Nierenarterienstenose sind einerseits Aneurysmen der Nierenarterie, andererseits Gefäßerkrankungen wie die Takayasu-Arteriitis, die Medianekrose oder strahlenbedingte Schäden [2]. 1.2 Diagnostik Allgemeine Diagnostik Blutdruck Eine der Hauptfolgen der Nierenarterienstenose ist ein erhöhter Blutdruck. Die verminderte Durchblutung des Nierengewebes resultiert in einer erhöhten Ausschüttung von Renin aus dem juxtaglomerulären Apparat, welches als Protease die Umwandlung von Angiotensinogen in Angiotensin I beschleunigt. Ein weiteres Enzym, das Angiotensin Converting Enzyme (ACE), wandelt wiederum Angiotensin I in Angiotensin II um, welches über verschiedene Wege zu einer Erhöhung des Blutdrucks führt: Über Endothelin führt Angiotensin II zur Vasokonstriktion von Arteriolen. Durch eine vermehrte Ausscheidung von Aldosteron aus der Nebennierenrinde wird Natrium und somit Flüssigkeit vermindert ausgeschieden, durch eine vermehrte Ausscheidung von Adrenalin im Nebennierenmark wird die Vasokonstriktion verstärkt. Im ZNS bewirkt Angiotensin II eine zentrale Vasokonstriktion (Hypothalamus), eine vermehrte ADH-Sekretion und ein Verstärktes Durstgefühl und Salzappetit [87]. Bei jungen Patienten mit ansonsten gesundem Gefäßsystem kann sich durch eine Nierenarterienstenose auf diese Weise rasch ein arterieller Hypertonus entwickeln. 2/118

10 Bei Patienten, die bereits an Hypertonie leiden, möglicherweise aufgrund atherosklerotischer Schädigung des Gefäßsystems mit verringerter Compliance, kann sich durch eine Nierenarterienstenose eine zusätzliche Verschlechterung des Blutdrucks ergeben. Oft fällt ein solcher Hypertonus durch eine komplizierte medikamentöse Beherrschbarkeit auf [76][109]. Gemessen werden im klinischen Alltag der systolische und der diastolische Blutdruck, meist manuell nach Riva-Rocci. In der Abklärung einer Hypertonie wird oft eine Langzeit-Blutdruckmessung durchgeführt. Der mittlere arterielle Druck (MAD) wird vor allem verwendet, um die Durchblutung und Funktionsfähigkeit verschiedener Organe abzuschätzen. Die Niere kann ihre Funktion durch verschiedene Mechanismen in einem gewissen Rahmen Schwankungen des Blutdruckes anpassen. So bleibt die glomeruläre Filtrationsrate bei einem MAD zwischen 80 und 180 mmhg weitgehend gleich [8]. Der MAD ist definiert als das Integral der Blutdruckkurve über die Zeit und unterscheidet sich somit vom arithmetischen Mittelwert zwischen systolischem und diastolischem Druck. Eine genaue Messung der Blutdruckkurve ist nur auf invasivem (intraarteriellem) Weg möglich und somit in der Praxis schwer zu erheben. Eine grobe Schätzung lässt sich jedoch mit folgender Formel mit Werten errechnen, die durch eine periphere Messung nach Riva-Rocci (RR) erhoben wurden: MAD=RR Diastolisch (RR Systolisch RR Diastolisch ) Nierenfunktion Eine unbehandelte Nierenarterienstenose mit relevanter Verminderung des Blutflusses bewirkt eine Reduktion der Nierenfunktion. Zum einen nimmt der effektive Perfusionsdruck ab, was zu einer Verminderung der glomerulären Filtrationsrate führt [87]. Die vermehrte Ausschüttung von Angiotensin II wiederum stimuliert die regionale Ausschüttung des Transforming-Growth-Factor Beta (TGFβ) im Nierenparenchym. TGFβ verursacht eine Fibrosierung des Nierenparenchyms mit einem Verlust von Filtrationskapazität [15][10]. Dies führt bei einseitiger Nierenarterienstenose möglicherweise auch in der nicht betroffenen 3/118

11 Niere zur Fibrosierung und Nephrosklerose. Eine weitere Gewebeschädigung der Niere durch eine gleichseitige Nierenarterienstenose erfolgt durch rezidivierende Mikroembolien [109]. Die Folge bei fortgeschrittener Erkrankung ist eine Akkumulation von nierenpflichtigen Substanzen im Körper messbar ist zum Beispiel das Serum-Kreatinin. Zur Messung der Leistungsfähigkeit der Nieren hat sich die Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) etabliert. Die GFR gibt an, wieviel Primärharn die Nieren eines Menschen pro Zeiteinheit filtern. Um die GFR zu bestimmen, ist idealerweise eine Substanz notwendig, die zum einen messbar ist, zum anderen in den Glomeruli als Bestandteil des Primärharns ausgeschieden und im nachfolgenden Tubulussystem weder resorbiert noch sezerniert wird. Zusätzlich sollte sie der Praktikabilität halber natürlicherweise Bestandteil des Serums beziehungsweise des Urins sein und nicht künstlich zugeführt werden müssen. Der in der Praxis meist verwendete endogene Marker Kreatinin wird allerdings durch die Nierentubuli aktiv in das Tubuluslumen sezerniert, was die Konzentration im Urin erhöht. Die Kreatinin-Clearance weicht somit etwas von der eigentlichen GFR ab. Zudem ist die Bestimmung der Kreatinin-Clearance ein aufwändiges Verfahren, da neben dem Serum-Kreatinin zusätzlich die Kreatinin-Konzentration und das Volumen des Sammelurins einer definierten Zeiteinheit (meist 24 Stunden) bestimmt werden muss. Um die GFR näherungsweise trotzdem möglichst einfach bestimmen zu können, wurden Formeln entwickelt, die lediglich auf dem Serum-Kreatinin basieren. Die Cockcroft-Gault-Formel benötigt zusätzlich Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten, sie berücksichtigt nicht die aktive Sekretion von Kreatinin durch die Nierentubuli und errechnet somit eventuell zu hohe Werte für die GFR. Die 1999 entwickelte MDRD-Formel benötigt vier Variablen zur Berechnung der GFR: Das Alter, das Geschlecht, die Hautfarbe und das Serum-Kreatinin: GFR (ml/ min/1,73m 2 )=1,86 0,01131 Krea 1,154 Serum Alter 0,203 F H Krea Serum : in μmol/l F=0,742 (falls weiblich) H=1,21 (falls schwarze Hautfarbe) Die MDRD-Formel hat gegenüber der Cockcroft-Gault-Formel mehrere Vorteile: 4/118

