Gallenwegserkrankungen

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1 Hauptvorlesung Gastroenterologie Wintersemester 2018 Gallenwegserkrankungen Florian van Bömmel Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie

2 Agenda: Gallenwegserkrankungen Primär biliäre Cholangitis (PBC) Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Sekundär sklerosierende Cholangitis IgG4-assoziierte Cholangitis Genetische Gallengangserkrankungen Medikamentös-toxische Gallenmgangsschädigungen Cholestatische Erkrankungen in der Schwangerschaft Gallensteinleiden

3 Primär biliäre Lebererkrankungen Definition: Krankheiten, die sich primär an den Gallenwegen abspielen oder primär dort entstehen und mit Cholestase einhergehen Ätiologie und Pathogenese sind weitgehend unbekannt In 8 20 Jahren enden biliäre Krankheiten in der Zirrhose Biliäre Krankheiten bergen ein unterschiedliches Karzinomrisiko in sich

4 Primär biliäre Lebererkrankungen Duktopenische Lebererkrankungen (Vanishing-bile-duct syndrome) Neugeborene und Kinder Erwachsene Extra-/intrahepatische Gallengangsatresie a -Antitrypsinmangel Alagille-Syndrom Byler-Syndrom/-Krankheit Zystische Fibrose u.a. Primär biliäre Zirrhose (PBC) Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Graft-versus-host-Krankheit Abstoßungsreaktion Inhalt Ischämische Cholangitis u.a.

5 Mögliche Ursachen der PBC bzw. der PSC Autoimmunmechanismen Apolare, toxische Gallensalze Virale oder bakterielle Infekte PBC PSC Lokale Vaskulitis Enterogene Toxine (Endotoxine) Genetische Faktoren, Umweltfaktoren

6 Primär biliäre Cholangitis (PBC) Nicht-eitrige, destruierende Entzündung der intrahepatischen Gallengänge, übergreifend auf das Leberparenchym, allmählich zirrhotischer Umbau Äthiologie und Pathogenese sind weitgehend unbekannt (In über 95 % Autoantikörper (AMA), sodass vermutlich Autoimmunerkrankung) Vier histologische Stadien, 1,2 wobei erst Stadium 4 der Zirrhose entspricht (Namensänderung 2015) 1) Ludwig et al., Virchows Arch A Pathol Anat Histol ) Scheuer et al., Postgrad Med J 1983

7 Histologische Veränderungen bei PBC Stadium 1: Portale Entzündung, Zerstörung der Gallengänge. Stadium 3: Septenbildung oder brückenbildende Nekrose. Stadium 2: Periportale Hepatitis und Gallengangsproliferation Stadium 4: Zirrhose Stadien nach Ludwig/Scheuer Quelle:

8 Epidemiologie der PBC Frauen/Männer 4:1 bis 9:1, überwiegend > 40 Jahre Prävalenz etwa 5-10 auf Einwohner Weltweites Vorkommen mit regionalen unterschiedlicher Prävalenz Assoziation zum Genotyp HLA-DR8

9 Klinik der PBC Pruritus, häufig Frühsymptom Müdigkeit, Leistungsknick Maldigestion bei verm. Gallensäurenexkretion Assoziierte extrahepatische Erkrankungen: Autoimmunthyreoiditis, RA, Kollagenosen (Sklerodermie, Sjögren-Syndrom ) Overlap mit AIH bei 10%

10 Begleiterkrankungen der PBC Keratokonjunktivitis Sicca-Syndrom Autoimmun- Thyreoiditis (Hypothyreose) Arthropathien (rheumatisch und psoriatrisch) Morbus Raynaud Osteoporose Sjögren-Syndrom Exogene Pankreasinsuffizienz (Sicca-Syndrom) - Steatorrhö - Vitaminmangel (A, D, E, K) Bei etwa 80 % der Patienten mindestens 1 Begleiterkrankung, 30 % haben mehrere gleichzeitig Quelle: Falk

