1 Definition, Merkmale und Diagnose der Fanconi-Anämie
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- Samuel Ziegler
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1 11 Inhaltsverzeichnis Vorwort und Danksagung Grußwort von Dave und Lynn Frohnmayer Deutsche Fanconi-Anämie-Hilfe e.v Wissenschaftlicher Beirat der Deutschen Fanconi-Anämie-Hilfe Fanconi Anemia Research Fund, Inc Einführung von Dave und Lynn Frohnmayer Definition, Merkmale und Diagnose der Fanconi-Anämie (D. Frohnmayer / L. Frohnmayer) Was ist Fanconi-Anämie? Ist die Fanconi-Anämie dasselbe wie das Fanconi-Syndrom? In welchem Zusammenhang steht die Fanconi-Anämie mit anderen Formen der aplastischen Anämie? Wie wird Fanconi-Anämie diagnostiziert? Chromosomenbruchuntersuchungen und andere Tests Angeborene Auffälligkeiten Kleinwuchs Fehlbildungen der Daumen und Arme weitere Skelettfehlbildungen Nierenprobleme (renale Fehlbildungen) Hautverfärbungen kleiner Kopf oder kleine Augen in Einzelfällen verzögerte geistige Entwicklung niedriges Geburtsgewicht, eingeschränktes Wachstum Probleme des Verdauungstraktes Herzfehler Fehlbildungen im Ohrbereich / Schwerhörigkeit
2 12 Fanconi-Anämie: Ein Handbuch für Familien 3. Probleme, die mit zunehmendem Alter bei FA-Patienten auftreten können Störungen der Fertilität [Fruchtbarkeit] bei FA-Patienten Krebserkrankungen Diagnosestellung durch das Auftreten einer aplastischen Anämie und Zytopenie Diagnosestellung nach Auftreten einer Myelodysplasie oder Leukämie Diagnosestellung im Rahmen von Geschwisteruntersuchungen Wie kann man eine aplastische Anämie bei Fanconi- Anämie feststellen? Warum ist sie gefährlich? Die Funktion von gesundem Knochenmark Knochenmarkversagen Anämie Infektionen Blutungen Weitere Faktoren, die medizinisch berücksichtigt werden. 48 Auffällige Veränderungen im Knochenmark Was können wir aus den Blutwerten eines FA-Patienten lernen? Wann tritt die aplastische Anämie bei FA auf? Welchen weiteren medizinischen Tests sollten sich FA- Patienten unterziehen? Welche medizinischen Berichte sollten gesammelt werden? Klonale chromosomale Veränderungen Wie sind die Zukunftsaussichten für FA-Patienten Können Patientinnen oder Patienten mit FA jemals eigene Kinder bekommen? Behandlung und Therapie der Fanconi-Anämie (D. Frohnmayer / L. Frohnmayer) Knochenmarktransplantation für FA-Patienten Transplantationen von passenden Geschwisterspendern. 59
3 Inhaltsverzeichnis Nabelschnurblut-Transplantationen von Geschwisterkindern Transplantationen von alternativen Spendern Medikamentöse Therapie bei FA-Patienten Hämatopoetische Wachstumsfaktoren bei FA Fanconi-Anämie-Gene [und Fragen zu einer eventuell möglichen Gentherapie] Welche Rolle spielen Gene und Chromosomen in menschlichen Zellen? Weiß man, warum defekte FA-Gene krank machen? Gegenwärtiger Stand der Gentherapie bei FA Anmerkungen zur Frage der Krebserkrankungen Mit der Fanconi-Anämie leben (D. Frohnmayer / L. Frohnmayer) Was sind die üblichen Reaktionen auf die Diagnose einer Fanconi-Anämie? Was sollte dem FA-Kind über seine Krankheit und die Behandlung gesagt werden? Welche Reaktionen gibt es bei Geschwistern und anderen Familienmitgliedern? Was sollte dem näheren Umfeld gesagt werden? Wo kann man sonst noch seelische oder auch anderweitige Unterstützung erhalten? Was kann einem außerdem helfen, mit der Diagnose fertig zu werden? Fanconi-Anämie: Reaktionen von Familien, die mit der Krankheit konfrontiert werden (D. Frohnmayer / L. Frohnmayer) Die Rolle des Arztes: Anmerkungen einer Mutter von Kindern mit Fanconi-Anämie (L. Frohnmayer) Die Rolle des Arztes Wie Ärzte helfen können
