Gallensäuren Von der toxischen Substanz zum effektiven Therapeutikum

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1 Adolf Stiehl Bei der Cholestase führt die verminderte biliäre Sekretion von Gallensäuren zu deren Akkumulation in der Leber und zu Leberschäden. Diese durch Gallensäuren bedingten Leberschäden können durch eine atoxische Gallensäure, die Ursodesoxycholsäure, erfolgreich behandelt werden. Ursodesoxycholsäure verdrängt toxische Gallensäuren aus der enterohepatischen Zirkulation und von Rezeptoren an Zellorganellen, wo toxische Gallensäuren eine Hepatozytenschädigung bewirken. Am besten belegt ist die Wirksamkeit M E D I Z I N Gallensäuren Von der toxischen Substanz zum effektiven Therapeutikum ZUSAMMENFASSUNG der Ursodesoxycholsäure bei der primär biliären Zirrhose. Zahlreiche weitere mit Cholestase einhergehende cholestatische Lebererkrankungen scheinen von der Behandlung mit Ursodesoxycholsäure zu profitieren, wobei zuletzt zusätzlich auch eine Wirkung bei Patienten nach Lebertransplantation nachgewiesen wurde. Schlüsselwörter: Ursodesoxycholsäure, Cholestase, Lebererkrankungen SUMMARY Bile Acids: From a Toxic to a Therapeutic Compound In cholestasis biliary secretion of bile acids is diminished and their accumulation in the liver leads to liver damage. Bile acid induced hepatocyte damage can successfully be prevented by an atoxic bile acid, ursodeoxycholic acid. Ursodeoxycholic acid displaces toxic bile acids from the enterohepatic circulation and competes with them for receptors of cell organelles where they can induce hepatocyte damage. The efficacy of ursodeoxycholic acid has best been documented in the treatment of primary biliary cirrhosis. Many further cholestatic diseases seem to benefit from a treatment with ursodeoxycholic acid. Recently, an effect in patients after liver transplantation has also been observed. Key words: Ursodeoxycholic acid, cholestasis, liver disease Toxische Gallensäuren sind für die Leberschädigung bei der Cholestase hauptverantwortlich. Ursodesoxycholsäure, eine atoxische Gallensäure, vermag die schädigende Wirkung toxischer Gallensäuren zu vermindern oder aufzuheben. Dieser Wirkung ist es zu verdanken, daß Ursodesoxycholsäure bei einer ganzen Reihe von cholestatischen Lebererkrankungen therapeutisch eingesetzt werden kann. Cholestase: Symptome, Ursachen Grafik Kanalikuläre ATP-abhängige Transportpumpen in Hepatozyten Konjugat-Exportpumpe (MRP) Gallensäuren-Exportpumpe (SPGP) Phospholipid-Exportpumpe (MDR 3) Multi-Drug -Exportpumpe (MDR 1) ATP-abhängige Exportpumpen in der kanalikulären Membran von Hepatozyten. Alle Erkrankungen, die mit einer gestörten Funktion oder einem Fehlen dieser Exportpumpen einhergehen, führen zur Cholestase. Konatale Defekte von kanalikulären Exportpumpen bestehen beim Dubin-Johnson-Syndrom (MRP), Bylers-Syndrom mit normaler Gamma-Glutamyltranspeptidase (GGT), (SPGP) und Bylers-Syndrom mit hoher GGT (MDR 3). Weitere mögliche Ursachen der Cholestase, die aber seltener eine Rolle spielen oder weniger bedeutend sind, sind Enzymdefekte der Leberzelle, eine gestörte Aufnahme in oder ein gestörter Transport durch die Hepatozyten. Die Cholestase ist charakterisiert durch eine verminderte biliäre Sekretion gallenpflichtiger Stoffe (Bilirubin, Gallensäuren, Phospholipide, Cholesterin). Hierdurch