Neoadjuvante Therapie beim operablen Ösophaguskarzinom

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1 Wien klin Mag 2014 DOI /s Springer-Verlag Wien 2014 Ruzica-Rosalia Luketina Klaus Emmanuel Abteilung für Allgemein und Viszeralchirurgie, Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern, Linz, Österreich Neoadjuvante Therapie beim operablen Ösophaguskarzinom Hintergrund Das Ösophaguskarzinom macht etwa 1 % aller Malignome aus. Weltweit stellt es eine meist hochaggressive Erkrankung mit steigender Inzidenz dar. In Europa liegt die Inzidenz für das Ösophaguskarzinom bei ca. 4,5 Fällen pro /Jahr ( Fälle). In Österreich erkranken jährlich etwa 297 Männer und 76 Frauen an einem Ösophaguskarzinom. Weltweit bestehen erhebliche regionale Unterschiede in der Inzidenz. Das Adenokarzinom zeigt einen exponentiellen Anstieg in den westlichen Industrieländern, wohingegen das Plattenepithelkarzinom abnimmt. Mit einer durchschnittlichen 5-Jahres-Überlebensrate von 11 % zählt das Ösophaguskarzinom noch immer zu den tödlichsten Krebserkrankungen, da es bei vielen Patienten erst in einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium entdeckt wird. Trotz zunehmender Fortschritte der operativen Therapie sind die Langzeitüberlebensraten vor allem bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem (T3/T4) und nodal-positiven Ösophaguskarzinom immer noch sehr unbefriedigend, was die Notwendigkeit von multimodalen Therapiekonzepten unterstreicht. Die häufigsten histologischen Typen des Ösophagus stellen das Plattenepithelkarzinom und das Adenokarzinom dar, andere Subtypen wie Stromatumoren, kleinzellige Karzinome und Leiomyosarkome sind selten. Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome des Ösophagus sind als zwei unterschiedliche Entitäten mit charakteristischer Ätiologie, Epidemiologie, Prognose und Therapieansprechen zu betrachten. Trotzdem wurden bisher meist beide Histologien zusammen in Therapiestudien eingeschlossen. Das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus ist zu 90 % im mittleren und distalen Ösophagus lokalisiert, das Adenokarzinom tritt vorwiegend im distalen Ösophagus im Bereich des ösophagogastralen Übergangs auf. Hauptrisikofaktoren für die Entstehung eines Plattenepithelkarzinoms sind Nikotin- und Alkoholkonsum. Adenokarzinome des Ösophagus entwickeln sich meist auf dem Boden eines Barrett-Ösophagus, wobei hier der gastroösophageale Reflux und Adipositas die wichtigsten Risikofaktoren sind. Patienten, die an einem Plattenepithelkarzinom erkranken, sind in der Regel bis zu 10 Jahre jünger als Patienten mit einem Adenokarzinom. Männer sind bis zu fünfmal häufiger betroffen als Frauen, das gilt für beide Tumorentitäten. Hauptrisikofaktoren für die Entstehung von Ösophaguskarzinomen sind in der. Tab. 1 zusammengefasst. Diagnostik Die Dysphagie ist das Leitsymptom des Ösophaguskarzinoms. Frühsymptome sind beim Ösophaguskarzinom selten und Beschwerden treten meist im fortgeschrittenen Tumorwachstum auf. Zur Abklärung einer Dysphagie bzw. zum Ausschluss oder Nachweis von Tumoren im Ösophagus ist die Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) mit Biopsie primäre Methode der Wahl. Neben der histologische Sicherung des Tumors und dem Beweis der Malignität, kann gleichzeitig die exakte Lokalisation (Abstand vom unteren und oberen Ösophagussphinkter), die Ausdehnung und die Wachstumsform des Tumors bestimmt werden. Wird eine zusätzliche Bürstenzytologie mit mindestens sieben Biopsien entnommen, erhöht sich die Genauigkeit der Diagnose. Färbetechniken mit Lugol scher Lösung oder Methylenblau und Kontrastverstärkungsverfahren, wie narrow band imaging (NBI) erleichtern das Auffinden von neoplastischen Arealen und kommen vor allem zum Nachweis von intraepithelialen Neoplasien, Frühkarzinomen oder beim Barrett-Ösophagus zum Einsatz. Nach der Diagnose folgen weitere Staging-Untersuchungen zum Ausschluss von Fernmetastasen und zur Beurteilung der lokalen Ausbreitung des Ösophaguskarzinoms. Mehr als 50 % der Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose bereits eine lokal fortgeschrittene Erkrankung mit Lymphknoteninvasion (T3/T4N). Neben der klinischen Untersuchung, den Labortests und der Endoskopie wird eine Computertomographie (CT) des Abdomens und Thorax zum Nachweis einer systemischen Metastasierung durchgeführt. Bei zervikalem Ösophaguskarzinom wir zusätzlich eine CT des Halses veranlasst. Tumormarker, SCC beim Plattenepithelkarzinom, CEA und CA 19-9 beim Adenokarzinom, sind nur bei 10 % der Patienten erhöht und eignen sich nicht zur Diagnosestellung, sondern nur zur Verlaufsbeurteilung. Zusätzlich ist bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des Öso- Tab. 1 Riskofaktoren für das Ösphaguskarzinom Plattenepithelkarzinom Alkohol Nikotinkonsum Ernährungs- und Umweltfaktoren (Nitrosamine, heiße Getränke) Prädisponierende Faktoren (Achalasie, Ösophagusdivertikel, ) Adenokarzinome Barrett-Ösophagus als Komplikation einer Refluxösophagitis Adipositas Wiener klinisches Magazin X

