Autoimmune Hepatitiden

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1 Autoimmune Hepatitiden H. Klinker Medizinische Poliklinik der Universität Würzburg Direktor: Prof. Dr. K. Wilms Schwerpunkt Hepatologie/Infektiologie Leiter: Prof. Dr. H. Klinker

2 Chronische Hepatitis - Klinische Symptomatik - Uncharakteristisch!: Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Völlegefühl, Inappetenz, Übelkeit, Flatulenz, Druckgefühl im Oberbauch, Juckreiz, Gelenkbeschwerden Nur selten wegweisend: Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Stuhlentfärbung

3 Chronische Hepatitis Differentialdiagnose: Virushepatitis B, C, D Autoimmunhepatitis Alkoholbedingter Leberschaden Medikamentös bedingter Leberschaden Fettleber unterschiedlicher Ursache Morbus Wilson Hämochromatose

4 Kasuistik E. D. E. D., weiblich, keine Vorerkrankungen, keine Medikation, kein Alkoholkonsum Seit 4 Wochen Abgeschlagenheit, zunehmende Dunkelfärbung des Urins, hellfarbener Stuhl, Ikterus Klinischer Befund: Ausgeprägter Ikterus, Leber 5 cm unter dem rechten Rippenbogen konsistenzvermehrt tastbar, ansonsten o. B. Labor: GOT 835 U/l GPT 984 U/l GGT 227 U/l AP 504 U/l Bili 21,4 mg/dl LDH 623 U/l Alb 3,0 g/dl CHE U/l Quick 30% Fe 204 µg/dl Ferritin µg/l IgG mg/dl Hepatitisches Enzymmuster, deutlich eingeschränkte Leberfunktion, ausgeprägte (polyklonale) IgG-Vermehrung

5 Kasuistik E. D. Hepatitis A, B, C-Serologie negativ, normal: Cholesterin, Triglyceride, Glucose, HbA1C, CDT, IgA (leicht erhöht), IgM, Coeruloplasmin Sonographie: Leber vergrößert (14 cm in der MCL), vergröbertes Binnenechomuster, keine wesentliche Verdichtung, normale Gefäßarchitektur, kein Fokalherd, keine Cholestase Leberhistologie: Mäßig chronische, mäßig aktive Hepatitis mit ausgedehnten Nekrosen und fast vollständigem zirrhotischen Umbau. Daneben schwere hepatozelluläre und canalikuläre Cholestase. HAI-Score: Grading 14 (von 18 möglichen), Staging 6 (von 6 möglichen). ANA 1:2.560, SMA 1:1.280 Dringender Verdacht auf Autoimmunhepatitis

6 Chronische Hepatitis Epidemiologie in Deutschland Chronische Hepatitis B-Infektion: (0,3-0,6%) Chronische Hepatitis C-Infektion: (0,5-1%) RKI 6.02 Autoimmunhepatitis: ca (0,01%) (jedoch 10% aller Lebertransplantationen wegen AIH!) Universität Mainz, I. Medizinische Klinik: 18 Patienten (Z Gastroenterol 2004; 42: 19-30) Universität Würzburg, Schwerp. Hepatolologie/Infektiologie: 21 Patienten seit 1999

7 Autoimmunhepatitis - allgemeine Charakteristika - Vorkommen: weltweit (in Japan häufiger als in Europa) Mittleres Alter bei Diagnosestellung: 45 Jahre (von frühester Kindheit bis in das hohe Senium) Frauen 3-4x häufiger betroffen als Männer Symptome: uncharakteristisch und sehr variabel, in ca. 25% der Fälle als akute Hepatitis mit klassischen Symptomen In ca. 30% Diagnose erst im Zirrhose-Stadium!

