einer antidepressiven Pharmakotherapie

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1 Internist : DOI /s Online publiziert: 30. Januar 2009 Springer Medizin Verlag 2009 Redaktion M. Wehling, Mannheim T.C. Baghai 1 H.P. Volz 2 H.J. Möller 1 1 Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Ludwig-Maximilians-Universität München 2 Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und psychosomatische Medizin, Schloss Werneck Antidepressive Pharmakotherapie Bei leichter und schwerer Erkrankung, bei jung und alt Grundpfeiler einer antidepressiven Therapie sind Pharmakotherapie, Psychotherapie und die Soziotherapie. Während bei leichteren Depressionen manchmal auf eine Pharmakotherapie verzichtet werden kann, ist dies bei schweren Depressionen kaum möglich. Insofern stellte die Entdeckung antidepressiv wirksamer Substanzen einen Meilenstein der Therapie depressiver Erkrankungen dar. Abkürzungen DNRI MAOI NARI NaSSA NNT RIMA SNRI SSRI TCA UAW Dopamin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer Monoaminooxidasehemmer Noradrenalinwiederaufnahmehemmer Noradrenerg und spezifisch serotonerge Antidepressiva number needed to treat Reversible Monoaminooxidasehemmer Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer Trizyklische Antidepressiva Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Vor mehr als 50 Jahren wurden die antidepressiven Wirkeigenschaften von Monoaminooxidasehemmern (MAOI) und trizyklischen Antidepressiva (TCA) beschrieben, die wie alle bislang erhältlichen Antidepressiva entweder auf die serotonerge oder auf die noradrenerge Neurotransmission wirken (. Abb. 1). Mit der Entwicklung der selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI), der selektiven Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (NARI), der dual wirksamen selektiven Serotonin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (SNRI), noradrenerger und spezifisch serotonerger, die α- Rezeptoren blockierender Antidepressiva (NaSSA), der Dopamin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (DNRI) sowie selektiver reversibler Hemmer der Monoaminooxidase A (RIMA) war ein enormer Fortschritt vor allem bezüglich der Verträglichkeit antidepressiver Pharmakotherapien erreicht. Dies gilt insbesondere für die Behandlungssicherheit und für medizinisch relevante Nebenwirkungen (Übersicht bei [26]). Obwohl die neueren Antidepressiva vor allem die anticholinergen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) weitgehend verloren haben, ist eine Reihe anderer UAW zu beachten (. Tab. 1). Insbesondere sind bei NARI Tremor, Tachykardie und Unruhe zu nennen, bei SSRI Appetitminderung, Gewichtsreduktion, Übelkeit, Kopfschmerzen sowie sexuelle Funktionsstörungen. Bei zusätzlich antihistaminerg wirkenden NaSSA treten Müdigkeit und Gewichtszunahme auf. Weitere Probleme bei der Pharmakotherapie der Depression sind die mitunter mehrwöchige Latenz bis zur antidepressiven Wirksamkeit und Nichtansprechraten von bis zu 30%. Im Folgenden werden die Grundprinzipien einer antidepressiven Pharmakotherapie dargestellt. Zudem wird erläutert, wie sich der Schweregrad der Erkrankung und das Alter der Patienten auf die klinische Effektivität und die Verträglichkeit der Behandlung auswirken können. Behandlungsziele Traditionell wird die Behandlung depressiver Erkrankungen in die Abschnitte Akuttherapie, Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe eingeteilt. Ziel der Behandlung ist es, nach möglichst