2 Tab. 2 TNM-Klassifikation des Ösophaguskarzinoms Primär Tumor (T)* TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Primärtumor nachweisbar Tis Nichtinvasives Karzinom T1 Tumor infiltriert Lamina propria, Muscularis mucosae oder Submukosa T1a Tumor infiltriert Lamina propria oder Muscularis mucosae T1b Tumor infiltriert Submukosa T2 Tumor infiltriert Muscularis propria T3 Tumor infiltriert Adventitia T4 Tumor infiltriert Nachbarstrukturen T4a Resektabler Tumor infiltriert Pleura, Perikard oder Diaphragma T4b Nicht resektabler Tumor infiltriert andere Nachbarstrukturen wie Aorta, Wirbelkörper, Trachea etc. Regionäre Lymphknoten (N) Δ NX Regionäre Lymphknoten nicht beurteilbar N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 1 2 regionäre Lymphknotenmetastasen N2 3 6 regionäre Lymphknotenmetastasen N3 7 regionäre Lymphknotenmetastasen Fernmetastasen (M) MX Vorhandensein von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen Histologisches Grading (G) GX Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden Stadiengruppierung als G1 G1 Gut differenziert G2 Mäßig differenziert G3 Schlecht differenziert G4 Undifferenziert Stadiengruppierung als G3 Plattenepithelkarzinom Stadiengruppierung Plattenepithelkarzinome des Ösophagus Stadium 0 Tis N0 M0 1, X, jede Lokalisation Stadium IA T1 N0 M0 1, X, jede Lokalisation Stadium IB T1 N0 M0 2 3, jede T2-3 N0 M0 1, X tiefer, X Stadium IIA T2-3 N0 M0 1, X oberer, mittlerer T2-3 N0 M0 2-3 tiefer, X Stadium IIB T2-3 N0 M0 2 3 oberer, mittlerer T1-2 N1 M0 jedes, jedes Stadium IIIA T1-2 N2 M0 jedes, jedes T3 N1 M0 jedes, jedes T4a N0 M0 jedes, jedes Stadium IIIB T3 N2 M0 jedes, jedes Stadium IIIC T4a N1-2 M0 jedes, jedes T4b jedes M0 jedes, jedes Jedes N3 M0 jedes, jedes Stadium IV Jedes jedes M1 jedes, jedes ctnm ist die klinische Klassifikation, ptnm is die pathologische Klassifikation *Mindestens die maximale Dimension des Tumors muss dokumentiert werden und multiple Tumore benötigen T(m) Suffix High-grade Dysplasie (HGD) Δ Nummer muss für die Gesamtzahl regionärer Lymphknoten und Lymphknotenmetastasen angegeben werden. Tab. 3. Stadiengruppierung Adenokarzinome des Ösophagus Stadium 0 Tis (HGD) N0 M0 1, X Stadium IA T1 N0 M0 1-2, X Stadium IB T1 N0 M0 3 T2 N0 M0 1-2, X Stadium IIA T2 N0 M0 3 Stadium IIB T3 N0 M0 jedes T1-2 N1 M0 jedes Stadium IIIA T1-2 N2 M0 jedes T3 N1 M0 jedes T4a N0 M0 jedes Stadium IIIB T3 N2 M0 jedes Stadium IIIC T4a N1-2 M0 jedes T4b jedes M0 jedes Jedes N3 M0 jedes Stadium IV Jedes jedes M1 jedes phagus eine Panendoskopie zum Ausschluss eines synchronen Zweittumors im HNO-Bereich indiziert. Bei Tumoren mit Bezug zum tracheobronchialen System sollte eine Bronchoskopie mit Biopsie und Lavage zum Ausschluss einer Infiltration durchgeführt werden. Bei Patienten, die für eine Operation in Frage kommen, wird zur Beurteilung der lokalen Ausbreitung des Ösophaguskarzinoms eine Endosonographie (EUS) zum Staging empfohlen, weil sie sensitiver ist als die CT zur Bestimmung der Lymphknotenmetastasen, zudem können tumornahe Lymphknoten dargestellt und direkt punktiert werden. Die diagnostische Genauigkeit des kombinierten PET (Positronenemissionstomographie)/CT gilt im Nachweis von nicht regionalen Lymphknoten- und Fernmetastasen signifikant höher als die der derzeitigen Standarddiagnostik mit alleinigem CT und EUS. Eine Studie hat gezeigt, dass mittels PET/CT bei 15 % der Patienten, die primär als resektabel eingestuft wurden, bereits ein metastasiertes Ösophaguskarzinom vorlag. Da Ösophaguskarzinome mit Fernmetastasen nur noch palliativ behandelt werden können und in der Regel nicht operiert werden, kommt dem Ausschluss von Fernmetastasen (M1-Stadium) eine zentrale Rolle zu. Allerdings muss bedacht werden, dass die im PET/CT festgestellten Lymphknotenmetastasen histologisch abgeklärt werden müssen, da es eine hohe falsch-positive Rate gibt (entzündliche Speicherung). Bei Adenokarzinomen des distalen Ösopha- 2 Wiener klinisches Magazin X 2014