kommt es zu einem Anstieg des Serumbilirubins und der Serumgallensäuren im Blut. Bei schwerer Cholestase steigen auch die Serumphospholipide und das Serumcholesterin an. Klinische Symptome sind Ikterus und Juckreiz und bei schwerer Cholestase Xanthelasmen oder Xanthome. Die Leberzelle besitzt in ihrer kanalikulären Membran Exportpumpen, die die gallenpflichtigen Stoffe gegen einen Konzentrationsgradienten in die Galle sezernieren. Bei einer Schädigung der Leberzelle kann diese nicht ausreichend Energie in Form von ATP für die Exportpumpen bereitstellen, und die biliäre Sekretion wird gestört. Deshalb kann Medizinische Klinik und Poliklinik (Direktor: Prof. Dr. med. Wolfgang Stremmel), Ruprecht-Karls-Universität, Heidelberg jede Lebererkrankung letztendlich mit Cholestase einhergehen. Neben einer Schädigung der Leberzelle kann auch die Destruktion oder Obstruktion der kleinen, mittleren und größeren Gallengänge eine Cholestase verursachen. Kongenital kann eine Cholestase ausgelöst werden durch hepatozelluläre Enzymdefekte sowie den Mangel an kanalikulären Exportpumpen. Leberschädigung und Leberschutz durch Gallensäuren Gallensäuren sind Detergenzien, die bei Überschreiten einer kritischen Konzentration Hepatozyten schädigen können. Bei cholestatischen Erkrankungen ist die biliäre Sekretion oder der biliäre Abtransport der Gallensäuren gestört, und ihre Konzentration im Lebergewebe steigt an. Klassische durch Gallensäuren bedingte Schäden sind die von dem Pathologen Hans Popper erstmals beschriebene Feathery Degeneration (federige Degeneration A-764 (36) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 12, 26. März 1999

2 im Leberläppchen) und die sogenannte cholate stasis (hydropische Schwellung periportaler Hepatozyten). Diese Schäden sind durch Zytolyse bedingt und werden vorzugsweise bei hohen Gallensäurenkonzentrationen wie bei extrahepatischer Cholestase beobachtet. Neuerdings wurde erkannt, daß Gallensäuren nicht nur durch Zytolyse die He- Tabelle 1 Ursodesoxycholsäure bei primär biliärer Zirrhose: kontrollierte Studien patozyten schädigen können, sondern auch durch Apoptose, also durch programmierten Zelltod, der durch ein Schrumpfen der Zelle und Kernkondensation gekennzeichnet ist. Da die Zellschädigung durch Apoptose bereits bei gering erhöhten Gallensäurenkonzentrationen nachweisbar ist, kann angenommen werden, daß bei den meisten Patienten mit mäßig ausgeprägter Cholestase die Hepatozytenschädigung durch Apoptose die größere Rolle spielt. Ursodesoxycholsäure () ist eine atoxische Gallensäure, die die durch toxische Gallensäuren bedingte Zytolyse und Apoptose vermindert oder verhindert. verdrängt toxische Gallensäuren aus der enterohepatischen Zirkulation und verändert somit das Gleichgewicht zwischen toxischen und atoxischen Gallensäuren zugunsten der atoxischen Gallensäuren. Weiter verdrängt sehr wahrscheinlich toxische Gallensäuren von Rezeptoren, wo diese Zellschäden induzieren. Zahlreiche experimentelle Untersuchungen legen Autor N AP, GGT, Bilirubin Histologie Jahr SGPT, SGOT Leuschner 20 gebessert? n.s (4) Oka 55 gebessert unverändert? 