kurzer Zeit zunächst ein Ansprechen auf die Therapie zu erreichen. Dies wird meist durch eine 50%ige Symptomreduktion definiert, die beispielsweise mittels der Hamilton-Depressionsskala gemessen werden kann. Das klinische Management depressiver Erkrankungen geht jedoch weit über diese Kriterien hinaus, die vollständige Symptomfreiheit ist letztlich das Behandlungsziel. Bei klinischen Prüfungen antidepressiver Behandlungen wird eine Annäherung oft dadurch erzielt, dass ein absoluter Summenscore, beispielsweise bei der Hamilton-Depressionsskala von 7, erreicht oder unterschritten werden soll. Dies gilt als Voraussetzung, mit- Der Internist

2 α1-rezeptoren Noradrenerges Neuron Serotonerges Neuron präsynaptische α2-rezeptoren präsynaptische α2-rezeptoren α2-hetero- Rezeptoren Serotonin Noradrenalin Serotoninwiederaufnahmehemmung Noradrenalinwiederaufnahmehemmung MAO 5-HT 1 5-HT 2 5-HT 3 Signal Monoaminooxiasehemmung Signal Signal Signal Serotonin- und Noradrenalin- Transporter Wiederaufnahmehemmung Enzymblockade Noradrenalin NaSSA induzierte Rezeptorblockade Serotonin Abb. 1 8 Stark schematisierte Darstellung des pharmakodynamischen Wirkprinzips von selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI), Noradrenalinwiederaufnahmehemmern (NARI), noradrenerg und spezifisch serotonergen Antidepressiva (NaSSA) und trizyklischen Antidepressiva (TCA) 236 Der Internist

3 Zusammenfassung Abstract tel- bis langfristig eine vollständige Wiederherstellung der prämorbid vorhandenen sozialen und beruflichen Leistungsfähigkeit zu erreichen. Neben der vollständigen Gesundung ist es Ziel der antidepressiven Behandlung, weitere Krankheitsepisoden zu verhindern und eine möglichst gute Lebensqualität zu erhalten. Die in einer Metaanalyse von Kirsch et al. [15] publizierten mittleren Placebo-Verum-Differenzen bei SSRI-Therapie von insgesamt 2 Punkten auf der Hamilton-Depressionsskala entsprechen dagegen keineswegs dem individuell erreichbaren Therapieziel und verursachen eher eine Verunsicherung der behandelten Patienten, die zu unkalkulierbaren Risiken für die Betroffenen führen kann [13]. > Die vollständige Symptomfreiheit ist letztlich das Behandlungsziel Vielmehr kann das individuelle Behandlungsziel, das häufig durch eine sequenzielle und kombinierte Behandlung erreicht wird, besser durch Responderanalysen abgebildet werden, bei denen nach o. g. Kriterien Placebo-Verum-Differenzen von ca. 20% errechnet werden können. Dies entspricht einer so genannten NNT ( number needed to treat ) von 5, d. h. es müssen 5 Patienten behandelt werden, damit einer von der Behandlung profitiert. Eine solche NNT von 5 wird als mittelstarke bis starke Wirksamkeit angesehen und entspricht den Werten vieler Therapien, die z. B. in der Inneren Medizin Standardtherapien sind. Beispielsweise müssen nach einem Herzinfarkt 187 Patienten mit Acetylsalicylsäure behandelt werden, um 1 weiteren Todesfall durch Herzinfarkt zu verhindern (NNT =187). Aus Sicht der behandelten Patienten bestehen die wichtigsten Remissionskriterien in einer Rückkehr zu Optimismus, Selbstvertrauen und der prämorbid üblichen Selbsteinschätzung, die ein normalisiertes Funktionsniveau auf allen Ebenen einschließt. Besonders wichtig ist dieses Therapieziel auch deshalb, weil nur nach vollständiger Remission von einem reduzierten Rückfallrisiko ausgegangen werden kann. Internist : DOI /s Springer Medizin Verlag 2009 T.C. Baghai H.P. Volz H.J. Möller Antidepressive Pharmakotherapie. Bei