12 Da von einer standardisierten Körperoberfläche von 1,73 m² ausgegangen wird, ist die Erhebung und Angabe des Patientengewichtes nicht notwendig [50]. In einem großen Patientenkollektiv konnte zudem gezeigt werden, dass die MDRD-Formel bei eingeschränkter Nierenfunktion zur Bestimmung der GFR genauer ist als die Cockcroft-Gault-Formel und die Kreatinin-Clearance, da sie für die ansonsten nicht berücksichtigte aktive Kreatinin-Sekretion in den Nierentubuli adjustiert wurde. Für Patienten mit gesunder Niere liegen keine Daten vor. Die Nierenfunktion wird anhand der GFR in die Stadien 1-5 eingeteilt. Tabelle 1 gibt die Einteilung der KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) wieder: [58] Tabelle 1: Einteilung der CKD nach GFR [58] Stadium Beschreibung GFR (ml/min/1,73m 2 ) 1 Nierenschaden mit normaler oder erhöhter GFR 90 2 Nierenschaden mit leicht reduzierter GFR Moderat reduzierte GFR Schwer reduzierte GFR Nierenversagen <15 (oder Dialyse) CKD: Chronic kidney disease; GFR: Glomeruläre Filtrationsrate Spezielle Diagnostik der Nierenarterienstenose Captopril-Test Bei Patienten, deren Nierenarterie durch eine fibromuskuläre Dysplasie stenosiert ist, ist die Hypertonie oftmals reninabhängig. Die Kontrolle von Elektrolyten und Renin vor und nach Gabe von Captopril kann hier einen Hinweis auf das Vorliegen einer Stenose geben [84]. Auf der anderen Seite finden sich bei Patienten mit atherosklerotischen Veränderungen der Nierenarterien oftmals keine auffälligen Reninwerte, sodass die Notwendigkeit für weitere diagnostische Verfahren besteht [76]. Im Alltag wird der Captopril-Test nicht mehr durchgeführt, da Sensibilität und Spezifität auf vergleichsweise niedrigem Niveau liegen Angiografie Als Goldstandard gilt noch immer die Nierenarterien-Angiografie. Allerdings birgt 5/118

13 diese Technik eine ganze Reihe von Risiken für den Patienten, nicht zuletzt, da sie ein invasives Vorgehen erfordert. Hämatome, Pseudoaneurysmen und Embolien können ebenso vorkommen wie eine Schädigung des Nierenparenchyms durch verabreichtes Kontrastmittel. Als Screening-Methode ist die Angiografie somit ungeeignet. Zudem ist die Angiografie ein zweidimensionales Verfahren, sodass eventuelle Engstellen in der Ebene des Strahlengangs unentdeckt bleiben können, auch wenn wie üblich Aufnahmen in mindestens zwei Ebenen erfolgen [110] [111]. Die Angiografie wird als Diagnostikum dennoch meist durchgeführt, da im Anschluss direkt die Therapie in Form einer perkutanen transluminalen Angioplastie (PTA) erfolgen kann CT-Angiografie, MR-Angiografie Die CT-Angiographie ist zwar nicht invasiv, trotzdem ist ihr Einsatz sehr beschränkt. Die Strahlenbelastung sowie die Belastung der Nieren mit Kontrastmittel ist sehr hoch, insbesondere, wenn nach erfolgter Angioplastie regelmäßige Nachkontrollen durchgeführt werden. Im Vergleich zur invasiven Angiografie zeigt sich außerdem eine schlechtere Darstellung kleinerer Gefäße, wie auch bei der Magnetresonanz-Angiografie mit Gadolinium als Kontrastmittel [76][5][29]. Für Nachkontrollen ist die MR-Angiografie nicht geeignet, da implantierte Stents zu Artefakten führen Farbkodierte Duplexsonografie Durch stetige technische Verbesserungen hat sich die farbkodierte Duplexsonografie in den letzten Jahren zu einer schnell verfügbaren und nichtinvasiven Alternative entwickelt. Dadurch ist sie auch für Screeningverfahren gut geeignet. Hinzu kommt, dass entscheidende Parameter wie die Fließgeschwindigkeit und der Gefäßwiderstand direkt gemessen werden können. Allerdings müssen bestimmte Voraussetzungen erfüllt sein. So ist die Untersuchung bei adipösen Patienten oder bei Überlagerung der Nierenarterien durch Darmgase schlechter möglich. Nicht zuletzt besteht eine Abhängigkeit der Ergebnisse von der Erfahrung des Untersuchers. Eine wichtige Fehlerquelle liegt weiterhin in der Tatsache, dass Aufzweigungen wie der Abgang einer Nierenarterie, einer akzessorischen Nierenarterie oder Kurven in den Gefäßen zu Variationen in der Flussgeschwindigkeit und zu 6/118

14 Verwirbelungen führen [37]. Dies kann zum Beispiel besonders in Ostiumsnähe zu Ergebnissen führen, die auf das Vorliegen einer Stenose hinweisen, obwohl keine relevante Stenose vorhanden ist. Wichtig ist zudem eine korrekte Stellung des Schallkopfes zum Gefäß. Wird ein falscher Winkel (>60 ) nicht ausgeglichen, führt dies zu fehlerhaften Messergebnissen [79]. Unerlässlich ist die Durchführung der Messungen an mehreren Lokalisationen im Nierenparenchym, wodurch die Sensitivität erhöht werden kann. Die Farbkodierte Duplexsonografie kombiniert das sonografische B-Bild mit einer Blutströmungsanalyse, welche durch den Doppler-Effekt ermöglicht wird. Bei der Untersuchung werden verschiedene Parameter und Indices erhoben: Maximale systolische Flussgeschwindigkeit Die maximale systolische Flussgeschwindigkeit in der Nierenarterie wurde oft als Hauptparameter zur Diagnose einer Nierenarterienstenose herangezogen. Sensitivität und Spezifität liegen bei 89-98% bzw % für eine Geschwindigkeit von cm/s, allerdings für eine mindestens 60-prozentige Stenose, die somit nicht zwangsläufig hämodynamisch relevant ist [92][48][62][59] Renal-Aortale Ratio (RAR) Als weiteres Problem der maximalen systolischen Flussgeschwindigkeit kommt hinzu, dass sie abhängig vom aktuellen körperlichen Belastungszustand variiert. Sollte der Patient also vor der Messung körperlich aktiv gewesen sein, könnte der renale Blutfluss als Folge des Anstiegs des Herzzeitvolumens erhöht sein. Um diesen Fehler zu minimieren, kann die Flussgeschwindigkeit des Blutes in der Nierenarterie mit der Geschwindigkeit in der Aorta in Bezug gebracht werden in Form der Renal-Aortalen Ratio (RAR): RAR= V Nierenarterie V Aorta Zeller et al. korrelierten eine Stenose von mindestens 70% mit einer RAR über 3,5 und fanden eine Sensitivität von 100%, jedoch eine Spezifität von lediglich 60%, sodass dieser Wert nur als Hinweis auf eine Stenose gewertet werden sollte [110]. 7/118