1990 (9) Poupon 146 gebessert gebessert gebessert 1991, 1994 (10, 11) Lindor 178 gebessert gebessert unverändert , 1996 (5, 6) Heathcote 222 gebessert gebessert gebessert 1994 (3) Turner 46 gebessert gebessert n.s (14) Combes 149 gebessert gebessert 3 gebessert (2) 1 günstiger Effekt, nicht signifikant 2 Studie wurde aus ethischen Gründen vorzeitig beendet 3 nur bei Patienten mit Serumbilirubin unter 2 mg/dl AP: alkalische Phosphatase; GGT: Gamma-Glutamyltranspeptidase; SGPT: Serumglutamatpyruvat-Transaminase; SGOT: Serumglutamatoxalazetat-Transaminase den Schluß nahe, daß bei allen jenen Lebererkrankungen wirksam ist, bei denen Gallensäuren ursächlich eine Rolle spielen. Dies sind vor allem die Erkankungen, bei denen die Cholestase im Vordergrund steht. Primär biliäre Zirrhose Die Wirksamkeit einer Behandlung mit ist am besten belegt bei der primär biliären Zirrhose (PBC) (Tabelle 1). Die PBC ist charakterisiert durch eine progressive Destruktion der kleinen Gallengänge. Somit gehört die PBC zu den Erkrankungen, die durch frühes Auftreten einer Cholestase charakterisiert sind. Im Frühstadium sind oft nur die alkalische Phosphatase (AP) und Gamma-Glutamyltranspeptidase (GGT) erhöht, das Serumbilirubin steigt erst in fortgeschrittenen Stadien an. Die Diagnose wird durch den Nachweis antimitochondrialer Antikörper (AMA) gesichert, die in 95 Prozent positiv sind. Typisch ist weiter die Erhöhung des IgM. Betroffen sind vorzugsweise Frauen mittleren Alters. Die PBC wird zu den Autoimmunerkrankungen gerechnet, die genaue Ursache ist jedoch letztlich nicht geklärt. Die Erkrankung ist häufig mit anderen Immunerkrankungen wie Thyreoiditis, Sicca-Syndrom, Arthritis assoziiert. Die immunsuppressive Behandlung ist nicht erfolgreich. In allen kontrollierten Studien führte zu einer schnellen Besserung der Leberwerte. In der Mehrzahl der Studien besserte sich auch die Leberhistologie. Auch die Metaanalyse der bisher publizierten Studien zeigt eine signifikante Besserung der Leberhistologie nach Behandlung mit. In der franko-kanadischen Studie von Poupon führte zu einem signifikant verbesserten Überleben ohne Transplantation. Die kanadische Studie (Heathcote) und die US-Studie (Lindor) ergaben primär kein signifikant verbessertes Überleben im Vergleich zu Plazebo. Die gemeinsame Auswertung der genannten drei Studien mit mehr als 549 Patienten führte jetzt zu dem Ergebnis, daß das Überleben signifikant verbessert. Von besonderer Wichtigkeit erscheint die Beobachtung, daß eine zweijährige Behandlung mit Plazebo noch in der Folgezeit zu einer signifikant höheren Transplantationsrate führte, obwohl danach alle Patienten erhielten. Dies bedeutet, daß eine zu späte Diagnosestellung und verspätete Behandlung dazu führen, daß das Überleben ohne Transplantation signifikant vermindert ist. Dies zeigt die Notwendigkeit, die Diagnose früh zu stellen, und dies gelingt nur, wenn bei allen unklaren Fällen von erhöhter AP und GGT das Serum auf AMA untersucht wird. Im Endstadium der PBC bleibt als einzig wirksame Behandlung die A-766 (38) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 12, 26. März 1999