4 14 Fanconi-Anämie: Ein Handbuch für Familien Eigenschaften des Arztes, die hilfreich sind Bewahren von Hoffnung Partnerschaft mit der Familie Aufgeschlossenheit gegenüber den Bedürfnissen der Patienten Zeitgerechte Mitteilung der diagnostischen Ergebnisse.. 85 Ein möglichst normales Leben bei gleichzeitiger Achtsamkeit Verfügbarkeit des Arztes auch in kritischen Situationen Wenig hilfreiches ärztliches Verhalten Medizinische Checkliste - Vorschläge für Basisund Spezialuntersuchungen bei Patienten mit FA (E. Neufeld) Basisuntersuchungen Chromosomenbruchanalyse des Blutes Chromosomenanalyse des Knochenmarks HLA-Typisierung Blutgruppen-Typisierung Blutchemische Untersuchungen Hörtest Entwicklungstests Ultraschalluntersuchung der Nieren und Harnleiter Komplementationsanalyse Fachärztliche Untersuchungen und Beratung bei Fanconi-Anämie Humangenetiker Hämatologe Augenarzt Endokrinologe Weitere Spezialisten Handchirurg Gynäkologe Urologe, Nephrologe Anmerkungen
5 Inhaltsverzeichnis 15 7 Toxische Substanzen, die vermieden werden sollten (J. Owen) Tabakrauch Organische Lösungsmittel Herbizide, Pestizide und andere Vertilgungsmittel Formaldehyd Benzin Abgase und Emissionen aller Art Grundsätzliche Informationen über die autosomal rezessive Vererbung (S. Grilliot) Zellen, Chromosomen und Gene Behandlung der hämatologischen Probleme von Patienten mit Fanconi-Anämie (A. Shimamura / W. Ebell) Blutbildungsstörungen bei der Fanconi-Anämie Definition des Knochenmarkversagens Verlaufskontrollen beim Knochenmarkversagen Blutwerte stabil im Normalbereich oder mit den Zeichen eines leichten Knochenmarkversagens und keine zytogenetische Aberration Blutwerte stabil im Normalbereich oder mit den Zeichen eines leichten Knochenmarkversagens mit zytogenetischen Aberrationen Blutwerte fallend oder ansteigend Behandlungsmöglichkeiten des Knochenmarkversagens. 111 Hämatopoetische Stammzelltransplantation Androgene Zytokine Experimentelle Therapien Leitlinie zum Umgang mit dem Knochenmarkversagen bei FA-Patienten Vorgehen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung FA
6 16 Fanconi-Anämie: Ein Handbuch für Familien Vorgehen bei normalen Blutwerten oder leichtem Knochenmarkversagen Vorgehen bei mittelgradigem Knochenmarkversagen Vorgehen bei schwerem Knochenmarkversagen Vorgehen bei schwerem Knochenmarkversagen ohne Ansprechen auf Androgene oder Zytokine und ohne vertretbaren Knochenmarkspender Vorgehen bei myelodysplastischem Syndrom oder Leukämie Supportive Behandlung Anämie Thrombozytopenie Neutropenie Sedierung und Analgesie bei invasiven Eingriffen Anmerkungen zur Frage der Behandlung mit Androgenen (N. T. Shahidi / W. Ebell) Der mögliche Nutzen von Vitaminen für FA-Patienten (N. T. Shahidi / W. Ebell) Bestimmung von klonalen Chromosomenveränderungen im Knochenmark von Fanconi-Anämie-Patienten (H. Neitzel / H. Tönnies) Hintergrund Chromosomen und Chromosomenveränderungen Wie werden die Chromosomenanalysen durchgeführt? Konventionelle Chromosomenanalyse aus Knochenmark Molekularzytogenetische Analysen aus Knochenmark Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) Comparative genomische Hybridisierung (CGH) Mikrodissektion Freiwilligkeitsrechte
