Der prognostische Marker für zervikale Dysplasien!

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1 HPV-Diagnostik ohne O III-Zulassung cytoimmun Produktübersicht Bestell-Nr. Bezeichnung Inhalt SCA1950 cytoactiv HPV L1 Screening Set 50 Tests zum immunchemischen Nachweis des HPV L1 Capsidproteins SCA0850 cytoactiv HPV L1 high risk Set 50 Tests zum immunzytochemischen Nachweis des HPV L1 Capsidproteins von high risk Typen Zubehör Bestell-Nr. Bezeichnung Inhalt CAPZ5 HPV-Positivkontrolle 5 Objektträger CAWP50 Waschpufferkonzentrat 125 ml 20fach konzentriert CAZP50 Zitratpufferkonzentrat 150 ml 10fach konzentriert Kontakt: cytoimmun Delaware Ave Pirmasens Telefon: Telefax: Internet: mail@cytoimmun.com Der prognostische Marker für zervikale Dysplasien!

2 Zuverlässige Information in der Krebsvorsorge Vorteile auf einen Blick State of the Art Humane Papillomviren (HPV) spielen bei der Entstehung des Zervixkarzinoms eine entscheidende Rolle. Die einfache und sichere Diagnose HPV induzierter Zellveränderungen ist daher im Rahmen der Krebsvorsorge von besonderer Bedeutung. Die meisten Dysplasien sind zunächst nicht behandlungsbedürftig, da sich rund 80% wieder spontan zurückbilden. Da es jedoch keine morphologischen oder molekularbiologischen Kriterien gibt, die eine Voraussage erlauben, ob eine Remission zum Einfach und sicher Vielfältige Anwendung Bei cytoactiv handelt es sich um eine immunchemische Färbemethode, die in ihrer Anwendung und Auswertung extrem robust und einfach ist. Das Frühwarnsystem bei der Krebsentstehung durch HPV Ihre Vorteile im Überblick Die routinemäßig durchgeführte zytologische Untersuchung mit Hilfe der Papanicolaou- Färbung einschließlich der Kolposkopie hat dazu beigetragen, dass die Häufigkeit des Zervixkarzinoms kontinuierlich gesunken ist Gesunden, oder eine Progression zum Karzinom eintritt, führt die Erkennung der Dysplasie zu vielerlei Verunsicherungen bei den Patientinnen. Die Folge sind häufig Übertherapien mit einer Vielzahl unnötiger Operationen. Der neue Prognosemarker cytoactiv sorgt hier für Klarheit und Sie können ihren Patientinnen die Sicherheit geben, in guten Händen zu sein. Auf das Immunsystem kommt es an Neueste Studien belegen, dass mit dem Nachweis des L1-Capsidproteins das Verhalten einer Dysplasie vorhergesagt werden kann. Die Morphologie der Zellen bleibt bei dieser Methode erhalten, so dass Sie wie gewohnt die Auswertung unter dem Mikroskop vornehmen können. Hierbei reicht eine einzige positiv gefärbte Zelle, die am roten Zellkern zu erkennen ist, für ein positives Resultat aus. Mit dem gleichen Färbeprotokoll können sowohl native Abstriche, Pap-gefärbte Präparate, als auch Monolayerpräparate und histologische Proben gefärbt werden. Der prognostische Marker für zervikale Dysplasien Abrechnung ohne OIII-Zulassung Automatisierbare Färbung und Auswertung Einfache, schnelle und sichere Ergebnisse innerhalb von 90 Minuten (Quelle: Griesser et al.; AQCH, Vol. 26, No. 5, Oct 04, p ) Erklärt werden diese Beobachtungen durch die biologischen Eigenschaften des L1-Capsidproteins, das von cytoactiv nachgewiesen wird. Durchführung in jedem zytologischen Labor ohne aufwendige apparative Hilfsmittel möglich Das L1-Capsidprotein ist ein Kernprotein, das nach seiner Synthese im Cytoplasma sehr schnell in den Kern transportiert wird. Die Kernfärbung ist daher das spezifische Signal. Bei starker Kernfärbung ist vereinzelt eine cytoplasmatische Anfärbung von vesikulären Strukturen sichtbar. Hierbei handelt es sich um Ribosomen, die das L1 Capsidprotein bilden (siehe Bild 2a). Eine Stimulation des Immunsystems mit einer anschließenden Ausheilung der Veränderung tritt ein, wenn cytoactiv positiv ist. Mit diesem Verfahren werden charakteristische Zellveränderungen, wie Dysplasien, bereits Jahre Kann das L1-Capsidprotein nicht nachgewiesen werden und bleibt eine Stimulation des Bild 2a vor der Entstehung eines invasiven Karzinoms Immunsystems aus, so kann sich die Dysplasie erkannt. ungehindert zum Karzinom weiterentwickeln.