15 Resistance-Index (RI) Ein großer Vorteil der Duplexsonografie gegenüber alternativen Untersuchungsmethoden ist die Möglichkeit der Darstellbarkeit von Segmentarterien oder Aa. Interlobares im Nierenparenchym. Dies kann sogar auch dann gelingen, wenn die Nierenarterien selbst nicht dargestellt werden können. Als dimensionsloser Parameter hat sich der Resistance Index (RI) durchgesetzt: RI = V V syst. diast. (cm/ s) V syst. (cm/s) V syst. bezeichnet die maximale Flussgeschwindigkeit, V diast. die minimale bzw. enddiastolische Flussgeschwindigkeit. Es muss beachtet werden, dass der RI bei zunehmendem Alter und bei Bradykardie physiologisch erhöht ist. Wie sich aus der Formel ergibt, steigt der RI bei Abnahme der enddiastolischen Flussgeschwindigkeit an. Dies ist pathologischerweise der Fall bei einer Aortenklappeninsuffizienz und bei renoparenchymatösen Erkrankungen. Aus diesem Grund kann der absolute Wert des RI nicht als Kriterium zur indirekten Diagnose einer Nierenarterienstenose herangezogen werden. Aussagekräftiger ist ein Seitenvergleich; Zeller et al. wiesen nach, dass eine Seitendifferenz des RI von mindestens 0,05 mit einer Sensitivität von 77% und einer Spezifität von 99% für eine einseitige Stenose von mindestens 70% spricht. Auch zur Nachkontrolle einer erfolgten Nierenarterien- Angioplastie ist der RI nützlich [110][73] Akzelerationszeit Die Akzelerationszeit ist definiert durch die Zeit zwischen dem enddiastolischen Minimum der Flussgeschwindigkeit bis zum darauf folgenden systolischen Maximum. In der Regel beträgt sie unter 60ms. Nach Stenosen zeigt sich eine geringere Anstiegssteilheit, sodass die Akzelerationszeit zunimmt. Stuhrmann et al. zeigten eine Sensitivität von 89% und eine Spezifität von 91% für eine Akzelerationszeit von über 70ms [110][73][94]. 8/118

16 Sinnvolle Kombinationen Zeller et al. entwickelten Kriterien, die eng mit einer hämodynamisch relevanten Stenose von mindestens 70% korrelieren. Diese sind, im Falle einer einseitigen Stenose, eine Seitendifferenz des parenchymalen RI von über 0,05 und eine verzögerte Beschleunigungszeit von über 70ms. Bei beidseitiger Stenose kann nur die Beschleunigungszeit von über 70ms als signifikantes Kriterium angesehen werden [110][81]. 1.3 Therapiemöglichkeiten chirurgische Revaskularisierung Die Therapie der Nierenarterienstenose war zunächst eine chirurgische Domäne entfernten die Urologen W.F. Leadbetter und C.E. Burkland einem fünfjährigen Jungen eine Niere und konnten so seine Hypertonie heilen [12] berichteten Freeman et al. als erste über eine transaortale Endarteriektomie einer Nierenarterienstenose [27]. Dieses Verfahren sowie der ebenfalls entwickelte aortorenale Bypass bzw. ein Bypass mit anderem Ursprung wie zum Beispiel einem Mesenterialgefäß entwickelten sich zur Standardtherapie der Nierenarterienstenose [11]. Allerdings zeigte sich, dass einige Patienten nicht von der Therapie profitierten. Dem gegenüber stand eine hohe Zahl an Komplikationen von 2,1% bis 6,1% für den Bypass beziehungsweise 1% bis 4,7% für die Endarteriektomie [11][13]. Auch die hohe Zahl an Abstoßungsreaktionen nach der Revaskularisierung mittels Bypass stellte sich als problematisch heraus [76] Ballondilatation Die ersten perkutanen Ballonangioplastien von Nierenarterienstenosen wurden im Jahr 1977 von F. Mahler in Bern und A. Grüntzig in Zürich durchgeführt [52][31]. Die Ergebnisse waren zufriedenstellend, besonders für Patienten mit fibromuskulärer Dysplasie. Insgesamt gelang der Eingriff in 82% bis 100% der Fälle mit Restenoseraten um die 10% [83][66][100]. Allerdings waren die Erfolgsraten bei atherosklerotischen ostiumsnahen Läsionen bedeutend schlechter mit nur 50% bis 62% primärer Erfolgsrate und einer Restenoserate von 9/118

17 47% [83][66][22]. Bei der perkutanen Angioplastie wird über einen Leistenzugang (transfemoral) ein Katheter eingebracht und bis zu den Abgängen der Nierenarterien vorangeschoben. Der transfemorale Zugang wird in den meisten Fällen angewandt, da durch die geringe Distanz der Leiste zu den Abgängen der Nierenarterien das Auftreten von Komplikationen sehr gering gehalten wird. In manchen Fällen wird ein Zugang über die Arteria radialis oder Arteria brachialis bevorzugt. Das ist dann der Fall, wenn zum Beispiel die Nierenarterie von der Aorta steil nach kaudal abgeht, oder, wenn die Aorta infrarenal stenosiert ist, sodass eine Passage mit dem Katheter nicht möglich ist. Der transradiale oder transbrachiale Zugang ist jedoch aufgrund der anatomischen Gegebenheiten mit eigenen, gravierenden Risiken verbunden: Über die Aa. brachialis, axillaris und subclavia wird, vorbei an den Abgängen der hirnversorgenden Gefäße, der Arcus aortae erreicht. Der Katheter wird entlang der absteigenden Aorta bis zu den Abgängen der Nierenarterien vorgeschoben. Durch die Manipulation mit dem Katheter ist in allen diesen Bereichen ein Verletzen der Gefäßwand oder eine Ruptur atherosklerotischer Plaques mit folgender Embolisation möglich. Da der transradiale Zugangsweg jedoch nach dem Eingriff besser komprimiert und vom medizinischen Personal besser kontrolliert werden kann, ist die Anzahl lokaler Komplikationen wie Hämatomen oder Aneurysmen niedriger als bei einem transfemoralen Zugangsweg zumindest zeigen dies Daten aus dem Bereich der Herzkatheteruntersuchungen [41]. Die früher angewandte Guidewire -Technik benötigte für einen zusätzlichen stabilisierenden Pigtail-Katheter einen zweiten Zugang und führte daher zu einer höheren Zahl an Komplikationen. Sie wurde inzwischen abgelöst durch die Guiding catheter -Methode, bei der lediglich ein Zugang benötigt wird. Je nach anatomischer Gegebenheit wird dabei aus einer Vielzahl verschiedener Katheter gewählt [109]. Über einen in der Nierenarterie platzierten Draht kann ein Dilatationsballon eingebracht werden, welcher durch Befüllung mit Kochsalzlösung eine eventuell mehrmalige kontrollierte Aufweitung der Nierenarterie ermöglicht. Zur Kontrolle des Erfolges wird über den Katheter selektiv in die Nierenarterie Kontrastmittel injiziert und das Lumen mittels Röntgen-Durchleuchtung dargestellt. Als 10/118