3 gus, welche die Kardia infiltrieren, wird eine Laparoskopie zum Ausschluss einer Peritonealkarzinose durchgeführt. Stadieneinteilung Die Grundlage des Stagings beim Ösophaguskarzinom stellt das von der Union Internationale Contre le Cancer (UICC) sowie vom American Joint Committee on Cancer (AJCC) etablierte TNM-System dar, welches die Tumorgröße (T), regionale Lymphknotenmetastasen (N) und Fernmetastasen (M) beurteilt. Seit 2010 gibt es eine eigene Stadieneinteilung entsprechend der Histologie, basierend auf die Erkenntnis, dass die Prognose der Erkrankung von der Tumorlokalisation abhängt (distale Tumoren haben eine bessere Prognose aufgrund der Resektabilität des Tumors). Nach Siewert werden die sog. AEG-I- ( adenocarcinomas of esophago-gsatric junction ) Tumoren, die innerhalb von 5 cm des gastroösophagealen Übergangs liegen, bzw. diesen überwachsen, klassifiziert und wie Adenokarzinome des Ösophagus behandelt. AEG II (Kardiakarzinom) und AEG III (subkardiales Magenkarzinom) werden wie Magenkarzinome behandelt. Die Stadieneinteilung nach TNM (7. Auflage, 2010) für Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome des Ösophagus ist in. Tab. 2 und 3 zusammengefasst. Stadiengerechte Therapie des Ösophaguskarzinoms Die Behandlung des Ösophaguskarzinoms hat sich von der alleinigen chirurgischen Resektion zur multimodalen Therapie entwickelt deshalb ist die primäre interdisziplinäre Planung, Diagnostik und Therapie obligatorisch. Entscheidender Faktor für die Wahl der optimalen Therapie ist die Patientenselektion. Neben dem Tumorstadium und den Ergebnissen der Staging-Untersuchung sind individuelle Risikofaktoren des einzelnen Patienten von Bedeutung. In vielen Studien konnte gezeigt werden, dass das individuelle Risikoprofil klar mit der postoperativen Mortalität korreliert. Entscheidend für die Indikation zu Operation ist daher die Beurteilung des Operationsrisikos sowie Abschätzung der Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Tumorentfernung (R0-Resektion). Patienten mit grenzwertiger Operabilität (aufgrund von Komorbiditäten), bei denen eine erhöhte Mortalität zu erwarten ist, benötigen andere Therapiekonzepte als jene, die lediglich ein lokal fortgeschrittenes Ösophaguskarzinom ohne zusätzliche Risikofaktoren zeigen. Der Lymphknotenstatus wird als ein wichtiger Prognosefaktor sowohl bei Plattenepithelkarzinomen als auch bei Adenokarzinomen des Ösophagus beschrieben und ist neben der Diagnosestellung in einem fortgeschrittenen Stadium entscheidend. Die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten ohne Lymphknotenmetastasen liegt bei 77,7 % und bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen bei 35,4 %. Patienten mit befallenen regionären Lymphknoten haben eine bessere Prognose als Patienten mit positiven Lymphknoten-Fernmetastasen. Beim Adenokarzinom ist im Gegensatz zum Plattenepithelkarzinom das Tumorgrading ein unabhängiger Prognosemarker. Bei einem G3-Karzinom beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate etwa 17 versus 31 % bei G1-/G2-Karzinomen. Behandlung lokoregionär begrenzter Ösophaguskarzinome (Tis T2N0-1M0) (. Abb. 1) Läsionen, die sich auf die Mukosa (oder allenfalls auf das obere Drittel der Submukosa) beschränken (Tis-T1a), können kurativ mittels endoskopischer mukosaresektion (EMR) mit gleicher Sicherheit und deutlich weniger Komplikationen behandelt werden. Die chirurgische Resektion ist erste Wahl bei lokalisiertem Plattenepithelkarzinom ohne suspektem Lymphknotenbefall (T1-2N0M0). Bei fortgeschrittenem Karzinom T3-T4 oder positivem Lymphknotenstatus (N) kommen multimodale Konzepte zum Einsatz. Multimodale Therapiekonzepte Behandlung lokal fortgeschrittener Stadien (T3-T4 N0-3M0) (. Abb. 2) Aus heutiger Sicht scheint auch beim operablen Ösophaguskarzinom ein multimodales Therapiekonzept einer alleini- Zusammenfassung Abstract Wien klin Mag 2014 DOI /s Springer-Verlag Wien 2014 R.-R. Luketina K. Emmanuel Neoadjuvante Therapie beim operablen Ösophaguskarzinom Zusammenfassung Das Ösophaguskarzinom macht etwa 1 % aller Malignome aus und stellt weltweit eine meist hochaggressive Erkrankung mit steigender Inzidenz dar. Die chirurgische Resektion mit systematischer Lymphknotendissektion ist die Therapie der Wahl im Frühstadium. Während die Überlebensrate beim metastasierten Ösophaguskarzinom noch immer sehr niedrig ist, hat sich das klinische Ergebnis bei Patienten mit operablen lokal fortgeschrittenen Stadien durch die Aufnahme von multimodalen Therapiekonzepten mit Chemotherapie, Radiotherapie und chirurgischer Resektion deutlich gebessert. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, einen Überblick über die Behandlung des Ösophaguskarzinoms mit dem Fokus auf die neoadjuvante Therapie beim operablen Ösophaguskarzinom zu geben. Schlüsselwörter Ösophaguskarzinom Chirurgie Neoadjuvante Chemotherapie Neoadjuvante Chemoradiotherapie Neoadjuvant therapy in resectable esophageal cancer Abstract Esophageal cancer is an aggressive disease that accounts for about 1 % of all malignancies with an increasing incidence worldwide. Surgical resection with systematic lymph node dissection remains the standard treatment for early-stage disease. While survival rates in metastatic esophageal cancer remain low, outcomes among patients with resectable locoregional disease have improved with the incorporation of multimodality treatment including chemotherapy, radiation and surgical resection. The aim of this review is to provide an overview of esophageal cancer treatment with the focus on neoadjuvant therapy for resectable esophageal cancer. Keywords Esophageal cancer Surgery Neoadjuvant chemotherapy Neoadjuvant chemoradiotherapy Wiener klinisches Magazin X

4 SCC Tis-T2 N0/N M0 Fit # Fit # Unf it # Unf it # Surgery Tis-T1a: Endoscopic resection T1-2 N0/N: surgical resection R0 No further treatment R1-2 Cis/FU based postoperative CT- RT for selected patients CT-RT or palliation Oxaliplatin/FU or Carbo/Paclitaxel or Cis/FU Radiotherapy (at least 50.4 Gy in 1.8 Gy fractions) gen Resektion überlegen zu sein, weil aufgrund des fortgeschrittenen Stadiums bei ca. 30 % (pt3) und 50 % (pt4) der Patienten eine komplette (R0) Resektion nicht möglich ist. Darüber hinaus zeigt die alleinige Resektion in Bezug auf das Überleben besonders bei lokal fortgeschrittenen Stadien enttäuschende Ergebnisse (5-Jahres-Überleben % im Stadium ut2-3n0 bzw % im Stadium ut1-3n). Die neoadjuvante Behandlung des Ösophaguskarzinoms bietet mehrere Vorteile. Bei primär nicht operablen Tumorstadien kann durch die Vorbehandlung ein Downstaging und Downsizing erreicht werden, wodurch ein Teil der Patienten doch noch mit kurativer Zielsetzung operiert werden kann. Zusätzlich führt die neoadjuvante Therapie zum raschen symptomatischen Benefit durch Optimierung der Nahrungspassage und somit zur Verbesserung des Allgemeinzustands der Patienten präoperativ, bei Ansprechen auf die Therapie. Frühzeitig Adenocarcinoma Tis-T1a: Endosc. resection T1-2N0: Surgical resection Tl-2N1: Perioperative CT or preop. CT-RT 9 weeks Platinum/ FU (E or D) Surgery 9 weeks Platinum/ FU (E or D) Gy in 1.8 Gy fractions Cis/FU or Carbo/ Paclitaxel or FOLFOX or Cis/ Irino-tecan Palliative therapy Chemotherapy / Radiotherapy Local palliation Abb. 1 8 Algorithmus für die Behandlung lokoregionär begrenzter Ösophaguskarzinome. SCC Plattenepithelkarzinome; CT Chemotherapie; RT Radiotherapie; Cis cisplatin; Carbo carboplatin; FU fluorouracil; E epirubicin; D docetaxel; R0 komplette Resektion; R1-2 inkomplette Resektion; # fit operabler Patient (exklusive Patienten mit schlechtem Performance-Status, respiratorischer Insuffizienz, portaler Hypertension, renaler Insuffizienz, rezentem Myokardinfarkt und fortgeschrittener PAVK) erfolgen eine systemische Therapie von Lymphknotenmetastasen und die Elimination eventuell präoperativer, schon vorhandener systemischer Mikrometastasen. Die Tumorzellen werden devitalisiert und dadurch das Risiko für eine intraoperative Verschleppung von Tumorzellen minimiert. Als Nachteile einer neoadjuvanten Behandlung werden derzeit der mögliche Progress der Erkrankung während der Therapie sowie die verspätete Operation bei nicht ansprechen des Tumors auf die Behandlung gesehen. Eine stetig wachsende Evidenz zeigt, dass Patienten mit Tumoren, welche bereits über die Submukosa fortgeschritten sind (T2 und darüber) und für welche eine chirurgische Therapie in Frage kommt, von einer neoadjuvanten Therapie im Langzeitüberleben profitieren. Als mögliche neoadjuvante Therapieoptionen stehen derzeit die präoperative Chemotherapie oder Radiochemotherapie zur Verfügung. Ziel der neoadjuvanten Therapie ist es, neben der Steigerung der Rate einer R0-Resektion, sowohl das rezidivfreie Intervall als auch das Gesamtüberleben zu verbessern. Hinsichtlich der empfohlenen Therapien in diesem Stadium gibt es die meisten Kontroversen. Es