3 Lebertransplantation, wobei nach der europäischen Statistik von 1996 nach fünf Jahren 76 Prozent der Transplantierten überlebten. Auch wenn diese Zahlen weiter verbessert werden, so ist es doch evident, daß eine effektive medizinische Behandlung für diese Erkrankung notwendig ist. Die -Behandlung muß dauerhaft durchgeführt werden, wobei 15 mg/kg täglich verabreicht werden sollten. Bei starkem Juckreiz kann Cholestyramin gegeben werden, wobei unbedingt darauf geachtet werden sollte, daß es zeitlich zwei bis drei Stunden versetzt zur gegeben wird, da durch den Anionen-Austauscher gebunden und damit unwirksam wird. Wir bevorzugen es, wenn es irgend möglich ist, auf Cholestyramin zu verzichten. Wegen der bei PBC deutlich erhöhten Gefahr der Osteoporose sollten Patienten zusätzlich mit Ca 2+, Vitamin D und Biphosphonaten und postmenopausal mit Hormonpräparaten behandelt werden. Durch die Behandlung mit Prednison oder Azathioprin zusätzlich zur sollen die Behandlungsergebnisse noch verbessert werden können. Die Fallzahlen sind bislang gering, und der endgültige Stellenwert der zusätzlichen Behandlung mit immunsuppressiven Substanzen ist nicht definitiv gesichert. Eine Ausnahme bilden Patienten mit einem sogenannten Überlappungssyndrom von PBC mit der Autoimmunhepatitis. Hierbei handelt es sich um Patienten mit dem histologischen Bild der PBC, eventuell mit Übergang zur Autoimmunhepatitis, positiven oder eventuell negativen AMA und positiven ANA (antinukleären Antikörper). Bei diesen Patienten sollte kombiniert mit und Prednison (10 mg/d) und/oder Azathioprin (50 bis 100 mg/d) behandelt werden. Primär sklerosierende Cholangitis Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) gehört zu den klassischen cholestatischen Erkrankungen. Wie die PBC ist auch die PSC durch eine fortschreitende Destruktion und Obliteration der kleinen Gallengänge charakterisiert, wobei zusätzlich ein Verschluß der großen Gallengänge entstehen kann. Im Frühstadium sind oft nur die AP und GGT erhöht, und das Serumbilirubin steigt erst in fortgeschrittenen Stadien an. Die Diagnose wird durch die ERCP (endoskopisch retrograde Cholangio-Pankreatikographie) gesichert, die ein perlschnurartiges Aussehen der intra- und/oder extrahepatischen Gallengänge zeigt. Bevorzugt betroffen sind junge Männer mit entzündlichen Darmerkrankungen. Etwa 5 bis 10 Prozent der Patienten mit Colitis haben eine PSC, und 90 Prozent der Patienten mit PSC haben eine Colitis ulcerosa. Es wird eine autoimmune Genese diskutiert, die Ursache der Erkrankung ist aber letztlich unklar. Die immunsuppressive Behandlung ist nicht erfolgreich. In allen kontrollierten Studien (Tabelle 2) führte zu einer schnellen Besserung der Leberwerte. In drei von vier Studien besserte sich nach auch die Leberhistologie. Durch kann die Entwicklung dominanter Stenosen großer Gallengänge nicht verhindert werden. Diese erfordern die endoskopische Behandlung durch Aufdehnung und eventuell kurzfristig auch den Einsatz von Plastikstents. sollte in einer Dosis von 15 mg/kg verabreicht werden. Geringere Dosen waren weniger wirksam. Tabelle 2 Ursodesoxycholsäure bei primär sklerosierender Cholangitis: Kontrollierte Studien Autor N AP, GGT, Bilirubin Histologie Jahr ALT, AST Stiehl 20 gebessert n.s. gebessert , 1994 (12, 13) Beuers 14 gebessert gebessert gebessert 1992 (1) Lindor 105 gebessert gebessert 1997 (7) Mitchell 24 gebessert gebessert gebessert 1997 (8) 1 günstiger Effekt im Vergleich zur Histologie vor Behandlung AP: alkalische Phosphatase; GGT: Gamma-Glutamyltranspeptidase; ALT: Alaninaminotransferase; AST: Aspantataminotransferase Das Überleben ohne Transplantation war in einer Studie, in der die endoskopische Aufdehnung großer Gallengänge keine Rolle spielte, nicht