18 erfolgreicher Eingriff wird von den meisten Autoren aktueller Veröffentlichungen eine verbleibende postinterventionelle Reststenose von höchstens 30% gewertet [118][82][70]. Ältere Studien definierten dagegen oftmals eine verbleibende Stenose bis zu 50% des Lumens als primären Erfolg des Eingriffes [6][101]. Die Ballondilatation als alleinige Therapie wird heute bei atherosklerotischen Veränderungen nur noch selten angewandt. Insbesondere ostiumsnahe Stenosen zeigen eine starke Neigung zum elastischen Wiederverschluss; dies führt zusammen mit der Hyperplasie der Gefäßintima nach (beabsichtigten) Rissverletzungen zu einer hohen Rate an Restenosierungen [83][66][22]. Heute ist das Einbringen eines Stent-Grafts üblich, um eine Restenosierung zu vermeiden. Hingegen sind die Resultate für die alleinige Ballondilatation bei Patienten mit FMD gut [83][66][100]. Hier ist, bei vorwiegend jungen Patienten, das dauerhafte Einbringen von Fremdmaterial (Stents) ohnehin sehr kritisch abzuwägen, aber im Zweifel möglich [9][19] Ballondilatation mit Stentimplantation C.T. Dotter berichtete 1983 von der ersten Implantation eines Stents in eine Nierenarterie zum Verhindern einer Restenose [23]. Die mittels Ballon erst in der Nierenarterie entfalteten Modelle von J.C. Palmaz setzten sich mehr und mehr durch [63]. Die Überlegenheit der Stent-Technologie gegenüber der alleinigen Ballondilatation konnte durch eine randomisierte Studie gezeigt werden [101]. Ein Stentgraft ist ein rohrförmiges Metallgeflecht, welches in die Nierenarterie eingebracht und mit dem Ballon aufgeweitet wird. Die Entwicklung von Stents hat die Behandlung, insbesondere der atherosklerotischen Stenose, weit vorangebracht. War vorher die technische Erfolgsrate des Eingriffs bei 57-82% mit Restenosierung in 15,1-48% [101][14][40], konnte der Erfolg des Eingriffs auf % gesteigert werden, mit Restenosen in 14-23% der Fälle [109][101][21][105] [116] Strategien zur Verhinderung von Restenosen Um eine Restenosierung durch übermäßige Intimahyperplasie zu vermeiden, wurden sogenannte Drug-eluting-Stents entwickelt. Diese sind mit einem Zytostatikum beschichtet, zum Beispiel Paclitaxel (Taxus Liberté, Boston 11/118

19 Scientific) oder Everolimus (Promus Element, Boston Scientific). Ein Vergleich von Palmaz-Genesis-Stents (Cordis, USA) als Bare-Metal-Stent (BMS) oder Sirolimus- Coated-Stent (SCS) im Rahmen der GREAT-Studie von 2007 zeigte eine Restenoserate nach 6 Monaten von 14,6% für den BMS gegenüber 6,7% für den SCS (p=0,30). Aufgrund der kleinen Patientenzahl ist das Ergebnis nicht statistisch signifikant. Die Tendenz ist jedoch positiv, sodass womöglich besonders Patienten mit Arterien kleinen Durchmessers von einem Drug-Eluting-Stent profitieren könnten, da schmale Arterien ( 5mm) besonders häufig von einer Restenosierung betroffen sind [117][108]. Eine weitere Strategie zur Vermeidung von Restenosen stellt die intravasale Bestrahlung der Gefäßintima dar. Durch das Einbringen radioaktiver Substanzen im Beta- oder Gammabereich soll eine übermäßige Proliferation der Gefäßintima verhindert werden. Im Bereich der Kardiologie wurde diese sogenannte Brachytherapie erfolgreich getestet. Mehrere Fallberichte beschrieben zudem positive Auswirkungen bei der Behandlung von Restenosen der Nierenarterien [67][93][25][32]. Stoeteknuel-Friedli et al. berichteten 2002 über eine kleine Studie mit 13 Patienten, bei denen Restenosen nach der erneuten Dilatation intravasal bestrahlt wurden. In zwei Fällen war dies aufgrund des kleinen Gefäßdurchmessers und des zu großen Katheters nicht möglich. Ein Patient starb, wobei die Todesursache nicht in Zusammenhang mit dem Eingriff stand. In den anderen 10 Fällen kam es innerhalb eines Jahres zu zwei erneuten Restenosen [91]. Im Jahr 2005 zeigten Jahraus et al. ebenfalls, dass die intravasale Brachytherapie in Nierenarterien technisch möglich ist. Die Studie berichtete allerdings von lediglich fünf Patienten, sodass trotz einer positiven Tendenz keine sichere Aussage über die Wirksamkeit möglich war [39]. Lekston et al. zeigten 2009 in einer randomisierten klinischen Studie eine signifikante Verringerung der Restenosierung [49]. Trotz dieser positiven Hinweise auf einen Nutzen der Brachytherapie konnte sich diese in den letzten Jahren nicht durchsetzen. Notwendige Komponenten zur Durchführung einer Brachytherapie werden, abhängig vom jeweiligen Land, teilweise nicht mehr vertrieben [85]. Stattdessen wurde die Entwicklung von Drug-eluting-Stents vorangetrieben Indikationsstellung Der Nutzen einer solchen Perkutanen Transluminalen Angioplastie (PTA) 12/118