ist darauf hinzuweisen, dass die bisher durchgeführten Studien sehr oft nicht zwischen Ösophaguskarzinomen, Magenkarzinomen und Karzinomen des gastroösophagealen Übergangs bei den Einschlusskriterien differenzieren. Sowohl Adenokarzinome als auch Plattenepithelkarzinome werden in den Studien eingeschlossen. In den Metaanalysen werden keine Studienkontrollen im Hinblick auf die Qualität durchgeführt und nicht selten ganz unterschiedliche Studienprotokolle verwendet. Behandlung des Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus Eine neoadjuvante Radiochemotherapie (RCTx) mit nachfolgender Resektion sollte bei lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen (T3/T4 N0/N M0), die funktionell operabel sind, als Therapie der ersten Wahl aufgrund aktuell vorliegender Studien durchgeführt werden. Der Stellenwert einer neoadjuvanten Radiochemotherapie beim Plattenepithelkarzinom wird in mehreren randomisierten Phase-III-Studien und einigen Metaanalysen belegt. Am aktuellsten unterstreicht dies die CROSS-Studie, in welcher 368 Patienten mit Ösophagus- und GEJ- Karzinomen (86 SCC, 273 AC; T1 N1 oder T2-3, N0-1, M0) für eine neoadjuvante RCTx (Palictaxel, Carboplatin Radiotherapie mit 41,4 Gy) versus alleinige Chirurgie randomisiert wurden. Die 5-Jahres- Überlebensrate liegt bei 47 % nach neoadjuvanter RCTx und bei 34 % nach alleiniger Chirurgie für beide histologischen Subtypen (HR 0,657, 95 % CI 0,495 0,871, p = 0,003). In beiden Armen betrug die In- Hospital-Letalität 4 %, sodass hier gezeigt wird, dass das perioperative Risiko durch eine neoadjuvante Therapie nicht erhöht wird. Das pathologische Ergebnis bezüglich Vollständigkeit der Resektion war nach trimodaler Behandlung sehr gut (92 vs. 69 % R0-Resektionen, p < 0,001) und die Rate an pathologisch komplettem Ansprechen betrug 29 %. 4 Wiener klinisches Magazin X 2014

5 SCC T3-4 N0/N M0 Fit(#) patient and Unfit(#) patient or Experienced Center Non-exp. Center Fit # Preoperative Chemoradiation ( Gy in 1.8 Gy fractions) R0 Surgery No further treatment R1-2 Palliative CT for selected patients Definitive Chemoradiation (at least 50.4 Gy in 1.8 Gy fractions) Definitive Chemoradiation (at least 50.4 Gy in 1.8 Gy fractions) Adenocarcinoma Preoperative CRT or perioperative CT Gy in 1.8 Gy fractions Carbo/ Paclitaxel or FOLFOX or Cis/ FU (or Cis/ Irino-tecan) 9 weeks Platinum/ FU (E or D) Surgery 9 weeks Platinum/ FU (E or D) Unf it # Palliative therapy Chemotherapy / Radiotherapy Local palliation Abb. 2 8 Algorithmus für die Behandlung lokal fortgeschrittener Ösophaguskarzinome. SCC Plattenepithelkarzinome; CT Chemotherapie; RT Radiotherapie; Cis cisplatin; Carbo carboplatin; FU fluorouracil; E epirubicin; D docetaxel; R0 komplette Resektion; R1-2 inkomplette Resektion; # fit operabler Patient (exklusive Patienten mit schlechtem Performance-Status, respiratorischer Insuffizienz, portaler Hypertension, renaler Insuffizienz, rezentem Myokardinfarkt und fortgeschrittener PAVK) Proportion Surviving AC, P = SCC, P = SCC, CRTsurgery SCC, surgery alone Follow-up (mo) AC, CRTsurgery AC, surgery alone Abb. 3 8 CROSS-Studie Gesamtüberleben beim Ösophaguskarzinom, differenziert nach Tumortyp und Art der Therapie In der Subgruppenanalyse waren es vor allem Plattenepithelkarzinome, die von der neoadjuvanten Therapie profitierten. Hier konnten eine komplette histopathologische Remission von 49 % (18 von 37 Patienten) und ein besserer Überlebensvorteil als bei Adenokarzinomen (Plattenepithelkarzinom HR 0,42, 95 % CI: 0,23 0,79; Adenokarzinom HR 0,74, 95 % CI: 0,54 1,02) beobachtet werden (. Abb. 3). Fasst man die Ergebnisse der vorliegenden randomisierten Studien zusammen, lässt sich ein Nutzen der neoadjuvanten Radiochemotherapie auf die Langzeitergebnisse bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren im Vergleich zur alleinigen Chirurgie nachweisen. Eine kumulative Analyse der vorliegenden Studien präsentiert eine signifikante Reduktion des postoperativen Lokalrezidivrisikos. Allerdings war die Rate an neu aufgetretenen Fernmetastasen im Vergleich zur alleinigen Resektion nicht reduziert. Es zeigt sich kein negativer Einfluss auf die Letalität durch die Radiochemotherapie. Anhand der vorliegenden Daten kann die neoadjuvante Radiochemotherapie mit sehr geringer Morbidität und maximaler Effizienz durchgeführt werden. Die Vorbehandlung kann die R0-Resektionsrate verbessern, bietet eine adäquate lokale Tumorkontrolle und verlängert das rezidivfreie