3 Der cytoactiv -Test: Gewißheit für Ihre Sicherheit Wann wird cytoactiv eingesetzt? Bei Ihren regelmäßigen Vorsorgeuntersuchungen. Gehen Sie zur Vorsorge und sprechen Sie ihre Ärztin oder ihren Arzt auf cytoactiv an. Entscheiden Sie sich jetzt für Ihre Gesundheit Krebsvorsorge auf höchstem Niveau Machen Sie jetzt den ersten Schritt für mehr Sicherheit und Gewißheit und bestimmen Sie Ihr Risiko an Gebärmutterhalskrebs zu erkranken. Ihr behandelnder Arzt wird Sie gerne zu den Möglichkeiten des cytoactiv -Tests beraten. Warum cytoactiv? cytoactiv erkennt, ob Ihr Körper das HPV- Virus erfolgreich bekämpfen kann oder ob die Gefahr besteht, dass sich die Infektion zum Krebs weiterentwickelt. cytoactiv ist einfach, schnell und zuverlässig Kontakt: Was ist Ihr Vorteil? cytoactiv lässt Sie nicht im Ungewissen cytoactiv liefert eine sichere Aussage zum Krankheitsverlauf cytoactiv verhindert unnötige Operationen Krebsvorsorge auf höchstem Niveau cytoactiv gibt Ihnen die Sicherheit alles richtig zu machen! Internet:

4 Krebsvorsorge auf höchstem Niveau Sehr geehrte Patientin, die jährliche Krebsvorsorge hat erheblich zur Reduzierung von Gebärmutterhalskrebs beigetragen. Bei der Krebsvorsorge werden mit einem Abstrich Zellen entnommen. Diese werden mit dem Pap-Test untersucht. Werden Zellveränderungen festgestellt, kann es sich um eine Krebsvorstufe handeln. Der Pap-Test ist sehr wirkungsvoll und hat dazu beigetragen, die Häufigkeit des Gebärmutterhalskrebses zu senken. In Deutschland werden bei jährlich Frauen Zellveränderungen bei der Krebsvorsorge festgestellt. Bei diesen Frauen löst die Diagnose "Krebsvorstufe" Sorge über die Heilungschancen aus. Jetzt kann der Arzt mit Hilfe des cytoactiv -Test erstmals eine sichere Aussage zum krankheitsverlauf machen. Der cytoactiv -Test: Gewißheit für Ihre Sicherheit Für den Gebärmutterhalskrebs sind fast immer die Humanen Papillom Viren (HPV) verantwortlich. Der cytoactiv -Test lässt Ihre Ärztin oder ihren Arzt zuverlässig vorhersagen, ob eine Infektion mit dem HPV-Virus folgenlos bleibt oder sich zum Gebärmutterhalskrebs entwickeln kann. Zelle Zellkern Zeigt der cytoactiv -Test innerhalb des Abstriches rot gefärbte Zellen wie in diesem Beispiel, ist in diesen Zellkernen ein charakteristisches Protein zur Selbstheilung vorhanden. Dieses Protein stimuliert das körpereigene Immunsystem der Patientin und setzt den Heilungsprozess in Gang. So funktioniert der cytoactiv -Test Der cytoactiv -Test erkennt ein spezielles Protein, das eine Schlüsselrolle bei der Bekämpfung der Virusinfektion spielt. Ist dieses Protein vorhanden, wehrt sich der Körper erfolgreich gegen die Infektion mit HPV und wird wieder gesund. Wird das Protein in Ihren Zellen nicht gebildet, ist unter bestimmten Voraussetzungen Vorsicht geboten. Je früher der cytoactiv -Test eingesetzt wird, desto eher haben Sie die Sicherheit das Richtige zu tun. Damit wird Ihr Risiko, an Gebärmutterhalskrebs zu erkranken, so gering wie möglich gehalten. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin weiß, was zu tun ist und wird Sie entsprechend beraten. cytoactiv gibt Ihnen die Sicherheit alles richtig zu machen! cytoactiv gibt Ihnen die Sicherheit alles richtig zu machen! cytoactiv gibt Ihnen die Sicherheit alles richtig zu machen!