20 stenosierter Nierenarterien mit oder ohne Stent bleibt derweil umstritten. In den letzten Jahren zeigten zwei kontrollierte klinische Studien (ASTRAL, STAR) keinen signifikanten Vorteil der Angioplastie gegenüber einer optimalen medikamentösen Therapie [4][97]. Dies muss jedoch kritisch betrachtet werden, denn in beiden Fällen lassen sich gravierende Schwächen im Studiendesign finden. So wurden aus ethischen Gründen nur Patienten eingeschlossen, bei denen sich die behandelnden Ärzte nicht sicher zwischen beiden Behandlungsstrategien entscheiden konnten. Auch muss das Patientenmanagement der STAR-Studie kritisiert werden: Eine hohe Anzahl an Patienten aus der Kontrollgruppe, die laut Behandlungsplan lediglich eine medikamentöse antihypertensive Therapie erhalten hätte, wechselte aus medizinischer Notwendigkeit in die Interventions- Gruppe. Eine sinnvolle Auswertung der Ergebnisse wird somit weiter erschwert. Zudem wurden Patienten mit in die Studien eingeschlossen, bei denen die Nierenarterienstenose unter 70 Prozent und somit aus heutiger Sicht hämodynamisch nicht relevant war [110][81]. Bedenkt man zudem, dass Patienten mit atherosklerotischer Nierenarterienstenose ohnehin meist an essentieller Hypertonie leiden, kann das Ziel der endovaskulären Therapie nicht primär die Heilung des Bluthochdruckes sein, wie in der ASTRAL-Studie angenommen [97]. Vielmehr geht es darum, eine bessere Kontrollierbarkeit der Hypertonie zu erreichen, sowie mögliche Folgeerkrankungen wie die hypertensive Nephropathie oder die hypertensive Herzerkrankung zu vermeiden [83][119]. So bleibt die Frage nach der Indikation einer Dilatation der Nierenarterie auch heute noch vieldiskutiert. Auch wenn davon ausgegangen wird, dass trotz der Ergebnisse der ASTRAL- und STAR-Studie eine Reihe von Patienten einen signifikanten Nutzen verbucht, erscheint in anderen Fällen eine Entscheidung zwischen konservativer und interventioneller Behandlung deutlich schwieriger. [83] [4][97]. Die bisher vorherrschende Annahme besagte, dass vor allem Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung des Nierenparenchyms nicht von einer Dilatation einer Stenose profitieren könnten, da bereits ein irreversibler Umbau des Gewebes stattgefunden habe [16]. Kalra et al. zeigten allerdings, dass auch Patienten in einem fortgeschrittenen CKD-Stadium ( Chronic Kidney Disease ) von einer Angioplastie profitieren können [42]. Es bedarf weiterer Forschung, um die 13/118

21 Vorgehensweise im Falle eines fortgeschrittenen Nierenschadens bestmöglich zu definieren. Radermacher et al. erforschten 2001 auf der Suche nach einem prädiktiven Parameter für die Erfolgsaussichten eines Eingriffes den Stellenwert eines erhöhten Resistance Index (RI) [68]. Durch lange bestehende Hypertonie kann es in der Niere zu einem strukturellen Umbau (Nephrosklerose) kommen, welcher aufgrund der veränderten Flusseigenschaften des Blutes in der Doppler- Sonografie als erhöhter RI imponiert. In der Studie erfuhren Patienten mit einem RI von über 0,8 keine Verbesserung von Blutdruck oder Nierenfunktion. Hingegen konnten Zeller et al. diese Ergebnisse in einer prospektiv angelegten Studie nicht bestätigen [114]. Tabelle 2 präsentiert die Empfehlungen des American College of Cardiology (ACC) und der American Heart Association (AHA) von In einem Update der Leitlinien von 2011 ergaben sich keine Änderungen der Empfehlungen für Nierenarterienerkrankungen [35][72]. Tabelle 2: Ballondilatation und Stenting: Indikation und Evidenz nach ACC/AHA 2005 [35][72] Hämodynamisch relevante NAST + wiederkehrende unklare Herzinsuffizienz oder + plötzliche, unklare Lungenödeme NAST + schnell voranschreitende Hypertonie oder + behandlungsresistente Hypertonie oder + maligne Hypertonie oder + einseitig kleine Niere oder + schlechte Verträglichkeit der Medikation NAST und CRI - bei beidseitiger NAST - bei einseitiger NAST und Einzelniere Konstellation Evidenzklasse LOE NAST und instabile AP IIa B Hämodynamisch signifikante NAST + bilateral bei asymptomatischen Nieren >7cm + asymptomatische Einzelniere >7cm + unilateral bei asymptomatischer Niere >7cm NAST und CRI bei einseitiger Stenose und zwei intakten Nieren IIb C ACC: American College of Cardiology; AHA: American Heart Association; LOE: Level of Evidence; NAST: Nierenarterienstenose; CRI: chronische renale Insuffizienz; AP: Angina Pectoris I IIa IIa IIb B B B C 14/118

22 1.3.6 Komplikationen Die Nierenarterien-Angioplastie ist ein invasiver Eingriff und birgt somit das Risiko von eingriffsassoziierten Komplikationen. Um eine einheitliche Darstellung der Komplikationen und damit eine bessere Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen klinischen Studien zu erreichen, etablierte die Society of Interventional Radiology (SIR) eine Definition, die in Tabelle 3 wiedergegeben ist. Dabei zählt eine Komplikation als interventionsassoziiert, wenn sie innerhalb von 30 Tagen nach dem Eingriff auftritt [75]. Tabelle 3: Einteilung der Interventionsassoziierten Komplikationen nach SIR [75] Grad der Komplikation leicht schwer Definition* A: keine Therapie erforderlich, keine Konsequenzen B: nennenswerte Therapie erforderlich (inkl. Überwachungspflicht für <24h), keine Konsequenzen C: Therapie erforderlich, Überwachungspflicht für <48h D: weitreichende Therapie erforderlich, Pflegebedürfnis erhöht, verlängerter Krankenhausaufenthalt >48h Beispiel Transienter Kreatininanstieg >20% des Ausgangswertes Hämatom der Punktionsstelle Abfall des Hämatokrit mit Transfusionsbedürftigkeit Pseudoaneurysma, Hämatom mit Notwendigkeit chirurgischer Nachbehandlung E: bleibende schwere Folgeschäden Thromboembolische Schädigung der Niere mit folgender Niereninsuffizienz F: Tod *Auftritt der Komplikation innerhalb von 30 Tagen nach Eingriff Die auftretenden Komplikationen können grob eingeteilt werden in Verletzung der Zugangswege Verletzung der Nierenarterie reduzierte Nierenfunktion. Es ist bekannt, dass die systemische Verabreichung von Kontrastmittel ein akutes Nierenversagen herbeiführen kann. Die Ursache ist nach dem heutigen Wissensstand multifaktoriell. Einerseits wird eine direkte toxische Schädigung durch das Kontrastmittel diskutiert. Andererseits bewirkt das Kontrastmittel 15/118