Überleben. Ein wesentlicher Prognosefaktor ist das Ansprechen des Primärtumors auf die neoadjuvante Therapie, deshalb ist aktuell die frühzeitige Identifikation von Nonrespondern von wissenschaftlicher Bedeutung. Methoden in erster Linie sind prädiktive biologische Marker oder ein frühes klinisches Response-Assessment mit einem PET/CT. Das histopathologische Ansprechen wurde als ein unabhängiger prognostischer Faktor in einer multivariaten Analyse nachgewiesen, was zu dem Entschluss führt, dass Patienten mit pathologisch kompletter Response (pcr) eine bessere Prognose haben als Patienten mit fehlendem Ansprechen, was das 5-Jahres-Überleben der Patienten verbessert (48 % bei Ansprechen vs. 18 % ohne Ansprechen). Responder profitieren eher von einer Resektion als Nonresponder. Ob Nonresponder reseziert werden sollen, wird kontrovers diskutiert. Zwei randomisierte Studien empfehlen die Resek- Wiener klinisches Magazin X

6 tion bei Nonrespondern aufgrund des Residualtumors und dem wahrscheinlichen Tumorprogress und somit auch zur lokalen Tumorkontrolle. Eine neoadjuvante Chemotherapie ohne Radiotherapie kann für das potenziell resektable Plattenepithelkarzinom des Ösophagus nicht empfohlen werden. Im MRC-Trial, einer randomisierten Phase-III-Studie, in der Patienten mit resektablem Ösophaguskarzinom (33 % Plattenepithelkarzinome, 67 % Adenokarzinome) behandelt wurden, zeigte sich im Vergleich zur neoadjuvante Chemotherapie (2 Zyklen Cisplatin 5 FU) in Kombination mit Chirurgie versus alleiniger Chirurgie, kein signifikanter Vorteil beim Plattenepithelkarzinom. Zwei große europäische Phase-III-Studien (großteils Plattenepithelkarzinome) untersuchten, inwiefern ein multimodales Vorgehen unter Einschluss der Chirurgie mit der definitiven Radiochemotherapie ohne Resektion verglichen werden kann. In der FFCD 9102 Studie wurden 444 Patienten (beide Histologien) mit zwei Zyklen Cisplatin/5-FU und simultaner Radiotherapie behandelt. Responder wurden randomisiert zwischen Resektion und Fortsetzung der Radiochemotherapie. Das 2-Jahres-Überleben betrug im nicht operativen Arm 40 versus 34 % im operativen Arm. Allerdings war die lokale Rezidivrate im chirurgischen Arm niedriger als nach RCT (34 vs. 57 %). Die postoperative Mortalität betrug 9 %. Eine weitere Studie therapierte 172 Patienten (nur Plattenepithelkarzinome) mit Cisplatin/5-FU/ Etoposid gefolgt von RCTx plus Resektion gegenüber definitiver RCTx. Das 2-Jahres-Überleben war nicht unterschiedlich. Es zeigte sich eine deutlich bessere lokale Tumorkontrolle nach 2 Jahren durch die Resektion (64 vs. 41 %). Die postoperative Mortalität war mit 13 % deutlich höher als im nicht operativen Arm. Behandlung des Adenokarzinoms des Ösophagus Für die neoadjuvante Therapie des Adenokarzinoms liegen weniger Studiendaten vor. Verbesserte Überlebensraten werden sowohl für die systemische, neoadjuvante Chemotherapie als auch für die neoadjuvante Radiochemotherapie in den einzelnen Studien dokumentiert. Evidenzen zeigen, dass Patienten mit Adenokarzinomen von einer präoperativen Chemotherapie mehr profitieren als die mit Plattenepithelkarzinomen, deshalb sollte bei diesen Patienten eine prä- und postoperative Chemotherapie (oder Radiochemotherapie) durchgeführt werden. Vor allem durch die Ergebnisse einiger randomisierter Studien werden aktuelle Behandlungsempfehlungen für die perioperative Chemotherapie geprägt. In der bereits oben erwähnten MRC-Studie zeigte sich in der Subgruppenanalyse, dass Patienten mit Adenokarzinomen bezüglich des Überlebens durch die Chemotherapie besonders profitierten. Die 2-Jahres-Überlebensrate war signifikant besser für die neoadjuvant therapierten Patienten (43 vs. 34 %). Dieser positive Effekt basierte im Wesentlichen auf einer Verbesserung der operativen Resektabilität (höhere Rate an R0-Resektionen). Diese Ergebnisse wurde in der nachfolgenden MAGIC-Studie und in der französischen FFCD-Studie (ACCORD07) bestätigt. Durch die britische MAGIC-Studie werden aktuelle Behandlungsempfehlungen zur perioperativen Chemotherapie geprägt. Hier wurden Adenokarzinome des Magens, des ösophagogastralen Übergangs und des distalen Ösophagus (25 % Ösophagus- und AEG-Karzinome, 75 % Magenkarzinome) mit prä- und postoperativer Chemotherapie (je 3 Zyklen Epirubicin, Cisplatin und 5-FU) oder mit alleiniger Resektion behandelt. Die 5-Jahres-Überlebensrate war besser im perioperativen Chemotherapie-Arm (36 vs. 23 %) ebenso konnte in dieser Gruppe das