5 Zusammenfassung der Publikation Analytical and Quantitative Cytology and Histology, Vol. 26, No. 5, 2004 Die Remission von HPV high risk positiven, leichten bis mäßigen Dysplasien (Pap IIID) korreliert mit dem immunzytochemischen Nachweises des HPV L1 Capsid Proteins im Pap Präparat. Henrik Griesser, M.D., M.I.A.C., Heinz Sander, M.D., M.I.A.C., Ralf Hilfrich, Ph.D., Bettina Moser, C.T. (IAC-GYN), und Ulrich Schenck, M.D., F.I.A.C. Studienaufbau : Archivierte, routinemäßig gefärbte Pap - Präparate von 84 leichten bis mäßigen, High risk HPV DNA positiven Dysplasien wurden immunzytochemisch mit dem Cytoactiv HPV Screening Antikörper gefärbt. Frauen die im Rahmen der Folgeuntersuchungen mindestens 3 mal hintereinander eine unauffällige Zytologie gezeigte hatten, wurden als Remission definiert. Der durchschnittliche Beobachtungszeitraum dieser Patientinnen betrug 22.8 Monate. Zeigte das zytologischen Follow up eine Progression oder Persistenz des Pap IIID Befundes, so wurde durchschnittlich 12 Monaten nach dem Pap IIID eine Konisation durchgeführt. Die Progressionsfälle wurden histologisch bestätigt. Ergebnisse : 29 der 84 Patientinnen wiesen eine positive Färbung mit dem Cytoactiv Screening Antikörper auf. 20 dieser 29 Frauen wiesen eine Remission auf, 9 Frauen zeigten eine Progression. Im deutlichen Gegensatz hierzu wiesen 42 der 55 Cytoactiv negativen Fälle eine Progression auf, wohingegen nur 13 eine Remission aufwiesen. Der Unterschied im Remissions- und Progressionsverhalten der L1 positiven und L1 negativen Fälle war statistisch hoch signifikant (P < 0.001). Schlussfolgerung : Leichte bis mäßige Dysplasien bei denen das L1 Capsid Protein mit Cytoactiv nicht nachweisbar ist, zeigen mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Progression, wohingegen Cytoactiv positive Fälle mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Remission des Befundes zeigen.

6 Page 1 of 2 Leistungsmerkmale des HPV L1 Nachweises mit Allgemeine Information Das L1 Capsidprotein der Humanen Papillomviren (HPV) ist ein Kernprotein, das nach seiner Synthese im Cytoplasma sehr schnell in den Zellkern transportiert wird. Das L1 Protein liegt in der Zelle nicht als Monomer vor, sondern es wird nach seiner Bildung zu Komplexen zusammengelagert. Dies führt dazu, dass einzelne Epitope des Proteins verdeckt (maskiert) sind. Um eine hohe Sensitivität zu erzielen, ist daher eine Antigendemaskierung erforderlich. Generell empfehlen wir das im Institut etablierte Verfahren zur Antigendemaskierung zu verwenden, sei es Mikrowelle oder Dampfkochtopf. Probenmaterial (Protokolle werden gerne zur Verfügung gestellt) 1.) Bei Pap-gefärbten Präparaten müssen zunächst die Deckgläser entfernt werden. Dazu werden die Objektträger in eine Küvette mit geeignetem Lösungsmittel (z. B. Xylol) eingestellt bis sich die Deckgläser ablösen (bei älteren Präparaten kann dies bis zu einer Woche dauern). Diese Präparate müssen nicht fixiert werden. 2.) Native Präparate werden nach dem Ausstreichen fixiert (z. B. 20 min in 96% Alkohol), anschließend getrocknet und bis zum Cytoactiv - Nachweis bei Raumtemperatur gelagert. 3.) Monolayer - Präparate werden nach Herstellerangaben angefertigt und bis zum Cytoactiv - Nachweis bei Raumtemperatur gelagert. 