8 Hauptkriterien: Autoimmunhepatitis - Diagnosekriterien - 1. Hypergammaglobulinämie mit selektiver/präferenzieller IgG-Erhöhung 2. Autoantikörper: pathologische Titer von ANA, SMA, LKM oder SLA/LP 3. Passende Leberhistologie 4. Ausschluss einer viralen Hepatitis Nebenkriterien: 1. (Eigen-/Familien-) Anamnese anderer Autoimmunerkrankungen Ansprechen auf immunsuppressive Therapie 2. Weibliches Geschlecht 3. HLA-B8, DR3 oder DR4 4. Unauffälliger ERCP-Befund

9 Autoimmunhepatitis - Histologie - Bei Verdacht auf eine autoimmune Hepatitis sollte eine Histologiegewinnung angestrebt werden Es gibt Charakteristika einer Autoimmunhepatitis, jedoch keine histologischen Kriterien, die diese Diagnose beweisen können

10 Autoantikörper bei Autoimmunhepatitis Autoantikörper Prävalenz bei AIH ANA 40-60% Antinukleäre Antikörper (IFT) SMA 40-50% Antikörper gegen glatte Muskulatur (IFT) SLA/LP 15-30% Antikörper gegen lösliches Leberantigen/Leber-Pankreas-Antigen (ELISA) LKM-1 0-5% Liver-Kidney-Mikrosomen-Antikörper (IFT) LKM-1-AK auch bei Hepatitis C! LKM-2-AK bei Medikamenteninduzierter Hepatitis LKM-3-AK bei Hepatitis D Spezifisch! Typ 1: ANA und/oder SMA + Typ 2: LKM + Typ 3: SLA/LP + HLA-Typisierung: Hohe Assoziation Nicht der AIH etabliert zu HLA-B8 DR3, DR4

11 Autoimmunhepatitis - Overlap-Syndrome - AIH 10% auch Kriterien einer PBC ANA PBC 20% auch Kriterien einer AIH AMA LKM SLA/LP Grenzphasenhepatitis Autoimmuncholangitis ANCA PSC AIH mit Übergang in PSC? Ansprechen auf Ansprechen auf Korticosteroide Ursodesoxycholsäure

12 Kasuistik M. B. M. B., männlich, keine Vorerkrankungen, keine Medikation, kein Alkoholkonsum Seit 10 Jahren erhöhte Leberwerte, keinerlei Beschwerden Klinischer Befund: Leber 2 cm unter dem rechten Rippenbogen gering konsistenzvermehrt tastbar, ansonsten o. B. Labor: GOT 56 U/l GPT 104 U/l GGT 311 U/l AP 423 U/l Bili 1,7 mg/dl Alb 4,5 g/dl CHE U/l Quick 99% IgG mg/dl Hepatitisch/cholestatisches Enzymmuster, normale Leberfunktion, deutliche (polyklonale) IgG-Vermehrung Hepatitis A, B, C-Serologie negativ, normal: Cholesterin, Triglyceride, Glucose, HbA1C, CDT, IgM (leicht erhöht), IgA, Coeruloplasmin

13 Kasuistik M. B. Sonographie: Leber grenzwertig groß, verdichtetes und vergröbertes Binnenechomuster, normale Gefäßarchitektur, kein Fokalherd, keine Cholestase ANA 1:5.120, SMA 1:1.280, AMA < 1:40, p-anca 1:5.120 Leberhistologie: Gering-mäßiggradige, portale und läppchenbezogene Hepatitis mit Nachweis von Sternzellknötchen. Leichtgradige periportale Fibrose (vereinbar mit Autoimmunhepatitis) ERCP: D. choledochus schmal mit geringen Wandunregelmäßigkeiten, Rarefiziertes intrahepatisches Gangsystem mit Gangunregelmäßigkeiten, deutliche Kaliberschwankungen. Keine höhergradigen Stenosen. Dringender Verdacht auf Overlap-Syndrom Autoimmunhepatitis + primär sklerosierende Cholangitis