11 Natürlicher Verlauf der PBC ohne Behandlung Die Geschwindigkeit des Verlaufs ist nicht vorhersehbar Leberversagen Symptomatische PBC Isoliert AMA positiv Leberwerte normal Asymptomatische PBC Leberwerte erhöht Keine Symptome Leberwerte erhöht Müdigkeit, Pruritus Keine Symptome < 10% entwickeln PBC innerhalb von 6 Jahren 1,2) Bis 90% entwickeln Symptome nach 4 Jahren 3,4) Mediane Überlebenszeit ohne OLT 7,5 Jahre 5,3) Lebertransplantation notwendig 1. Mattalia et al. Hepatology 2008; 2. Metcalf et al. Lancet 1996; 3. Prince et al. Gastro 2002; 4.Springer et al. Am J Gastro 1999; 5. Mahl et al. J Hepatol 1994

12 Diagnostik der PBC Antimitochondriale Antikörper (AMA, bei 90%) -> Diagnose PBC Cholestaseparameter (oft AP > γgt) Serum-IgM bzw. Cholesterin häufig (HDL + LDL) AMA negative PBC: Leberbiopsie (sonst nicht notwendig) Gallensäuren i. S. erhöht (Pruritus) Bildgebung nicht wegweisend (EASL Leitlinie 2009)

13 Stratification of risk in PBC Even when treated, PBC can remain a progressive disease Risk of liver-related complications Risk of death All patients should be evaluated for their risk of developing progressive PBC* Consequently, their potential need for additional treatments High- and low-risk disease defined by: Evaluation of response to first-line agent UDCA Greatest risk of disease complications identified by: Age at onset Sex (male) Stage at presentation Selected biochemical/ serological indices pre- and post-therapy with UDCA *Statement 12 (Grade of evidence III, Grade of recommendation 1) EASL CPG PBC. J Hepatol 2017;67:145 72

14 Auto-Antikörper zur Diagnose der PBC Antikörper Nachweis -methode Krankheit Sensitivität Spezifität AMA/ anti-m2 IFT, ELISA PBC 90% 100% Nuclear dots (sp100) Kernmembran (gp210) IFT, Zellkultur, ELISA IFT, Zellkultur, ELISA AMAnegative PBC 40% 99% 40% 99% Zentromere IFT, Zellkultur, ELISA AMAnegative PBC * * Ausschluss CREST-Syndrom (EASL Leitlinie 2009)

15 Serologische Diagnostik bei PBC IFT=Immunfluoreszenstest, histologisch

16 Behandlung der PBC Ursodesoxycholsäure (UDCA) mg/kg/kg/tag Senkung der Cholestaseparameter 1) Widersprüchliche Studienlage bez. verlängertem Überleben, aber: Verbesserung der Leberhistologie bei Patienten, die eine frühzeitige Behandlung erhalten 2) Ansprechen ( Barcelona-Kriterien ): Senkung der AP > 40% nach 1 Jahr UDCA ist mit 95% Transplantationsfreiheit nach 14 Jahren assoziiert 3) Obeticholsäure (OCA) + UDCA bei UDCA-Versagern bzw. Unverträglichkeit (neu 2017) Immunsuppressiva generell nicht indiziert, evt. Budesonid in frühen Stadien Lebertransplantation bei dekompensierter Zirrhose Neue Therapien (Studien): Nor-UDCA, Bezafibrat 1) Lindor KD, et al. Gastroenterology 1994; Combes B, Hepatology ) Pares A, et al. J Hepatol 2000; Corpechot C, Hepatology ) Pares A, et a.- Gastroenterology 2006;

17 Management von Begleitsymptomen der PBC Pruritus Cholestyramine (4 g tid 2 to 4 Stunden vor/nach UDC) Rifampicin (150 mg bid Transaminasen und Blutbildkontrollen) Naltrexone (12.5 mg/d bis 50 mg p.o./tag) Plasmapheresie Bei therapierefraktären Fällen Antihistaminika: keine Wirkung! Müdigkeit: Keine Kausaltherapie, andere Ursachen ausschließen (z.b. Hypothyreose, Anämie, Depression) Hypercholesterinämie Nicht unbedingt mit erhöhtem CV-Risiko assoziiert Ggf. Statine nach individuellem Risikofaktor Osteopenie Vitamin D, körp. Training, ggf. Bisphosphonate Knochendichtemessung alle 2 Jahre