Gesamtüberleben (HR 0,75; 95 % CI: 0,6 0,93, p = 0,009) und das progressionsfreie Intervall signifikant verbessert werden. Die Ergebnisse der MAGIC-Studie wurden durch die multizentrische FFCD- Studie (ACCORD 07) bestätigt, in der sich auch ein signifikanter Überlebensvorteil (HR 0,69; 95 % CI: 0,5 0,95, p = 0,02) in der Gruppe der perioperativen Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chirurgie zeigte. Kritiker der MAGIC-Studie weisen auf methodische Schwächen der Studie hin aufgrund fehlender Ein- und Ausschlusskriterien, fehlender chirurgischer und pathologischer Qualitätskontrollen und der sehr großen Abbruchrate bei der postoperativen Therapie. Trotz allem bleibt ein statistisch signifikanter und klinisch relevanter Überlebensunterschied zugunsten der perioperativen Chemotherapie. Die EORTC-Studie, in welcher die neoadjuvante Chemotherapie (2 Zyklen Cisplatin, Folin, 5-FU) mit alleiniger Chirurgie verglichen wurde, hatte hohe chirurgische und pathologische Qualitätskontrollen, musste jedoch aufgrund mangelnder Rekrutierung vorzeitig beendet werden. Es konnte trotzdem ein Trend für die präoperative Therapie gezeigt werden, weil in dieser Gruppe die R0-Resektion signifikant verbessert werden konnte (81,9 vs. 66,7 %,) und das progressionsfreie Überleben länger war. Eine neoadjuvante Radiochemotherapie kann beim Adenokarzinom des Ösophagus, basierend auf einer Metaanalyse und der CROSS-Studie, die eine signifikanten Überlebensvorteil (47 vs. 34 % in CROSS) für die neoadjuvante Radiochemotherapie zeigte, vor allem bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung durchgeführt werden. Diese Therapieoption wird durch die POET-Studie, eine randomisierte Phase-III-Studie untermauert, die die beiden neoadjuvanten Therapiekonzepte miteinander vergleicht. Obwohl die Studie aufgrund mangelnder Rekrutierung frühzeitig geschlossen werden musste, zeigte sich ein 3-Jahre-Gesamtüberleben nach neoadjuvanter Radiochemotherapie von 47,7 % im Vergleich zu 27,7 % nach alleiniger präoperativer Chemotherapie. Vergleicht man die Ergebnisse der MAGIC-Studie, in der nur 25 % AEG eingeschlossen waren, mit jenen der CROSS- Studie, in der 75 % Adenokarzinome behandelt wurden, zeigt sich in beiden Studien ein gutes Ergebnis. Die Frage ist, ob beide Therapieformen (neoadjuvante CTx und RCTx) gleichwertig, bzw. austauschbar sind und ob die Lokalrezidivrate bei der CRTx tatsächlich geringer ist. In der Subgruppenanalyse der POET-Studie waren es vor allem Therapieresponder mit pn0, unabhängig von der Therapiewahl (CTx oder RCTx), die eine gute Prognose hatten. Aktuell stehen keine evidenzbasierten Vorteile für eine perioperative Chemotherapie oder eine präoperative Radiochemotherapie zur Verfügung. In Europa werden Adenokarzino- 6 Wiener klinisches Magazin X 2014

7 Tab. 4 Randomisierte Studien neoadjuvante Radiochemotherapie versus alleinige Chirurgie beim Ösophaguskrazinom Studie Jahr Histologie Therapie n Medianes Überleben 3-Jahr-OS (%) (Monate) Nygaard 1992 SCC BC 35 Gy Chirurgie Le Prise 1994 SCC CF 20 Gy Chirurgie Apinop 1994 SCC CF 20 Gy a Chirurgie a Walsh 1996 AC CF 40 Gy Chirurgie Bosset 1997 SCC C 37 Gy a Chirurgie a Urba 2001 AC/SCC CFV 45 Gy a Chirurgie a Lee 2004 SCC CF 45 Gy Chirurgie Burmeister 2005 AC/SCC CF 35 Gy a Chirurgie a Tepper 2008 AC/SCC CF 50,4 Gy CROSS 2012 AC/SCC CP 41 Gy Chirurgie SCC Plattenepithelkarzinome; AC Adenokarzinome; C Cisplatin; F Fluorouracil; B Bleomycin; V Vindesine; E Epidoxorubicin; P Paclitaxel; OS Gesamtüberleben * für Responder; a 5-Jahre-Überleben. Tab. 5 Randomisierte Studien neoadjuvante Chemotherapie versus alleinige Chirurgie beim Ösophaguskarzinom Studie Jahr Histologie Therapie n Medianes Überleben 3-Jahr-OS (%) (Monate) Roth 1988 SCC CBF 19 > 20* Chirurgie 20 8,6 Schlag 1992 SCC CF 22 7 Chirurgie 24 6 Nygaard 1992 SCC BC Chirurgie Maipang 1994 SCC BVC Chirurgie Law 1997 SCC CF Chirurgie Kelsen 1998 AC/SCC CF Chirurgie Ancona 2001 SCC CF Chirurgie MRC 2002 CF AC/SCC Chirurgie MAGIC 2006 AC ECF a Chirurgie a SCC Plattenepithelkarzinome; AC Adenokarzinome; C Cisplatin; F Fluorouracil; B Bleomycin; V Vindesine; E Epidoxorubicin; P Paclitaxel; OS Gesamtüberleben * für Responder; a 5-Jahre-Überleben. me des Ösophagus und gastroösophagealen Übergangs nach dem MRC-Protokoll neoadjuvant oder vorwiegend nach den MAGIC-Protokoll oder der FFCD-Studie perioperative chemotherapiert. Am verbreitetsten ist jedoch die perioperative Chemotherapie mit ECF-Regime der