14 Stufendiagnostik chronischer Lebererkrankungen Klinische Symptomatik für Lebererkrankung/erhöhte Leberwerte Anamnese/Klinischer Befund Basislabor: Bilirubin, GOT, GPT, GGT, AP/Sonographie Entzündliches Enzymmuster (GOT/GPT) Cholestatisches Enzymmuster (GGT/AP) HBsAG, Anti-HCV, Elektrophorese, Cholinesterase, Quick, Triglyceride, Cholesterin, HbA1C, Transferrinsättigung, Coeruloplasmin HBeAG/HBV-DNA, HCV-RNA, HCV-Genotyp, IgG, IgA, ANA, SMA, LKM, SLA/LP, Histologie Erweiterte Gallenwege ERCP/MRCP CT etc. Normale Gallenwege AMA,ANCA Histologie, ERCP Bei Verdacht auf Autoimmunhepatitis immunsuppressive Therapie

15 Autoimmunhepatitis - Therapie I - Therapieziel: Normalisierung der Transaminasen GOT/GPT Normalisierung des IgG (Verschwinden der Entzündungszeichen in der Histologie) Hemmung der Progression zur Leberzirrhose Indikation: - Sofortige Therapie nach Diagnosestellung bei hochaktiven, aber auch milden Formen einer AIH - auch bei fortgeschrittener Leberzirrhose möglich! Konsensus DGVS, Z Gastroenterol 1997; 35:

16 Autoimmunhepatitis - Therapie II - Standardtherapie des akuten Schubes: Prednisolon 1 mg/kg Körpergewicht/d allein oder in Kombination mit Azathioprin 1-1,5 mg/kg/d Z Gastroenterol 1997; 35: Erhaltungstherapie: Prednisolon 2,5-10 mg/d, Azathioprin 1-2 mg/kg/d allein oder in Kombination mg Prednisolon 80 Prednisolon: akut wirkende Substanz Azathioprin: Remissionserhaltung/Steroidsparender Effekt Woche PJ Johnson et al NEJM 1995; 333: Alternativen bei Unverträglichkeit/Unwirksamkeit von Azathioprin: Cyclophosphamid, Mycophenolat Mofetil, (Methotrexat, Cyclosporin)

17 Autoimmunhepatitis - Therapie III - Dauer der Erhaltungstherapie: mindestens 2 Jahre Kontrolluntersuchungen: Alle 2 Wochen: Blutbild, GOT, GPT Alle 4 Wochen: IgG Nach 3 Monaten: Alle 3 Monate: GOT, GPT, Blutbild, BZ, IgG Leberbiopsie vor geplantem Absetzen der Erhaltungtherapie Z Gastroenterol 1997; 35:

18 100,00 80,00 60,00 40,00 Bili Quick 20,00 0, Kasuistik E. D. - Laborverlauf vom Prednison 75 mg Prednison 75 mg GPT GOT

19 Kasuistik E. D. - Laborverlauf vom GOT 835 U/l 15 U/l 24 U/l GPT 984 U/l 11 U/l 8 U/l Bilirubin 21,4 mg/dl 0,9 mg/dl 0,8 mg/dl GGT 227 U/l 21 U/l 18 U/l AP 504 U/l 207 U/l 96 U/l CHE U/l U/l U/l Alb 3,0 g/dl 4,4 g/dl 4,4 g/dl Quick 30% 88% 101% IgG mg/dl mg/dl mg/dl

20 Kasuistik M. B. - Laborverlauf vom Therapie: Prednison initial 75 mg/d + Ursodesoxycholsäure 750 mg/d seit 7/02 Azathioprin 150 mg/d seit 3/03 Zeitweise unregelmäßige Medikamenteneinnahme GOT 56 U/l (-18 U/l) 67 U/l (-50 U/l) GPT 104 U/l (-22 U/l) 67 U/l (-50 U/l) Bilirubin 1,7 mg/dl 1,4 mg/dl GGT 310 U/l (-28 U/l) 113 U/l (-66 U/l) AP 432 U/l (-175 U/l) 107 U/l (-129 U/l) IgG mg/dl mg/dl

21 Autoimmunhepatitis Bei rechtzeitigem Therapiebeginn kann durch eine immunsuppressive Therapie die Entwicklung einer Leberzirrhose verhindert und - sogar bei bereits bestehender Zirrhose - die Prognose entscheidend verbessert werden