leichter und schwerer Erkrankung, bei jung und alt Antidepressive pharmacotherapy. In slight and severe disease, young and old Zusammenfassung Während der letzten Dekade wurden vielversprechende neue Substanzen und Therapieprinzipien in die Pharmakotherapie depressiver Störungen eingeführt, die nicht nur die serotonerge und noradrenerge Neurotransmission verstärken, sondern ebenso das Dopamin- oder das Melatoninsystem beeinflussen. Trotz irreführender Diskussion in Fachund Laienpresse ist die klinische Wirksamkeit antidepressiver Pharmakotherapien nach wie vor unumstritten. Die Hauptvorteile neuer Substanzen bestehen in der Erweiterung des Behandlungsspektrums und der besseren Verträglichkeit im Vergleich zu älteren Präparaten. Vor allem mittel- bis schwergradige Depressionen sollten pharmakotherapeutisch behandelt werden. Bei besonders schweren Depressionen können dual wirksame Substanzen überlegen sein. Bei Kindern ist eine gute Wirksamkeit für Ω3-Fettsäuren, bei Jugendlichen für SSRI belegt. Ältere Patienten sprechen auf alle antidepressiven Wirkmechanismen an, wobei aus Gründen der besseren Verträglichkeit selektivere Substanzen bevorzugt werden sollten. Die Erforschung neuer Behandlungsmöglichkeiten ist von höchster Wichtigkeit, um in Zukunft bessere klinische Strategien in der Behandlung depressiver Erkrankungen gewährleisten zu können. Dies ist zudem von herausragender sozioökonomischer Bedeutung. Schlüsselwörter Antidepressiva Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer Noradrenalin Dopamin MAO-Hemmer Abstract During the past decade a variety of promising new compounds launched onto the market not only enhancing serotonergic and noradrenergic neurotransmission, but also influencing the dopamine and the melatonergic receptor system. In spite of misleading discussions both in the specialized and in the lay press the clinical effectiveness of antidepressants still is indisputable. The main advantages of the newer drugs are the broadening of the spectrum treatments and a far better tolerability profile in comparison to older compounds. Predominantly depression of medium to high severity should be treated pharmacologically. Especially severe depression seems to respond better to dually acting antidepressants. In children effectiveness of Ω3- fatty acids has been shown, in adolescents SSRI treatment was efficacious. Older patients respond to all antidepressant mechanisms, but more selective substances should be preferred due to a better tolerability. The study of new treatment options is of major importance to provide better strategies for the clinical management of depression in the future, and is thus also of great socio-economic importance. Keywords Antidepressants Selective serotonin reuptake inhibitors Noradrenaline Dopamine MAO-inhibitors Der Internist

4 Tab. 1 Ursachen unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW; aus [26]). Einfluss auf Rezeptoren oder Neurotransmitter M 1 -Rezeptor Zudem ist eine Reduktion des Suizidrisikos erklärtes Ziel der Therapie. Obwohl gerade in der letzten Zeit in der Laienpresse wieder die Wirksamkeit antidepressiver Pharmakotherapien angezweifelt und gleichzeitig auf die mögliche Induktion suizidalen Verhaltens durch SSRI hingewiesen wird, fehlt häufig eine differenzierte Information und Diskussion dieses wichtigen Themas. In Metaanalysen wurde festgestellt, dass während einer Therapie mit SSRI individuelle suizidale Handlungen häufiger als