4.) Histologische Proben : Paraffin eingebettetes Material wird auf Glasobjektträger aufgebracht und laborüblich entparaffiniert. Zelluläre Lokalisation eines positiven L1 Nachweises Das L1 Capsidprotein ist ein Kernprotein, das nach seiner Synthese im Cytoplasma sehr schnell in den Kern transportiert wird. Die Kernfärbung 1 ist daher das spezifische Signal. Bei starker Kernfärbung ist darüber hinaus eine schwache cytoplasmatische Anfärbung von vesikulären Strukturen (Ribosomen die das L1-Protein bilden) möglich. Analytische Spezifität Das vom Cytoactiv HPV High risk Antikörper erkannte Epitop ist innerhalb der L1 Capsidproteine der HPV High risk Typen stark konserviert und erlaubt daher den Nachweis des L1 Proteins von HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 56. Das vom Cytoactiv HPV Screening Antikörper erkannte Epitop ist innerhalb der Humanen Papillomviren sehr stark konserviert und erlaubt das Screening nach dem L1 Protein. Analytische Sensitivität Eine positiv angefärbte Zelle auf dem gesamten Präparat. (Ja-oder-Nein-Antwort) Cytoimmun diagnostics GmbH * Delaware Avenue 1-3 * D Pirmasens * Fon * Fax * info@cytoimmun.com

7 Page 2 of 2 Diagnostische Spezifität > 95 % bei unauffälligen zytologischen Präparaten 2 Diagnostische Sensitivität ca. 80 % bei leichten bis mäßigen Dysplasien (Pap IIID) 3 ca. 25 % bei hochgradigen Dysplasien/Ca in situ (Pap IVa) 3 unter 5% bei cervicalen Carzinomen (Pap V) 4 Prognostische Wertigkeit des L1 Capsidprotein Nachweises Bei leichten bis mäßigen Dysplasien korreliert der positive Nachweis des L1 Capsidproteins in über 80% mit einer Remission der Dysplasie. 5 Bei leichten bis massigen Dysplasien korreliert der negative Nachweis des L1 Capsidproteins in über 80% mit einer Progression der Dysplasie. 5 Literatur 1.) McMurray HR, Nguyen D, Westbrook TF, Mcance DJ : Biology of Human papillomavirus. Int. J. Pathol 2001; 82; ) Prömer et al., 2004; Nachweis produktiver HPV-Infektionen am zytolog. Routine-Abstrichpräparat. J. Fertil. Reprod. 4/ ) Melsheimer et al., 2003 : Immunocytochemical detection of HPV High risk type L1 capsid proteins in LSIL and HSIL as compared with detection of HPV L1 DNA, Acta cytologica, 47, ) Birner et al., 2001, Signal-amplified colorimetric in situ hybridisation for assesment of human papillomavirus infection in cervical lesions, Mod Pathol. 14(7): ) Griesser et al.; 2004 : Correlation of Immunochemical detection of HPV L1 capsid protein in Pap smears with regression of High risk positive mild/moderate dysplasia. AQCH, Vol. 26, No. 5, Cytoimmun Diagnostics GmbH Delaware Avenue 1-3 D Pirmasens Cytoimmun diagnostics GmbH * Delaware Avenue 1-3 * D Pirmasens * Fon * Fax * info@cytoimmun.com

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9 Erster effektiver Test für spezielle Krebsart FirmaCytoimmunstellt neuesverfahrenzur Früherkennungvor.Die Pirmasenser Firma Cytoimmun hat sich der Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs nach einer Infektion mithp-virenverschrieben.' Und das mit Erfolg: Sie ist der weltweit erste und bisher einzige Hersteller eines zuverlässigen Tests. Im Rahmen einer Pressekonferenz im Hotel Kuntz stellte sich das junge Unternehmen vor. Bish~r konnte man nur sagen, ob eine Infektion mit HP- Viren vorliegt oder nicht. Das Problem ist, dass nicht alle dieser Viren automatisch zu Krebs oder einer Vorform von Krebs