23 unmittelbar nach der Applikation eine Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate, wodurch der Sauerstoffbedarf des Nierenparenchyms erhöht wird. Da jedoch gleichzeitig die parenchymatöse Mikrozirkulation abnimmt, kommt es zu hypoxischen Zuständen in den betroffenen Bereichen. Als verantwortliche Faktoren für diese Veränderungen im Blutfluss werden Wechselwirkungen des Kontrastmittels mit den lokalen Transmitter- und Rezeptorsystemen angenommen [34][60][51][65][69]. Eine akute Verschlechterung der Nierenfunktion durch Kontrastmittel wurde von Sabeti et al. in 15 bzw. 16% der Patienten bei einfacher Angiografie bzw. Stentimplantation beobachtet und ist normalerweise vollständig reversibel [74]. 16/118

24 1.4 Fragestellung In einer retrospektiven Studie wurden die Unterlagen von Patienten analysiert, die in den letzten zehn Jahren an der Universitätsklinik Ulm eine Nierenarterien-PTA erhalten hatten. Das Augenmerk lag dabei vor allem auf folgenden Aspekten: Verbessert sich eine bestehende arterielle Hypertonie oder deren Behandlung durch die interventionelle Therapie von hochgradigen Nierenarterienstenosen? Welchen Einfluss hat die Nierenarterien-PTA auf die Nierenfunktion? Mit welcher Komplikationsrate ist die Nierenarterien-PTA behaftet und welche Komplikationen sind dies? 17/118

25 2. Methoden 2.1 Patienten Die Grundlage dieser retrospektiven Studie bilden die Daten von 108 Patienten, bei denen im Bereich Angiologie der Klinik für Innere Medizin II der Universitätsklinik Ulm im Zeitraum zwischen Juli 2000 bis August 2011 perkutane transluminale Angioplastien (PTA) mit oder ohne Stenteinlage an insgesamt 146 Nierenarterien vorgenommen wurden. Es wurde ein Antrag an die Ethikkommission der Universität Ulm gestellt (Antragsnummer: 155/11); dieser wurde bewilligt. Die Patienten wurden, sofern die Postadresse ermittelbar war, angeschrieben und über Studienzweck und -durchführung informiert. Um zusätzlich zu den uns vorliegenden Untersuchungsergebnissen weitere benötigte Daten von den behandelnden Hausärzten und Kliniken erhalten zu können, wurden die Patienten gebeten, ihr Einverständnis schriftlich zu dokumentieren. Ein entsprechendes Formular mitsamt frankiertem Rückumschlag lag dem Schreiben bei. Alle personenbezogenen Daten wurden anonymisiert. Die Zuordnung ist nur mit einer Fallnummer möglich; die entsprechende Liste wird separat von den erhobenen Daten aufbewahrt. 2.2 Patienten-Basischarakterisierung Die Patienten wurden nach der Genese ihrer Nierenarterienstenose in eine der folgenden Gruppen eingeteilt: Atherosklerose Fibromuskuläre Dysplasie (FMD) Andere (die Ätiologie der Stenose lässt sich nicht eindeutig der Gruppe Atherosklerose oder FMD zuordnen) Charakterisierung nach Patienten Im ersten Teil der Basischarakterisierung wurden die Werte für jeden Patienten erhoben. Dies bedeutet, dass ein Patient nur einmal berücksichtigt wurde, auch wenn bei ihm mehrere Eingriffe vorgenommen wurden. Erhoben wurden folgende Daten: Geschlecht, Alter, Ausprägung (einseitige/beidseitige Stenose) sowie 18/118

26 mögliche Risikofaktoren für eine vorzeitige Atherosklerose. Im Folgenden werden diese Risikofaktoren für eine vorzeitige Atherosklerose genannt und definiert: Eine arterielle Hypertonie bestand, wenn der systolische Blutdruck 140 mmhg oder der diastolischer Blutdruck 90 mmhg betrug oder wenn eine regelmäßige Einnahme von mindestens einem antihypertensiv wirksamen Medikament vorlag oder bei einer Kombination der Kriterien. Als Kriterien für einen Diabetes mellitus galten eine anamnestische Überlieferung, vorliegende Daten für einen positiven oralen Glukosetoleranztest oder ein Blutglukosewert von 200 mg/dl in einer zufälligen Blutentnahme. Eine Dyslipoproteinämie bestand, wenn sie entweder anamnestisch bekannt war oder bei LDL 130 mg/dl oder HDL 35 mg/dl. Als Nikotinabusus wurde aktuell bestehender und auch inzwischen beendeter Nikotinkonsum gewertet. Familiäre Belastung bestand, wenn bei Verwandten 1. Grades des Patienten kardiovaskuläre Ereignisse vor dem 55./65. Lebensjahr (männlich/weiblich) aufgetreten waren. Weiterhin wurden vorliegende Daten zu folgenden weiteren Vorerkrankungen zusammengetragen, darunter eine bekannte KHK, ein bereits stattgefundener Herzinfarkt oder Schlaganfall, eine bekannte pavk und eine Dialysepflichtigkeit Charakterisierung nach Eingriffen Im zweiten Teil wurden die Werte für jeden Eingriff erhoben. Wurden bei einem Patienten mehrere Eingriffe vorgenommen, zum Beispiel im Falle einer Restenose, wurden die Werte für jeden einzelnen Eingriff erhoben. Erhoben wurden folgende Daten: Die Anzahl der Restenosen beziehungsweise Re-Restenosen entspricht der Anzahl der erforderlichen Zweit- bzw. Dritteingriffe. Blutdruck (systolisch, diastolisch): Berechnet wurde der durchschnittliche Blutdruck in jeder der drei Gruppen. Für die Atherosklerose-Gruppe wurde 19/118

27 zusätzlich zwischen Patienten mit einseitiger und Patienten mit beidseitiger Nierenarterienstenose unterschieden. Anzahl der regelmäßig eingenommenen antihypertensiven Medikamente nach Wirkstoffklasse. Nierenfunktion: Kreatinin (bestimmt im Labor des Universitätsklinikum Ulm oder übernommene Werte von den behandelnden Arztpraxen). Die Werte sind in µmol/l angegeben. Werte, die uns in der Einheit mg/dl vorlagen, wurden umgerechnet nach der Formel: 1 mg/dl = 88,42 µmol/l. Farbkodierte Duplexsonografie: Erhoben wurden die V maxsystolisch, die RAR, der RI Parenchym und die Seitendifferenz des RI Parenchym. Die Seitendifferenz des RI Parenchym wurde in der Atherosklerose-Gruppe zusätzlich in einseitige bzw. beidseitige Stenosen aufgeteilt. Es wurden jeweils die Werte aller gemessenen Gefäße bzw. die Werte aller Gefäße mit relevanter Stenose berücksichtigt. (Erklärung der Abkürzungen siehe Seite 22.) Folgende Werte wurden berechnet: Der MAD wurde als Schätzung mit folgender Formel aus den Werten errechnet, die durch eine periphere Blutdruckmessung nach Riva-Rocci erhoben wurden: MAD=RR Diastolisch (RR Systolisch RR Diastolisch ) Für eine bessere Vergleichbarkeit wurde, ausgehend vom Serum-Kreatinin, die GFR nach der MDRD-Formel berechnet: GFR (ml/ min/1,73m 2 )=1,86 0,01131 Krea 1,154 Serum Alter 0,203 F H Krea Serum : in μmol/l F=0,742 (falls weiblich) H=1,21 (falls schwarze Hautfarbe) Anhand der berechneten GFR wurden die Patienten in das jeweilige CKD- Stadium 1-5 eingeteilt. 2.3 Intervention Alle Eingriffe erfolgten in der Abteilung für Angiologie der Klinik für Innere Medizin 20/118