MAGIC-Studie für Adenokarzinome des Ösophagus. Die Empfehlung ist, dass auch bei komplettem Ansprechen des Tumors auf die präoperative Chemo-/Radiochemotherapie eine chirurgische Resektion notwendig ist. In. Tab. 4 und 5 sind randomisierte Studien, welche die neoadjuvante Radiochemotherapie bzw. Chemotherapie mit der alleinigen Chirurgie für die Behandlung von operablen Ösophaguskarzinomen vergleichen, zusammengefasst.. Abb. 4 zeigt endoskopische Bilder eines Ösophaguskarzinoms vor und nach neoadjuvanter Behandlung. Chirurgie Die Resektion erfolgt in der Regel 4 bis 8 Wochen nach Ende der neoadjuvanten Therapie (RCTx oder CTx). Wobei in einer Studie gezeigt werden konnte, dass ein längeres Intervall (45-90 Tage) eine geringere Morbidität hat als ein kürzeres. Die Ösophagusresektion ist immer mit einer systemischen Lymphknotendissektion (mit 2-/3-Feld-Lymphadenektomie) zu kombinieren. Thorakale Plattenepithelkarzinome als auch AEG I werden entweder abdominothorakal mit Schlauchmagenhochzug und intrathorakaler Anastomose bei ausreichendem oralem Sicherheitsabstand oder abdominothorakal mit Schlauchmagenhochzug und zervikaler Anastomose bei hoch intrathorakal gelegenen Tumoren operiert. Kann der Magen zur Rekonstruktion nicht verwendet werden, ist auch die Interposition des gefäßgestielten Kolons möglich. Zervikal Plattenepithelkarzinome können mit einem freien mikrovaskulären Jejunuminterponat rekonstruiert werden. Distale Adenokarzinome des Ösophagus können sowohl transthorakal als auch durch die radikale transhiatale Gastrektomie behandelt werden. Die minimal-invasive Technik hat auch in der Ösophaguschirurgie Einzug gehalten. Sowohl der thorakale Akt (Ösophagusresektion) als auch der abdo- Wiener klinisches Magazin X

8 Abb. 4 9 Endoskopie eines Adenokarzinoms des Ösophagus vor und nach neoadjuvanter Therapie prä (R)CTx post (R)CTx minelle Teil (Schlauchmagenbildung für den Magenhochzug) kann in minimal-invasiver Technik durchgeführt werden. Die ersten Daten einer multizentrischen Studie aus Holland zeigen einen klaren Vorteil hinsichtlich der frühen postoperativen pulmonalen Komplikationen zugunsten der minimal-invasiven Technik, jedoch muss in weiteren Studien geklärt werden, ob durch den Einsatz von minimal-invasiven Ösophagusresektionen eine Senkung der Mortalität und Morbidität möglich ist. Insbesondere im Hinblick auf das onkologische Outcome gibt es noch keine eindeutigen Ergebnisse, weshalb viele Zentren bislang nur den abdominellen Teil der Operation in minimal-invasiver Technik durchführen. Noch immer ist die konventionelle Ösophagusresektion das Standardtherapieverfahren. Fazit für die Praxis 55Nach der aktuellen Studienlage profitieren Patienten mit einem Ösophaguskarzinom in frühem Tumorstadium (T1-T2 N0) von einer neoadjuvanten Therapie nicht. Für diese Patienten ist die Resektion die optimale Therapie. 55Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, potenziell respektablem Plattenepithelkarzinom (ct(2)3/4) des Ösophagus sollte nach kritischer prätherapeutischer Risikoevaluation die neoadjuvante Radiochemotherapie mit nachfolgender Resektion durchgeführt werden. 55Bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen, die für eine Operation nicht in Frage kommen, wird eine definitive Radiotherapie empfohlen, da die palliative Chemotherapie beim fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom des Ösophagus kein Überlebensvorteil zeigt. 55Für die Therapie des fortgeschrittenen Adenokarzinoms des Ösophagus kann die perioperative Chemotherapie bei primär operablen Patienten oder eine präoperative Radiochemotherapie angewandt werden. 55Die definitive Chemotherapie ist bei Patienten, die nicht resektabel sind, zu empfehlen. Die multimodale Therapie des operablen Ösophaguskarzinoms sollte immer individuell auf den Patienten abgestimmt sein, deshalb ist eine interdisziplinäre Planung und Therapie innerhalb spezialisierter Zentren zu empfehlen. Korrespondenzadresse Dr. R.-R. Luketina Abteilung für Allgemein und Viszeralchirurgie Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Seilerstätte 4, 4010 Linz ruzica-rosalia.luketina@bhs.at Prof. Dr. K. Emmanuel Abteilung für Allgemein und Viszeralchirurgie Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Seilerstätte 4, 4010 Linz klaus.emmanuel@bhs.at Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. R.-R. Luketina und K. Emmanuel geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. 8 Wiener klinisches Magazin X 2014