führen. Außerdem verfügen viele Frauen über ein Immunsystem, dass mit den Viren fertig wird - wenige andere nicht. Bisher musste man also Monate- oder sogar Jahre lang warten, bis ein eindeutiges Ergebnis vorlag. "Die Unsicherheit bei der Krebsvorsorge, bis endlich Testergebnisse vorliegen, ist immer am schlimmsten", sagt Rem-naBuschmann, Geschäftsfü~erin des im März gegründeten Unternehmens. Die neuartige Testmethode von Cytoimmun erlaube es nun erstmals, binnen kurzer Zeit zu sag~n, ob eine Frau infiziert ist, ob es bösartige Viren sind und falls ja, ob sie über besagte I I Selbstheilungskräfte verfügt oder nicht. "Damit ~assen sich Geschäftsführerin Regina Buschmann von der Pirmasenser Firma Cytoimmun stellte gestern den ersten effektiven Test zur Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs vor. (Foto: Reiser) auch überflüssige Operati~>nen Fehlgeburten verhindern, deren Folgen oft Buschmann. sind", ~rklärt Daher könne die neue Methode eben nicht nur zuverlässig Auskunft geben, sondern sei auch,aus psychologischer Sicht ein Fortschritt. Denn der durch HP-Viren verursachte Krebs brauche sehr lange, bis er diagnostiziert werden könne. Es könnten schon Jahre,zwischen Diagnose und Ausbruch vergehen, "und genau diese ungewisse Zeit können wir nun auf ein paar Stunden verkürzen", informiert die Geschäftsführerin. Denn unmittelbar nach dem Eintreffen der Testergebnisse könne der Arzt reagieren, und die Patientin müsse sich nicht über Wochen und Monate allein gelassen fühlen. Zunächst wolle man den deutscnen Markt erobern. Aber auch in Dänemark, in Griechenland, in der Türkei und in der Schweiz gebe es schon Kon-. takte sowie Geschäfte. Auf großen Messen und Kongressen 'stoße die Firma mit ihrem Pro," dukt auf riesiges Interesse. Deshalb ist Buschmann optimistisch, bald auch Europa und den Rest der W.eltmit Tests zu beliefern. Die von Pirmasens aus vertriebenen Tests werden in Mainz gefertigt. Zurzeit beschäftigt die Firma in Pirmasens fünf Mitarbeiter. Buschmann schloss jedoch nicbt aus, in Zukunft am hiesigen Standort weitere Arbeitsstellen zu schaffen. (dab).

10 MEDIZIN AKTUELL Neuer Test erkennt früh Gebärmutterhalskrebsl J etzt ist der erste Test auf dem Markt, der zuverlässig und vor allem besonders frühzeitig erkennt, ob im Intimbereich eine Infektion mit Warzenviren (HP-VITen)vorliegt. Weiter zeigt er, ob nun eine Tumorbildung droht oder ob das Immunsystem die VITenvernichten kann. Das kann überflüssige und oftfolgenschwere Operationen verhindern. Auch aus psychologischer Sicht ist "Cytoactivll von Vorteil: Es gibt keine ungewisse Zeit mehr des Wartens auf die Diagnose, der Arzt... kann schnell reagie- :5 ren. Private Kranken- ~ kassen zahlen den ~ Test (Firma: Cytoim- ~ mun), die gesetzli- :1 ehen erst dann, wenn ~ eine Krebsvorstufe ~ erkennbar ist..e:

11 "":I""'I!"' _T';'"T,-'" '!>~ ~...r"''ii!~1'''t-7~' TO;:~ ~"''''ri~'t''''''-~r"'''1' T,~~ V,T""TjT'T"T''-~ ""-'.T~O'~ """~ ~r~tu T".",~T"'~~"T,..,..~ nn'""",,,,,,,~' ''''',,'.