18 Mechanismen der Apoptoseinduktion durch CDCA und Inhibierung durch UDCA CDCA= Chenodesoxycholsäure, primäre Gallensäure Roma et al, Clin Scie 2011

19 Immunmodulatorische Wirkungen von UDCA

20 Vergleich der Effektivität von UDC und Bezafibrat zur Behandlung der PBC Bezafibrat UDC Kurihara et al., The American Journal of Gastroenterology 2015

21 Der Farnesoid-X-Rezeptor als zentraler Schaltpunkt des Gallensäure-Signalings

22 Obeticholsäure (OCA) ist ein selektiver Farnesoid-Rezeptor X-Agonist Quelle: Intercept Advisory Commitee, 03/2016

23 OCA +UDCA ist effektiver als UDCA bez. Normalisierung der AP

24 Stärkere Absenkung von Bilirubin durch Kombination UDCA + OCA

25 Erhöhte AP (> 1,67fach) ist mit schlechterer Prognose ssoziiert Daher: Indikation zum Einsatz von CDA bei AP> 1,67fach unter UDCA- Monotherapie (Quelle: PBC-Study Group; Kumagi 2010a, Momah 2012).

26 Diagnostik des PBC-AIH-Overlap-Syndroms Mindestens 2 Kriterien jeweils für PBC bzw. AIH: 1) PBC-Kriterien 1. AP >2 ULN or cgt >5 ULN 2. AMA P1:40 3. Liver biopsy specimen showing florid bile duct lesions AIH-Kriterien 1. ALT >5 ULN 2. IgG >2 ULN oder Nachweis von anti-smooth muscle antibodies (ASMA) 3. Notwendig: Leberbiopsie mit Interface-Hepatitis (moderate oder schwere periportale oder periseptale lymphozytische Piecmeal- Nekrose) 1) Chazouilleres et al., Hepatology 1998.

27 Management des PBC-AIH-Overlap-Syndroms Etwa 10% der Patienten mit PBC oder AIH haben ein Overlap- Syndrom 1-3) Schwererer Verlauf als nur bei PBC 4) Overlap von AIH mit AMA-positiver und negativer PBC beschrieben Behandlung: Kombination von Steroiden plus ggf. Langzeit- Immunsuppression (z.b. mit Azathioprin) und UDC, eventuell reicht bei niedrigen Transaminasen eine UDC-Behandlung 1) Poupon R, et al. Hepatology 2006; 2) Czaja AJ. Ann Intern Med ) Rust C, et al. World J Gastroenterol 2008; 4) Silveira MG, et al. Am J Gastroenterol 2007.

28 Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Erkrankung der größeren intra- und extrahepatischen gallenwege Gallenwege mit chronisch-entzündlichen Veränderungen (Fibrose) Zirrhotischer Umbau Äthiologie wahrscheinlich autoimmun Pathogenese unbekannt, aber genetische Faktoren sind involviert Verlauf in Schüben

29 Histologie der PSC Sklerosierter Gallengang

30 PSC - Epidemiologie Inzidenz: 0,9-1,3/ Einwohner Männer/Frauen: 2:1 ED meist um 40. LJ 80% der Patienten mit PSC leiden an Colitis ulcerosa (5% der Patienten mit CU haben eine PSC) M. Crohn bei 10-15%

31 PSC - Symptome Asymptomatisch: 10-50% Unklare Oberbauchbeschwerden: bis zu 75% Pruritus: 10-70% Gewichtsverlust: 25-80% Fieber, Schüttelfrost: 20-30% Gelenkbeschwerden Gallenkoliken Diarrhöe

32 Diagnostik der PSC Cholestaseparameter, häufig Transaminasenerhöhung Bilirubin bei ED in 70% der Pat. Normwertig panca erhöht bei 26-94% der Patienten 1) Charakteristische Gallengangveränderungen mit multifokalen Strikturen und prästenotischen Dilatationen Bei normalem Cholangiogramm: Small duct PSC Histologie eher unspezifisch, evt. periduktale conzentrische Fibrose 1) Hov JR, et al. World J Gastroenterol 2008