verbessert. Im Gegensatz hierzu konnte in einer weiteren Studie, in der Stenosen großer Gallengänge prinzipiell endoskopisch behandelt wurden, eine signifikante Verbesserung des Überlebens ohne Transplantation gesichert werden. Im Endstadium bleibt nur die Transplantation, wobei nach der europäischen Statistik von 1996 nach fünf Jahren 72 Prozent der Transplantierten überlebten. Es ist zu erwarten, daß diese Zahlen weiter verbessert werden. Trotzdem erscheint eine effektive medizinische Behandlung sinnvoll und notwendig. Ein großes Problem besteht in der Entwicklung von Gallengangskarzinomen. Die Zahlenangaben über deren Häufigkeit sind sehr unterschiedlich. In einer großen skandinavischen Studie konnte zuletzt gezeigt werden, daß insgesamt acht Prozent der Patienten mit einem Gallengangskarzinom rechnen müssen, wobei bei den Patienten, die versterben oder zur Transplantation kommen, in 30 Prozent ein Gallengangskarzinom vorliegt. Wichtig ist weiterhin, daß die Patienten mit Colitis ulcerosa ein dreifach höheres Risiko haben, ein Dickdarmkarzinom zu entwickeln, als Patienten mit Colitis ohne PSC. Deshalb ist bei diesen Patienten eine regelmäßige Untersu- A-768 (40) Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 12, 26. März 1999

4 chung des Dickdarms erforderlich, und die Indikation zur Kolektomie sollte rechtzeitig gestellt werden. Schwangeren-Cholestase Die Schwangeren-Cholestase tritt im letzten Trimester der Schwangerschaft auf und wird vor allem in Skandinavien und in Chile beobachtet. Typisch sind Juckreiz und Ikterus mit erhöhter AP und GGT. Die Ursache ist letztlich unklar, wobei Störungen im Progesteronmetabolismus nachgewiesen wurden. In einer plazebokontrollierten Studie führte die Behandlung mit zu einer schnellen Besserung von Juckreiz und Ikterus und einer Verminderung der Frühgeburten. Zusätzlich besserten sich unter die Leberwerte. Ein Absetzen der führt zum Rückfall, weshalb die Behandlung bis zur Entbindung empfohlen wird. Hepatitis Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C konnte durch eine Besserung der Leberwerte, nicht aber der Histologie erreicht werden. Derzeit konzentriert sich das Interesse darauf, durch Kombinationsbehandlung mit und Interferon alpha eine bessere Ansprechrate oder verlängerte rückfallfreie Zeit zu erreichen. Mehrere Studien sprechen für einen solchen Einfluß der, andere sehen aber keine gesicherte Wirkung. Deshalb sollte bei dieser Indikation nur in klinischen Studien eingesetzt werden. Auch bei der Alkoholhepatitis und der Fettleber wurden günstige Effekte der beschrieben, wobei auch hier eine Bestätigung noch aussteht. bei Kindern mit Cholestase Bei Kindern mit biliärer Atresie und Kasai-Operation bewirkt eine Besserung von Juckreiz und Leberwerten. Ähnliche Ergebnisse wurden auch beim Alagille- Syndrom (Verminderung der Gallengänge in Portalfeldern und multiple kongenitale Anomalien) und Bylers-Syndrom (progressive familiäre Cholestase mit Verminderung der Gallengänge in den Portalfeldern) berichtet, wobei in 80 Prozent eine Besserung des Juckreizes eintrat. Von besonderem Interesse sind neue Untersuchungen bei Kindern Tabelle 3 Intrahepatische Cholestase Ursache mit Bylers-Syndrom, bei denen Störungen in kanalikulären Exportpumpen nachgewiesen werden konnten. Es gibt drei verschiedene Transporterdefekte (PFIC-1, -2, -3), wobei die Exkretionsstörung bei PFIC-2 und PFIC-3 genauer geklärt werden konnte. Bei den Kindern mit hoher GGT (PFIC-3) fehlt der Phospholipid-Transporter (MDR 3) in der ka- Behandlung mit Gallensäuren Hepatitis, Zirrhose Viren,? Leptospiren, Bakterien (Cholangio-Hepatitis), Autoimmun, Zustand nach Lebertransplantation, Toxisch-allergisch (Alkohol, Medikamente, usw.), Metabolisch (Fe ++, Cu ++, Sexualhormone, usw.), Total parenterale Ernährung Progressive Destruktion oder Hypoplasie der Gallengänge Primär biliäre Zirrhose (PBC), Primär sklerosierende Cholangitis (PSC), Vanishing Bile Duct -Syndrom, Idiopathische Duktopenie des Erwachsenen, Biliäre Atresie, Bylers Disease (familiäre progressive Cholestase, PFIC-1-3), Alagille-Syndrom Vaskulär Ischämie, Budd-Chiari-Syndrom Funktionelle (idiopathische) Cholestase Schwangeren-Cholestase, Intermittierende Cholestase (Summerskill-Tygstrup)??? Sekretionsstörung durch Mangel an Exportpumpen CFTR: Cholestase bei zystischer Fribrose, MRP (MOAT): Dubin-Johnson-Syndrom, MDR 3: Bylers-Syndrom mit hoher GGT (PFIC-3), SPGP: Bylers-Syndrom mit normaler GGT (PFIC-2),? P-Typ AT Pase: Bylers-Syndrom mit normaler GGT (PFIC-1)? Gallensäuren-Synthesestörung durch Enzymdefekte Zellweger-Syndrom, Cerebrotendinöse Xanthomatose (CTX), CDCA Mangel an Enzymen der Gallensäurensynthese, CA, CDCA (3β Hydroxysteroid-Dehydrogenase/Isomerase, 4 3 Oxosteroid 5β-Reduktase, Oxysterol-7α- Hydroxylase, Trihydroxycholestansäure-CoA-Oxidase, Gallensäuren-CoA-Ligase) : Ursodesoxycholsäure; CDCA: Chenodesoxycholsäure; CA: Cholsäure; CFTR: Cystic fibrosis transmembrane regulator; MRP: Multi-drug-resistance-associatedprotein; GGT: Gamma-Glutamyltranspeptidase; MOAT: Multi-organic-anion-transporter; MDR: Multi-drug-resistance-protein ; SPGP: Sister P-glycoprotein; PFIC: progressive familiäre intrahepatische Cholestase Deutsches Ärzteblatt 96, Heft 12, 26. März 1999 (41) A-769

5 nalikulären Membran des Hepatozyten. Für biliär ausgeschiedene Gallensäuren besteht deshalb ein Mangel an Phospholipiden zur Bildung gemischter Micellen, und folglich schädigen die Gallensäuren die Hepatozyten. Es handelt sich um eine gallensäureninduzierte Leberschädigung, die durch gut behandelt werden kann. Beim Bylers-Syndrom mit normaler GGT (PFIC-2) besteht ein Defekt des SPGP (Exportpumpe für Gallensäuren). Diese Erkrankung kann ebenfalls mit behandelt werden, wobei die Erfolge scheinbar nicht ganz so gut sind wie beim Bylers-Syndrom mit hoher GGT. Bei Kindern mit zystischer Fibrose besteht eine Störung des CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator), der für die biliäre Sekretion von C1 - erforderlich ist. Die Folge ist eine Eindickung der Galle mit Obstruktion durch Gallethromben und nachfolgender Leberschädigung. Bei Kindern mit zystischer Fibrose und cholestatischer Lebererkrankung führt zu einer verbesserten biliären Sekretion gallenpflichtiger Moleküle und einer Verbesserung der Leberwerte. Außerdem nahm das Körpergewicht der Kinder zu. Die erforderliche Dosierung der bei diesen Kindern ist mit 15 bis 20 mg/kg höher als bei Erwachsenen. Ob das Überleben dieser Kinder verlängert werden kann, ist unklar, da länger dauernde kontrollierte Studien nicht vorliegen und nach dem derzeitigen Stand kaum vertretbar sind. Nach länger dauernder total parenteraler