bei Placebotherapie auftreten können [12]. Die eigentliche Ursache der Suizidalität ist die vorliegende Wirkmechanismus der UAW Antimuskarinische Effekte Anticholinerge Effekte depressive Erkrankung, trotzdem muss ein Zusammenhang mit der möglichen antriebsfördernden Wirkung der Therapie, die noch vor der eigentlichen antidepressiven Wirkung einsetzen kann, diskutiert werden. Jedoch konnte gut belegen werden, dass antidepressive Pharmakotherapien mit SSRI und trizyklischen Antidepressiva zu einer Reduktion von Suiziden führt. Therapieeinleitung Typische UAW (Rezeptor) Mundtrockenheit Akkommodationsstörungen Obstipation Miktionsstörungen Verschlechterung eines Engwinkelglaukoms Hyperhidrosis Kognitive Störungen Delir Kardiale Arrhythmien H 1- Rezeptor Antihistaminerge Effekte Sedierung Benommenheit Tagesmüdigkeit Appetitsteigerung Gewichtszunahme Metabolisches Syndrom α 1/2 -Rezeptor Antiadrenerge Effekte Hypotension Noradrenalintransporter 5-HT Transporterblockade 5-HT-Rezeptoragonismus Noradrenalinwiederaufnahmehemmung Noradrenerge Effekte Serotoninwiederaufnahmehemmung Serotonerge Effekte Tremor Mundtrockenheit Tachykardie Unruhe Schlafstörungen Hypertonie Kopfschmerz (5-HT 1D ) Unruhe, Agitation, Akathisie (5-HT 2 ) Angst, Panik (5-HT 2 ) Verminderter Appetit (5-HT 2 ) Gewichtsreduktion (5-HT 2 ) Schlafstörungen (5-HT 2 ) Sexuelle Dysfunktion (5-HT 2 ) Übelkeit (5-HT 3 ) Diarrhoe (5-HT 4 ) Schwindel (5-HT 3 ) Serotoninsyndrom (alle 5-HT- Rezeptoren) Emotionslosigkeit SIADH a Erhöhtes Blutungsrisiko b a Syndrom der inadäquaten ADH- (antidiuretisches Hormon) Sekretion (Hyponaträmie und generalisierte epileptische Anfälle möglich). b Durch verminderte Thrombozytenzahl oder verringerte Thrombozytenaggregation. Eine antidepressive Pharmakotherapie sollte neben der guten klinschen Wirksamkeit, die im Mittel für alle zugelassenen Antidepressiva in gleichem Maße anzunehmen ist, gut verträglich sein, um die Therapietreue der behandelten Patienten zu fördern. Als Mittel der ersten Wahl gelten daher in den meisten Ländern SSRI, NARI, RIMA oder selektiv dual wirkende Antidepressiva (SNRI, NaSSA, DNRI). Die Behandlung mit irreversiblen MAO-Hemmern sowie antidepresive Augmentations- und Kombinationsstrategien bleiben zunächst schwierig zu behandelnden depressiven Störungen vorbehalten. Lediglich bei Symptomkomplexen, die bei alleiniger Gabe von Antidepressiva zunächst nicht rasch genug beeinflussbar sind, wie z. B. Depressionen mit psychotischen Symptomen oder mit ausgeprägter Insomnie (bei gleichzeitiger Behandlung mit nichtsedierenden Antidepressiva), erfordern häufig eine entsprechende Begleitbehandlung z. B. mit Neuroleptika oder Hypnotika. Im Folgenden werden in Deutschland derzeit oder in Kürze verfügbare Antidepressiva vorgestellt (. Tab. 2). Die Wirksamkeitsdaten beziehen sich meist auf randomisierte kontrollierte Studien, die an Erwachsenen im Alter zwischen 18 und 65 Jahren durchgeführt wurden. Daten zu den übrigen Altersgruppen werden weiter unten dargestellt. Aus historischen Gründen wird eine gemischte Klassifikation nach Wirkmechanismen und chemischer Struktur beibehalten, die medizinisch sinnvolle Einteilung nach Wirkmechanismen wird jedoch betont. Aktuelle Leitlinien in deutscher und englischer Sprache sind bei Bauer [3, 4] zu finden. Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI) Zurzeit sind in Deutschland 6 selektive SSRI zur Behandlung depressiver Erkrankungen zugelassen. Obwohl die pharmakodynamischen Wirkmechanismen und somit die klinische Effektivität sehr ähnlich sind, ergeben sich in der praktischen Anwendung vor allem aufgrund der Verschiedenheit der Nebenwirkungsspektren, des Interaktionspotenzials und unterschiedlicher Eliminationshalbwertszeiten klinisch relevante Unterschiede. Wirksamkeit und Effektstärke von SSRI werden im Vergleich zu anderen An- 238 Der Internist