33 Diagnostik der PSC - Bildgebung Charakteristische Gallengangsveränderungen mit multifokalen Strikturen und prästenotischen Dilatationen Bei normalem Cholangiogramm: Small duct PSC Magnetische Resonanz-Cholangiopankreatographie (MRCP) ist gleichwertig mit ERCP i.d. Diagnosestellung, 1) subtile Änderungen ohne Dilatation sind besser in der ERCP darstellbar und die ERCP erlaubt Interventionen Sonographie oft normal 1) Hov JR, et al. World J Gastroenterol 2008

34 Diagnostik der PSC - Bildgebung Typisch: - Stenosen und prästenotische Dilatationen - perlschnurartige Veränderungen Bildquelle: Universitätsklinikum Leipzig

35 Komplikationen der PSC Cholestase Pruritus Malabsorbtion mit Viraminmangel Osteoporose Steatorrhö GG-Striktur Sludge in der Gallenblase, Cholezysto-/Choledocholithiasis Cholestase, Ikterus Bakterielle Cholangitis Cholangitis Stenose, Strikturen Gallengangskarzinom

36 Karzinomrisiko bei PSC Cholangiozelluläres Karzinom -> Risiko 161fach Verstorbene oder Lebertransplantierte hatten in 8-13% der Fälle ein CCC. Bis zu 50% werden innerhalb eines Jahres nach Diagnosestellung entdeckt 1) Die jährliche Inzidenz beträgt in der Folgezeit 1,5% Pankreas-Karzinom -> Risiko 14fach Kolon-Karzinom -> Risiko 10fach Gallenblasen-Karzinom -> Risiko erhöht Früherkennung: kein spezifischer Marker! Bürstenzytologie (ERCP), Schnittbildgebung, CA19-9 1) Lazaridis KN, Gores GJ. Semin Liver Dis 2006

37 Therapie der PSC UDC: verbessert Leberwerte, aber keine nachgewiesene Verbesserung des Überlebens Immunsuppressiva nicht indiziert Dominante Stenosen: Endoskopische Dilatation, evt. Stenttherapie Zirrhose: Lebertransplantation

38 Overlap-Syndom von PSC und AIH Bei 1,4-8% der PSC-Patienten Vor allem bei Kindern und jungen Erwachsenen Biochemische und histologische Phänomene der AIH und cholangio-morphologische Veränderungen der PSC Behandlung: Immunsuppression und UDC, ggf. Lebertransplantation

39 Sekundär Sklerosierende Cholangitis (SSC) Mechanismus Autoimmun (?) Autoimmun Zugrunde liegende Krankheit M. Crohn, C. ulcerosa AIH, Allograft, GvHK Autoimmun und Kollagenose Lupus erythematodes, RA, Sjögren-Syndrom, Sprue, DM Typ 1 Infiltrativ Ischämisch Immundefizienzsyndrom Sekundär Andere M. Hodgkin, Amyloidose, Sarkoidose Posttraumatisch, vaskuläre Traumata (nach LTX), paroxysmale Hämoglobinurie Kongenital, erworben Choledocholithiasis, Papillenstenose Zystische Fibrose, Caroli-Syndrom, u.a.

40 Übersicht: IgG4-assoziierte Erkrankungen Type 1 (IgG4-related) Pankreatitis IgG4-related sclerosing cholangitis Mikulicz s disease (IgG4-related dacryoadenitis and sialadenitis) Sclerosing sialadenitis (Küttner s tumor, IgG4-related submandibular gland disease) Inflammatory orbital pseudotumor (IgG4-related orbital inflammation or orbital inflammatory pseudotumor) Chronic sclerosing dacryoadenitis (lacrimal gland enlargement, IgG4-related dacryoadenitis) A subset of patients with idiopathic retroperitoneal fibrosis (Ormond s disease) and related disorders (IgG4-related retroperitoneal fibrosis, IgG4-related mesenteritis) Chronic sclerosing aortitis and periaortitis (IgG4-related aortitis or periaortitis) Riedel s thyroiditis (IgG4-related thyroid disease) IgG4-related interstitial pneumonitis and pulmonary inflammatory pseudotumors (IgG4-related lung disease) IgG4-related kidney disease (including tubulointerstitial nephritis [TIN] and membranous glomerulonephritis [GN] secondary to IgG4-RD) IgG4-related hypophysitis IgG4-related pachymeningitis IgG4-related midline destructive disease