7 Inhaltsverzeichnis Der Magen-Darm-Trakt bei Fanconi-Anämie (S. J. Schwarzenberg) Eventuell zusätzlich erforderliche Untersuchungen Mögliche Ursachen für Bauchschmerzen und Übelkeit Mögliche Ursachen für Übelkeit ohne Bauchschmerzen Mögliche Therapieversuche bei nicht zu klärenden Ursachen zur Linderung der Symptome Zahnärztliche Betreuung bei FA-Patienten (E. Bolski) Allgemeine Probleme bei FA-Patienten Spezifische Probleme bei FA-Patienten Kontrolle von Nasen- und Zahnfleischblutungen durch Amicar (R.E. Harris / J. Lipton / W. Rackoff / B.P. Alter) Komplementationsgruppenbestimmung bei Fanconi-Anämie mit Hilfe retroviraler Vektoren (D. Schindler / H. Hanenberg) Komplementation und Komplementationsgruppen Herkömmliche Komplementationsanalyse Retrovirale Komplementationsgruppenbestimmung Bisherige Ergebnisse und Erfahrungen Stellenwert retroviraler Vektoren und Analysen Technischer Ablauf erweiterter FA-Diagnostik Mutationsanalyse in den Fanconi-Anämie-Genen (K. Neveling / R. Kalb / M. Gross) Hintergrund Strategie Technischer Ablauf
8 18 Fanconi-Anämie: Ein Handbuch für Familien Die häufigsten Arten von Gen-Veränderungen Deletion Insertion Spleißmutation Basenaustausch Mutationen in den Fanconi-Anämie-Genen Nachweis des Proteins für FANCD Pränataldiagnostik bei Fanconi-Anämie (S. Olson) Pränatale Diagnose Genetische Beratung Ultraschall Amniozentese (Fruchtwasserpunktion) Chorionzottenbiopsie (CVS) Präimplantationsdiagnostik (PID) Risiken Laboruntersuchungen Chromosomenbruchanalyse DNA-Diagnostik Andere Testverfahren Mosaik-Bildung bei Fanconi-Anämie (H. Höhn) Wie häufig ist Mosaizismus bei Fanconi-Anämie? Wann kann man mit einer molekularen Selbstkorrektur einer der beiden Gen-Kopien eines FA-Gens und damit der Entstehung eines Mosaik-Zustands rechnen? Gewebetypisierung und Spenderauswahl für hämatopoetische Stammzelltransplantationen: HLA-System und Transplantationsgenetik (J.A. Hansen / W. Ebell) Einleitung Das HLA-System
9 Inhaltsverzeichnis 19 Die HLA-Typisierung Serologische Typisierung Gen-Typisierung HLA-Polymorphismus und Verteilung in der Bevölkerung. 206 Spenderauswahl HLA-identisches Geschwisterkind HLA-verträgliche unverwandte Spender HLA-partiell-identischer bzw. halbidentischer Familienspender Zusammenfassung Stammzellen und Stammzelltransplantation (W. Ebell) Einleitung Stammzellen Stromazellen Übertragung blutbildender Stammzellen Stammzellen aus dem Beckenkamm bzw. peripheren Blut. 213 Stammzellen aus Nabelschnurblut Stammzellen mittels Präimplantationsdiagnostik? Wer kommt als Spender in Frage? Autologe Transplantation Allogene Transplantation Besondere Probleme bei der Fanconi-Anämie Wann ist der richtige Zeitpunkt zur Transplantation? Vorhergehende Androgenbehandlung Chromosomenveränderungen bei FA Individuelle Anpassungen FA-Patienten mit Mosaik Stammzelltransplantation von HLA-kompatiblen Geschwisterspendern bei Patienten mit FA (R.E. Harris) Geschichtlicher Überblick