Ernährung von Kindern wird häufig eine Cholestase beobachtet, die durch verhindert werden kann. Das Absetzen der führte zur erneuten Cholestase. Gleiche Ergebnise wurden in tierexperiementellen Studien erzielt. Bei Neugeborenen werden neuerdings konatale Formen der Cholestase erkannt, die durch ein Fehlen von Enzymen der Gallensäuren-Synthese bedingt sind. Die Anhäufung von Vorstufen der Gallensäuren führt zu vielfältigen systemischen Schäden und der Mangel an Gallensäuren zur Cholestase. Bei diesen Kindern fehlen in der Galle die Gallensäuren, und die Behandlung erfolgt mit primären Gallensäuren wie beispielsweise Cholsäure (Tabelle 3). Hierdurch wird erreicht, daß die Bildung von teilweise toxischen Intermediärprodukten der Gallensäurensynthese abnimmt und gleichzeitig die biliäre Sekretion verbessert wird. Organtransplantation Nach Lebertransplantation wird unter eine Besserung der Leberwerte beobachtet. Die primäre Abstoßungsrate wurde mit (600 mg/d) in den ersten zwei Monaten nach Transplantation nicht beeinflußt. In einer neueren plazebokontrollierten Studie verminderte in einer Dosis von mg/d jedoch die Zahl der Abstoßungsrezidive in den ersten zwei Jahren nach Transplantation signifikant und verbesserte auch die Überlebensrate der Patienten. Insofern ist nach heutigem Kenntnisstand eine -Behandlung von Patienten nach Lebertransplantation sinnvoll, wobei eine ausreichende Dosis notwendig ist. Fazit ist wahrscheinlich prinzipiell bei durch Gallensäuren induzierten hepatozellulären Schäden wirksam. Dies bedeutet, daß vor allem bei cholestatischen Erkrankungen wirksam ist (Tabelle 3). Da es sich um eine symptomatische Behandlung handelt, ist eine Dauerbehandlung erforderlich. Die erforderliche Dosis wurde in den letzten Jahren leicht nach oben korrigiert (15 mg/kg/d), wobei bei Kindern mit zystischer Fibrose die erforderliche Dosis noch höher liegt (15 bis 20 mg/kg/d). Geringere Dosen waren in mehreren Studien weniger wirksam. Grund hierfür ist die Tatsache, daß bei der Cholestase die vermindert absorbiert wird. Nebenwirkungen sind nicht bekannt, so daß eine frühzeitige und dauerhafte Behandlung empfohlen werden kann. Zitierweise dieses Beitrags: Dt Ärztebl 1999; 96: A [Heft 12] Literatur 1. 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Gastroenterology 1996; 110: Lindor KD and the Mayo PSC/ study group: Ursodiol for the treatment of primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 1997; 336: Mitchell SA, Bansi D, Hunt N et al.: High dose ursodeoxycholic acid () in primary sclerosing cholangitis (PSC): results after two years of a randomized double-blind, placebo-controlled trial. Abstract. Gut 1997; 40 (Suppl. 1): TH Oka H, Toda Y, Ikeda Y et al.: A multicenter double blind controlled trial of ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Gastroenterol Jpn 1990; 25: Poupon RE, Balkau B, Eschwege E, Poupon R: A multicenter controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis. New Engl J Med 1991; 324: Poupon RE, Poupon R, Balkau B et al.: Ursodiol for the long-term treatment of primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 1994; 330: Stiehl A, Walker S, Stiehl L et al.: Effects of ursodeoxycholic acid on liver and bile duct disease in primary sclerosing cholangitis. 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