41 Häufig assoziiert mit autoimmuner (IgG4) Pankreatitis 1) Zen Y, et al. Hepatology ) Ghazale A, et al. Gastroenterology IGG 4 IGG4-assoziierte Cholangitis Ätiologie unklar Betrifft häufig ältere Patienten Biochemische und cholangiographische Phänomene ähnlich der PSC Überexpression von T Helfer 2 (Th2) and regulatorischen T (Treg) cytokines 1) Serum IgG4 >135 mg/dl und Infiltration von IgG4-positiven Plasmazellen in Gallengänge und Lebergewebe 2)

42 IGG 4 Morphologische Unterschiede von PSC und IgG4-assoziierter Cholangitis PSC IgG4-assoziierte Cholangitis 1. Bandförmige Striktur 2. Perlschnurartige Veränderungen 3. Gangrarefizierung, Astloser Baum 4. Divertikel-ähnliche Ausbuchtung 5. Segmentale Striktur 6. Langstreckige Stenose mit prästenotischer Dilatation 7. Distale DHC-Stenose nach: Nakazawa T, WJG 2013

43 IGG 4 Fallbeispiel: IgG4-assoziierte Cholangitis Männlich, 24 J, ED 05/2008 Im Hilusbereich dominant ausgeprägte, langstreckige Striktur von 10 mm, prästenotische Dilatation auf max. 6 mm. MRCP ERCP Bildquellen: Universitätsklinikum Leipzig

44 Fallbeispiel: Therapie 10/2014: Dauertherapie mit Prednisolon 5 15 mg/d, Bezafibrat, UDCA, Vit. D Azathioprin und Budesonid 2009 bis 04/2014 Therapie mit Mycophenolat Mofetil 2010 bis 04/2014 Rituximab 03/2011 und 09/2011 endoskopische Gallenwegs-Dilatation 07/2011, 11/2011, 03/2013 sowie 01/2014 Komplikationen: Besiedlung mit Carbapenemase-bildenden Klebsiella pleumoniae (KPC) seit 12/2011, Nachweis im Gallenaspirat mit zuletzt Resistenz gegen Tygacil Zustand nach septischem Schock 12/2011 Zustand nach septischer Einschwemmung nach ERCP 01/2014 Zustand nach Cholangitis mit KPC-Sepsis zuletzt 03/2014

45 Genetische Gallengangserkrankungen Cystische Fibrose: Behandlung mit UDC, ggf. LTX Benigne rekurrente Cholestase (BRIC) Mutation im Gen FIC1 Rez. Anstieg der alkalischen Phosphatase sowie des konjugierten Bilirubins (bis 20 x ULN) und dem Einsetzenvon Juckreiz und Ikterus Symptomatische Therapie Progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC) PFIC Typ 1: Mutation im Gen FIC1 PFIC Typ 2: Mutation des Transporter von Gallensäuren in die Canaliculi PFIC Typ 3: Mutation im MDR3-Gen Klinik: Körperliche Retardierung, Cholestase und Leberversagen im Kindesalter (bei PFIC 3: γgt ) Therapie: LTX Alagille-Syndrom Mutation auf Chromosom 1 oder Chromosom 20 Ikterus, Herzerkrankungen und Gesichtsdysmorphien Therapie symptomatisch, ggf. LTX

46 Medikamentös-toxische Cholestase 30% der med.-tox.-leberschädigung ( Drug-induced Liver injury, DILI) sind cholestatisch Erhöhung der AP >2 x ULN oder ALT/AP-Ratio <2 1) Bessere Prognose als der hepatozelluläre DILI-Typ Prävalenz 1: bis 1: Meist ideosynkratische oder allergische Mechanismen Diagnose: zeitlicher Zusammenhang zur Med.-Einnahme, Ausschluss anderer Lebererkrankungen, nur selten Biopsie nötig Therapie: Auslassung der Noxe, Steroide, ACC oder UDC sind experimentell 1) Benichou C. J Hepatol 1990