10 20 Fanconi-Anämie: Ein Handbuch für Familien Risiken nach der Transplantation Auswahl der Patienten und bester Zeitpunkt für eine Geschwister-KMT Klinisch relevantes Knochenmarkversagen (Zytopenie) Alter über 10 Jahre Hinweis auf einen zytogenetisch veränderten Zellklon, auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder auf eine Leukämie Parameter der Organfunktionen Vorherige Therapie mit Androgenen oder Zytokinen Was versteht man unter einem passenden Geschwisterspender? Untersuchungen unmittelbar vor der Transplantation Graft versus Host Disease (GVHD) und Knochenmarkabstoßung: Vorsorge- und Behandlungsmöglichkeiten Präimplantationsdiagnostik (PID) und In-Vitro-Befruchtung (IVF) Hinweise zu Veröffentlichungen Fremdspender-Transplantation (F-KMT) von blutbildenden Stammzellen (M. MacMillan / J. Wagner) Einleitung Gegenwärtiger Stand der F-KMT bei FA Indikationen zu einer F-KMT Voruntersuchungen Persönliche Krankengeschichte Familienbefragung Sonstige Informationen Körperliche Untersuchung Laboruntersuchungen Ausschlusskriterien Auswahl der Knochenmarkspender Grundsatzregeln für die Spendersuche
11 Inhaltsverzeichnis 21 Auswahl des Spenders Durchführung der Transplantation Vorbehandlung Graft versus Host Disease (GVHD) - Vorbeugung Vorbeugende Maßnahmen gegen die Infektionsgefahr Spätfolgen nach F-KMT Weitere Gesichtspunkte im Zusammenhang mit einer F-KMT Gewinnung von autologen (= Patienten-eigenen) Blutstammzellen Infektionsgefährdung nach F-KMT Alternativen zur F-KMT Ungelöste Fragen Danksagung Hinweise zu Veröffentlichungen Schwangerschaft und gynäkologische Besonderheiten bei FA-Patientinnen (B.P. Alter) Menarche Schwangerschaft Menopause Krebserkrankungen im Genitalbereich Fanconi-Anämie und Krebs: Wie ist der Zusammenhang? (H. Joenje) Was ist Krebs und wie entsteht Krebs eigentlich? Leukämie- und Krebserkrankungen bei FA-Patienten (B.P. Alter) Myelodysplastisches Syndrom (MDS) und Leukämie Gynäkologische Krebserkrankungen
12 22 Fanconi-Anämie: Ein Handbuch für Familien Krebserkrankungen im Mund- und Halsbereich Krebserkrankungen des oberen Verdauungstraktes Lebertumoren Karzinome im Mundhöhlen- und Halsbereich (F. Ondrey) Risikogruppe unter der Normalbevölkerung Stark erhöhte Anfälligkeit bei FA-Patienten Die Veränderungen wachsen zunächst langsam Bedrohliche Entwicklungen im weiteren Verlauf Dringende Notwendigkeit zu Nachkontrollen Defekte des Immunsystems Erhöhte Aufmerksamkeit und regelmäßige Untersuchungen Entstehung, Behandlung und Prävention von Mundhöhlenkrebs (R.H. Brakenhoff / J.M. Braakhuis) Fehlerhafte DNA-Reparatur bei Fanconi-Anämie (I. Demuth / M. Digweed) Die somatische Gentherapie von Stammzellen bei Fanconi-Anämie (H. Hanenberg) Aufbau des blutbildenden Systems und Stammzelltransplantation Grundlagen und Ablauf der Gentherapie Klinische Anwendungen von retroviralen Vektoren beim Menschen Tumorentstehung durch die Integration von Retroviren ins Genom Bisherige Studien zur Gentherapie bei Fanconi-Anämie (FA)