28 II des Universitätsklinikums Ulm durch erfahrene Untersucher. Folgende Daten wurden erhoben: Art des Eingriffs (Ballondilatation, Stentimplantation, Brachytherapie), Lokalisation (einseitig/beidseitig), benötigte Kontrastmittelmenge und Durchleuchtungszeit und falls verwendet Art des Stents (Fabrikat, Durchmesser, Länge). Die Indikationsstellung wurde anhand der Indikationskriterien der ACC/AHA überprüft und bewertet [35][72]. Aufgetretene und dokumentierte Komplikationen wurden anhand der Kriterien der SIR und anhand der Lokalisation analysiert [75]. 2.4 Vergleichswerte prä- und postinterventionell Zur Überprüfung des erhofften Effektes der PTA wurden sofern in den vorliegenden Unterlagen verfügbar die Ergebnisse von prä- und postinterventionellen Untersuchungen zusammengetragen und ausgewertet. Als präinterventionell wurde ein vor der PTA liegender Zeitpunkt definiert, in der Regel mit einem Abstand von höchstens einem Monat. Der postinterventionelle Zeitraum lag zwischen dem Monat nach dem Eingriff. Kontrollen fanden üblicherweise in den Monaten 3, 6 und 12 nach dem Eingriff statt. Im Speziellen wurden folgende Werte erhoben: Blutdruck (systolisch/diastolisch, zusätzlich berechneter MAD) Antihypertensive Medikation (Anzahl der täglich eingenommenen antihypertensiven Wirkstoffklassen) Kreatinin und GFR Farbkodierte Duplexsonografie: Erhoben wurden die V maxsystolisch, die RAR, der RI Parenchym und die Seitendifferenz des RI Parenchym. Die Seitendifferenz des RI Parenchym wurde in der Atherosklerose-Gruppe zusätzlich in einseitige bzw. beidseitige Stenosen aufgeteilt. Es wurden nur Fälle berücksichtigt, für die jeweils ein prä- bzw. postinterventioneller Wert vorlag. (Erklärung der Abkürzungen siehe Seite 22.) In einer Subgruppe der Gruppe Atherosklerose wurden prä- und postinterventionelle Ergebnisse für verschiedene CKD-Stadien untersucht. 21/118

29 In einer weiteren Subgruppe wurden die Ergebnisse für Patienten mit einem initialen RI über beziehungsweise unter 0,8 getrennt untersucht. Außerdem wurde untersucht, ob sich die erhobenen Basischarakteristika sowie bestimmte Interventionsdaten von Patienten mit Restenosen von den Patienten ohne Restenosen unterscheiden. 2.5 Farbkodierte Duplexsonografie In dem untersuchten Patientenkollektiv lag in 116 von 131 Eingriffen das Ergebnis einer präinterventionellen Duplexsonografie vor. Folgende Werte wurden in dieser Arbeit erhoben: maximale systolische Flussgeschwindigkeit in der Nierenarterie (V maxsystolisch ) Renal-Aortale Ratio (RAR): Die RAR wurde berechnet nach der Formel: RAR= V Nierenarterie V Aorta Resistance-Index (RI): Der RI wurde aus den gemessenen Flussgeschwindigkeiten im Nierenparenchym berechnet (V syst. bezeichnet die maximale Flussgeschwindigkeit, V diast. die minimale bzw. enddiastolische Flussgeschwindigkeit): RI= V V syst. diast. (cm/ s) V syst. (cm/s) Die Seitendifferenz des RI zwischen rechter und linker Niere. Die Messung der Akzelerationszeit war vor dem Eingriff nur in 12 Fällen erfolgt. Werte von vor und nach dem Eingriff lagen nur in 7 Fällen vor. Die Untersuchungen erfolgten im nüchternen Zustand mit folgenden Geräten: ATL-Ultramark (Washington, USA), Philips iu22 (Eindhoven, Niederlande). 2.6 Statistische Auswertung Die Daten wurden erfasst mithilfe von Tabellenkalkulationsprogrammen (MS Excel 2007 der Firma Microsoft (Redmond, USA) und OpenOffice.org Calc, Version der Firma Oracle (Redwood Shores, USA)). 22/118

30 Die statistische Auswertung wurde mit OpenOffice.org Calc, Version der Firma Oracle sowie PASW Statistics, Version der Firma IBM SPSS Inc. (Armonk, USA) durchgeführt. In dieser Arbeit wurden als Lagemaß der Mittelwert ± Standardabweichung (MW ± SD) aufgeführt. Teilweise wurden als Spannweite ( Range ) zusätzlich Minimum und Maximum angegeben. Zur Bestimmung der Signifikanz von Unterschieden zwischen der Gruppe Atherosklerose und der Gruppe FMD wurde ein nicht-parametrischer Test gewählt (Mann-Whitney-U-Test (2 Stichproben); Einfaktorielle ANOVA nach Kruskal- Wallis). Unterschiede zwischen Patienten mit Restenose und Patienten ohne Restenose wurden ebenfalls mit dem Mann-Whitney-U-Test beziehungsweise der einfaktoriellen ANOVA nach Kruskal-Wallis auf Signifikanz getestet. Die Signifikanz von Unterschieden zwischen prä- und postinterventionellen Ergebnissen wurde mit dem zweiseitigen Student's T-Test für gepaarte Stichproben getestet. Als statistisch signifikant wurde in allen durchgeführten Testverfahren ein p-wert unter 0,05 gewertet. 23/118