47 Intrahepatische Cholestase in der Schwangerschaft (ICP) Multifaktorielle Genese (Genetik, hormonell, Umweltfaktoren) Pruritus, ALT, Gallensäuren Gefahr des Partus praematurus Reversibel nach Partus UDC kann im Trimester gegeben werden, allerdings keine ausreichenden Sicherheitsdaten

48 IGG 4 Zusammenfassung PBC: Nachweis von AMA, wenn AMA negativ Histologie; (frühzeitige!) Therapie mit UDC, bei Nichtansprechen mit + OCA PSC: MRCP/ERCP, Therapie durch Dilataion von Gallenwegen, UDC nicht gut belegt IgG4-assoziierte Cholangitis: Ähnlichkeiten mit PSC, aber Ansprechen auf Immunsuppression Genetische GG-Erkankungen; häufig frühzeitige LTX notwendig Generell sind Gallenwegserkrankungen schwere Krankheitsbilder mit oft letalem Ausgang und häufiger Grund für eine Lebertransplantation Literaturempfehlungen: EASL Clinical Practice Guidelines:Management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009 Hepatology. A Clinical Textbook.

49 Risikofaktoren für Gallensteine Schwangerschaft familiäre Disposition Zustand nach Dünndarmoperationen (Gallensäureverlustsyndrom) Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) Hypercholesterinämie (überhöhter Cholesterinspiegel) Hyperparathyreoidismus (Störung der Nebenschilddrüsen) Morbus Crohn (entzündliche Darmerkrankung) Adipositas (Fettsucht) Fettreiche Ernährung Chronische Verstopfungen (Obstipation) Bewegungsmangel Einnahme bestimmter Medikamente (Ovulationshemmer (Antibabypille), Clofibrat- Präparate) Hämolytischer Ikterus (Gelbsucht) Schnelle Gewichtsabnahme bei sehr fettarmer Ernährung

50 Diagnose von Gallensteinen Ultraschalluntersuchung (Sonographie): Gallensteine und auch Entzündungen der Gallenblase lassen sich sonographisch gut darstellen. Röntgenuntersuchungen: Leeraufnahme: Kalziumhaltige Steine sind im Röntgenbild schattengebend. Luft in der Gallenblase spricht für gasbildende Erreger. Kontrastmitteluntersuchung: Orale Cholezystographie Infusionscholezystangiographie ( i.v.-galle ) ERCP (endoskopisch-retrograde Cholangiopankreatikographie) MRCP (magnet-resonanztomographische Cholangiopankreatikographie) PTC (perkutane transhepatische Cholangiographie) CT (Computertomographie) MRT (Magnetresonanztomographie) Labordiagnostik (Nachweis von Entzündungen, Differentialdiagnose des Ikterus)

51 Klinische Zeichen der Cholelithiasis bzw. Cholezystitis

52 Komplikationen von Gallensteinleiden Koliken Gallenblasenhydrops mit Keimbesiedelung und Entzündung Akute Cholezystitis Chronische Cholezystitis Cholangitis Steinperforation Wanderung eines Steines in das Duodenum, den Magen oder das Colon (Engstelle Bauhinsche Klappe) mit Gefahr des Gallensteinileus Porzellangallenblase (eine Präkanzerose) Biliäre Pankreatitis (Bauchspeicheldrüsenentzündung) durch einen in die Papille eingeklemmten Gallenstein

53 Therapie von Gallensteinen Stumme Gallensteine nicht behandeln! Gallenkolik: Analgetika (z.b. Metamizol) und Krampflöser (z.b. Buscopan) Bei Verdacht auf bakterielle Infektion Antibiotika (z.b. Chinolone, Aminopenicillin/β-Lactamase-Inhibitor) ERCP Lyse (UDC) ESWL (extrakorporale Stoßwellenlithotrypsie) Cholezystektomie (obligat nach Steinabgang/ Verschluss der (Gallenwege)