13 Inhaltsverzeichnis 23 Prinzipielle Überlegungen zur Gentherapie bei Fanconi-Anämie Danksagung Literatur zur weiteren Vertiefung A: Ergänzende Literaturhinweise (H. Höhn) Buchkapitel und Monografien Neuere Übersichtsartikel Formale Genetik der Fanconi-Anämie (Art der Vererbung) Krankheitsbild, Krankheitsverlauf (historische Arbeiten) Krankheitsbild, Krankheitsverlauf (neuere Beschreibungen und Fallberichte) Zusammenfassende Arbeiten aus dem Internationalen Fanconi-Anämie-Register Fallberichte über erwachsene Patienten mit Fanconi-Anämie Differentialdiagnostik der Fanconi-Anämie (FA-ähnliche Syndrome) Leukämie- und Tumor-Risiko (neuere Übersichtsarbeiten) Leukämie- und Tumor-Risiko (Fallberichte) Auffällige Laborbefunde (ohne Chromosomen) Spontane Chromosomenbrüchigkeit und Veränderungen der Chromosomenenden (Telomere) Zelluläre Überempfindlichkeit (Chemikalien) Zelluläre Überempfindlichkeit (Strahlen) Zelluläre Überempfindlichkeit (Sauerstoff) Zellwachstum und Zellzyklus Hinweise auf DNA-Reparaturdefekte Labordiagnostik, prä- und postnatal (Zytogenetik, Zellzyklus) Labordiagnostik (FANCD2-Westernblot)
14 24 Fanconi-Anämie: Ein Handbuch für Familien Anhang A: Ergänzende Literaturhinweise (Forts.) Präimplantationsdiagnostik Klonale Chromosomenaberrationen in Blut und Knochenmark Mosaik-Bildung bei Fanconi-Anämie (somatische Reversion) Komplementationsgruppen Fanconi-Anämie-Gene: A-Gen (FA-A; FANCA) Fanconi-Anämie-Gene: B-Gen (FA-B; FANCB) Fanconi-Anämie-Gene: C-Gen (FA-C; FACC; FANCC) Fanconi-Anämie-Gene: D1-Gen (FA-D1; FANCD1 / BRCA2) Fanconi-Anämie-Gene: D2-Gen (FA-D2; FANCD2) Fanconi-Anämie-Gene: E-Gen (FA-E; FANCE) Fanconi-Anämie-Gene: F-Gen (FA-F; FANCF) Fanconi-Anämie-Gene: G-Gen (FA-G; FANCG / XRCC9). 317 Fanconi-Anämie-Gene: L-Gen (FA-L; FANCL) Genotyp-Phänotyp-Korrelationen Tiermodelle für die Fanconi-Anämie Fanconi-Anämie Multi-Protein-Komplex ( Core-Komplex ) Zusätzliche Hinweise auf die Funktionen der FA-Gene Gentransfer und Gentherapie Konventionelle Therapie: Androgene Lebertumoren bei Androgen-Behandlung Konventionelle Therapie: Zytokine Konventionelle Therapie: Knochenmarktransplantation mit Geschwister- und Verwandtenspendern Konventionelle Therapie: Knochenmarktransplantation mit Fremdspendern Konventionelle Therapie: Knochenmarktransplantation bei FA-Patienten mit AML bzw. MDS Konventionelle Therapie: Transplantation mit CD34-positiven Blutstammzellen
15 Inhaltsverzeichnis 25 Komplikationen nach Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantation Konventionelle Therapie: Nabelschnurblut-Transplantation Tumoren nach Knochenmarktransplantation Auffälligkeiten bei Heterozygoten Untersuchungen der FA-Gene bei menschlichen Leukämien und Tumorerkrankungen B: Wissenswertes zu Nasenbluten und niedrigen Thrombozytenwerten (R. Dietrich) C: Verhalten bei Nasenbluten (V. Dietrich / C. Sowa-Dietrich) Wichtiger Hinweis D: Adressen für weitere Unterstützung in Deutschland E: Hinweis auf Fernsehfilm über Präimplantationsdiagnostik unter Mitwirkung der Deutschen Fanconi-Anämie-Hilfe e.v F: Fanconi-Anämie-Ansprechpartner und FA-Betroffenenorganisationen in aller Welt G: Guido Fanconi - eine Kurzbiographie (E. Velleuer) Einleitung Eckdaten Kindheit und Jugend Studium Vom Assistenten zum Chef Forschung
16 26 Fanconi-Anämie: Ein Handbuch für Familien Fanconi-Anämie Fanconi - Reflexionen, kritische Gedanken Danksagung Literatur und Zitate Darüber hinaus empfehlenswert H: Über die Autoren Dave und Lynn Frohnmayer I: Autorenverzeichnis Glossar - Erklärungen zu Fachausdrücken Register
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