31 3 Ergebnisse 3.1 Präinterventionell Tabelle 4 zeigt die präinterventionelle Basis-Charakterisierung der untersuchten Patienten. Tabelle 4: Basis-Charakterisierung: Patienten Atherosklerose FMD Andere P 1 Patienten, n (%) 2 91 (84,3) 9 (8,3) 8 (7,4) Geschlecht Frauen, n (%) 3 37 (41) 9 (100) 1 (13) Männer, n (%) 3 54 (59) 0 (0) 7 (88) Alter (Jahre), MW ± SD; Bereich 67,1 ± 9,4; ,7 ± 14,4; ,0 ± 12,3; <0,001 Ausprägung (hochgradige NAST) NAST einseitig, n (%) 3 74 (81) 8 (89) 8 (100) NAST beidseitig, n (%) 3 17 (19) 1 (11) 0 (0) Vorerkrankungen, n (%) 3 Arterielle Hypertonie 91 (100) 9 (100) 8 (100) Diabetes mellitus 30 (33) 1 (11) 0 (0) Dyslipoproteinämie 58 (64) 1 (11) 4 (50) (Ex-) Nikotinabusus 37 (41) 3 (33) 1 (13) Familiäre Belastung 19 (21) 0 (0) 1 (13) KHK 43 (47) 0 (0) 1 (13) Herzinfarkt 22 (24) 0 (0) 0 (0) Schlaganfall 20 (22) 1 (11) 0 (0) pavk 45 (50) 0 (0) 1 (13) Dialysepflicht 10 (11) 0 (0) 1 (13) 1 P-Wert vergleicht Atherosklerose-Gruppe mit FMD-Gruppe; 2 prozentualer Anteil an Gesamtpatientenzahl; 3 prozentualer Anteil innerhalb der Gruppe Atherosklerose, FMD oder Andere; n: Anzahl; FMD: Fibromuskuläre Dysplasie; MW: Mittelwert; SD: Standard Deviation (Standardabweichung); NAST: Nierenarterienstenose; KHK: Koronare Herzkrankheit; pavk: periphere arterielle Verschlusskrankheit 24/118

32 Tabelle 5: Basis-Charakterisierung: Eingriffe Atherosklerose FMD Andere P 1 Eingriffe, n (Nierenarterien) 111 (125) 12 (13) 8 (8) Restenosen, n (%) 4 20 (18) 3 (25) 0 (0) Re-Restenosen, n (%) 4 4 (4) 1 (8) 2 Blutdruck (mmhg), MW ± SD (n) systolisch 160 ± 28 (102) 155 ± 24 (12) 156 ± 23 (8) 0,519 NAST einseitig 158 ± 27 (83) NAST beidseitig 168 ± 31 (19) diastolisch 83 ± 15 (102) 95 ± 17 (12) 92 ± 12 (8) 0,024 MAD 109 ± 17 (102) 115 ± 18 (12) 114 ± 15 (8) 0,314 Blutdruckmedikamente, MW ± SD (n) 3,6 ± 1,3 (103) 1,8 ± 1,4 (12) 2,9 ± 0,9 (8) <0,001 Blutdruckmedikamente, n (%) 4 Diuretika 80 (78) 3 (25) 3 (38) Betablocker 78 (76) 7 (58) 5 (63) Calciumkanalblocker 65 (63) 5 (42) 7 (88) ACE-Hemmer 48 (47) 1 (8) 3 (38) AT1-Rezeptorblocker 34 (33) 3 (25) 1 (13) Direkter Renininhibitor 9 (9) 1 (8) 1 (13) Zentrale Sympatholytika 21 (20) 1 (8) 2 (25) Alpha-1-Blocker 7 (7) 1 (8) 0 (0) Aldosteronantagonisten 2 (2) 0 (0) 0 (0) Vasodilatatoren 22 (21) 0 (0) 1 (13) Nierenfunktion, MW ± SD (n) Kreatinin (μmol/l) : 135 ± 64 (45) : 231 ± 170 (58) GFR ( ml/min/1,73m 2 ) : 46,4 ± 23,5 (45) : 40,0 ± 22,7 (58) : 84 ± 16 (12) : 69 (1) : 180 ± 70 (7) : 72,9 ± 11,9 (12) : 82,7 (1) : 42,2 ± 13,7 (7) CKD-Stadium, n (%) 4 (n=45) (n=58) (n=12) (n=1) (n=7) 1 (GFR 90 ml/kg/1,73m 2 ) 2 (4) 1 (2) (GFR ml/kg/1,73m 2 ) 8 (18) 10 (17) 11 (92) 1 (100) 0 3 (GFR ml/kg/1,73m 2 ) 22 (49) 25 (43) 1 (8) 0 6 (86) 4 (GFR ml/kg/1,73m 2 ) 12 (27) 13 (22) (14) 5 (GFR <15 ml/kg/1,73m 2 ) 1 (2) 9 (16) Doppler-Ergebnisse, MW ± SD (n) V maxsystolisch (cm/s) Re: 333 ± 191 (84) Li: 307 ± 165 (81) Re: 297 ± 149 (12) Li: 195 ± 132 (11) Re: 324 ± 144 (7) Li: 227 ± 136 (5) <0,001 <0,001 NAST rechts 407 ± 167 (49) 358 ± 144 (8) 361 ± 148 (5) 0,589 NAST links 378 ± 156 (53) 282 ± 173 (4) 357 ± 135 (2) 0,310 RAR Re: 4,5 ± 4,3 (78) Li: 3,8 ± 3,0 (76) Re: 3,2 ± 1,6 (10) 2,0 ± 1,1 (10) Re: 3,7 ± 2,4 (5) Li: 2,6 ± 1,5 (5) NAST rechts 5,4 ± 4,2 (46) 3,8 ± 1,4 (7) 4,5 ± 2,7 (3) 0,581 NAST links 4,8 ± 3,2 (48) 2,7 ± 1,3 (4) 3,8 ± 1,7 (2) 0,131 RI Parenchym Gesamt 0,68 ± 0,10 (179) 0,54 ± 0,08 (20) 0,61 ± 0,10 (13) <0,001 NAST 0,66 ± 0,11 (104) 0,52 ± 0,10 (11) 0,58 ± 0,12 (8) <0,001 Keine NAST 0,70 ± 0,09 (75) 0,56 ± 0,05 (9) 0,66 ± 0,04 (5) <0,001 Differenz RI Re-Li 0,09 ± 0,07 (74) 0,08 ± 0,03 (10) 0,15 ± 0,03 (5) 0,719 NAST einseitig 3 0,09 ± 0,07 (60) NAST beidseitig 3 0,07 ± 0,07 (14) P=0,276 1 P-Wert vergleicht Atherosklerose-Gruppe mit FMD-Gruppe; 2 Behandlung in anderem Krankenhaus erfolgt; 3 Bezogen auf n=91 Patienten; 4 prozentualer Anteil von Gruppe Atherosklerose, FMD oder Andere; n: Anzahl; MW: Mittelwert; SD: Standardabweichung; KHK: Koronare Herzkrankheit; pavk: periphere arterielle Verschlusskrankheit 25/118