>.' '~"'''I'''''c,'., """-' 0',' '" "". STADT SAMSTAG, ~O. DEZEMBER 2 5 Test hilft, Krebs-Anfäl_~gkeitfrüher zu erkennen Unternehmen Cytoimmun siedelt sich auf Husterhöhe an - Fünf Mitarbeiter beschäftigt - "Aufstockung nicht ausgeschlossen" ~ Über eine weltweit einzigartige Technologie bei der Früherkennung krebsriskanter HPV-Infektionen verfügt nach eigenen Angaben das Pirmasenser Unternehmen Cytoirilmun, Diagnostics GmbH. Mit dem soge. nannten Cytoactiv-Text kann det; Arz,t bereits in einem sehr frühen Stadium' sagen, ob sich aus der verbreiteten und vielfach harmlosen Infektion mit HP-Viren,ein Gebärmutterhalskrebs entwickeln kann oder ob das Immunsystem in der Lage ist, sich gegen die Infektion erfolgreich, zu wehren. Trotz.Vorsorgeuntersuchungen bleibe das Gebärrnutterhalskarzinom weltweit die zweithäufigste Krebserkrankung der Frau, so die Geschä~sführerin der Firma, Regina Buschmann. Jährlich würden rund 2,3 Millionen Frauen in Europa an Krebsvorstufen erkr,anken, bei denen häufig die "Humanen Papillom-Viren" (HPV) beteiligt seien. Von diesem Virus existieren über hundert Varianten, von denen die meisten völlig harmlos seien. "Bislang gab es kein schnelles und sicheres Verfahren, um zwischen den gefährlichen und harriuosen Varian- Der Entwickler des Cytoactiv-Testes, Professor Rolf-Eberhard Streeck, der wissenschaftliche Leiter der Firma Cytoimmun, Ralf Hilfrich, und die Geschäftsführerin des Unternehmens, Regina Buschmann~'Die Cytoimmun GmbH vertreibt das Produkt von, Pirmasens aus.. ten der HP-Viren zu unterscheiden",, sagt der wissenschaftlicheleiter der Firma, RalfHilfrich, promovierter Biologe. "Bei leichten u.nd mäßigen Zel. lenfewbildungen konnte man bisher nicht eindeutig erkennen, wie sie sich entwickeln können. Unser Test kann hier' eine große Hilfe sein. Mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit kann man heute sagen, ob der Körper die Infekti-.on ausheilt oder ob man einen Tumor bekommt. " Weil eine eindeutige Diagnose nicht gestellt werden konnte, seien viele Frauen sogar unnötigerweise operiert worden. Wie der Entwickler der Technologie, Professor Rolf-Eberhard Streeck, Leiter der Abteilung für Molekulare Virologie an der Uniklinik Mainz, informierte, weist der Cytoactiv-Test nach, ob im jeweiligen menschlichen Immunsystt~m ein bestimmtes 'Eiweiß, das LI-Capsidprotein, vorhanden ist. "Dann kann sich der Körper erfolgreich gegen die Infektion mit HPV wehren und wird wieder,gesund. Kann Cytoactiv das LI-Eiweißnicht erkennen, kann auch das Immunsystem nicht anscwagen." Es bestehe somit -FpTO:SCHÜTZ. die Gefahr, dass sich die HPV-Infektion - auch Jahre später - zum Gebärmutterhalskrebs weiterentwickle. Als Ergänzung zum eingeführten und standardmäßig eingesetzten Pap- Test erwartet Regina Buschmann beträchtliche M~ktpotehziale.für den \ Eins~tz von Cytoactiv bei der Vorsorge-Untersuchung in gynäkologischen Praxen. Das Marktvolumen wird alleine in Deutschland auf zehn Millionen Euro jährlich geschätzt. Auf zehn Prozent davon hofft das junge Unternehmen anfangs. Zugleich sollen auch Vertriebspartner in anderen europäischen Ländern gesucht werden, beziehungsweise seien teilweise schon gefunden; so für die Schweiz, Griechenland, Dänemark und die Türkei. "Wir verstehen uns als Partner der mit diesem Thema befassten Frauenärzte, Zytologen, Pathologen und der einscwägigen Laborärzte",sagt Buschmann. Hergestellt' wird das Produkt in Mainz. Der Vertrieb erfolgt aus Pirmasens, wo die Firma auch ihren Sitz hat (im "Grips" auf der Husterhöhe). Fünf Mitarbeiter sind dort beschäftigt, Aufstockung nicht ausgescwossen, "wenn wir das durchsetzen, was wir uns vorgenommen haben". (pt)