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6 Tab. 2 Dosierungsempfehlung für Antidepressiva. (Aus [26]) Wirkstoff Dosisempfehlung des Herstellers Startdosis (mg) Erhaltungstherapie (mg/tag) Agomelatin a Amitriptylin Amitriptylinoxid Bupropion Citalopram Clomipramin Desipramin Dosulepin/Dothiepin Doxepin Duloxetin Escitalopram Fluoxetin Fluvoxamin Imipramin Maprotilin Mianserin Mirtazapin Moclobemid Nortriptylin Paroxetin Reboxetin Selegilin a Oral: 30 Transdermal: 6 tidepressiva im Allgemeinen ähnlich gesehen. Im Vergleich zu NaSSA ergaben sich widersprüchliche Hinweise: Während zunächst ein Vorteil angenommen wurde, konnte dieser in einer kürzlich veröffentlichten Metaanalyse lediglich nominell bestätigt werden, ein statistisch signifikanter Unterschied ergab sich jedoch nicht. > Die Effektivität von SSRI ist bei atypischen und eher antriebsarmen Depressionen besser Escitalopram war in einer Metaanalyse im Vergleich zu anderen SSRI und dem SN- RI Venlafaxin hinsichtlich der Ansprechgeschwindigkeit von Vorteil [14]. Bei Subgruppen stationär behandelter depressiver Patienten und besonders schwer kranker Patienten ergaben sich allerdings Vorteile von trizyklischen Antidepressiva, Oral: Transdermal: 6 12 Sertralin Tranylcypromin Trazodon Trimipramin Venlafaxin a Derzeit in Deutschland noch nicht zur Behandlung depressiver Störungen zugelassen. vor allem Amitriptylin, im Vergleich zu SSRI. Zusammenfassend kann man den meisten SSRI mit Ausnahme von Escitalopram [21] eine leichte Unterlegenheit gegenüber dual wirkenden Antidepressiva bei schweren Depressionen attestieren, während ihre Effektivität bei atypischen und eher antriebsarmen Depressionen besser ist. SSRI sind im Vergleich zu älteren trizyklischen Präparaten besser verträglich, gegenüber anderen neueren Präparaten (SNRI, NaSSA, RIMA) sind keine wesentlichen Unterschiede erkennbar. Hinsichtlich der Sicherheit ergeben sich aufgrund der geringeren kardiovaskulären Toxizität deutliche Vorteile sowohl gegenüber den trizyklischen Antidepressiva als auch den SNRI [16]. Selektiver Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (NARI) Im Vergleich zu anderen Antidepressiva wurde Reboxetin als ähnlich gut wirksam beschrieben. Bei generell gleich guter Wirkung konnten bei einer Subgruppe schwer depressiver Patienten Vorteile von Reboxetin im Vergleich zu Fluoxetin detektiert werden [18], gleiches galt für Patienten mit antriebsarm-depressiven Syndromen nach Schlaganfall im Vergleich zu Citalopram [24]. Hingegen fanden sich bei Depressionen mit melancholischen Symptomen Vorteile von trizyklischen Antidepressiva gegenüber dem NARI [20]. Reboxetin erweitert das Spektrum der verfügbaren Antidepressiva um die Möglichkeit, eine sehr selektive Therapie ohne große Interaktionsgefahr durchzuführen, die zudem antriebsfördernde Eigenschaften ohne Sedierung und Appetitsteigerung aufweist. Selektive Noradrenalin- und Serotoninwiederaufnahmehemmer (SNRI) Die erste Gruppe in der Reihe der dual wirkenden selektiven Monoaminwiederaufnahmehemmer stellen die SNRI dar, für die eine vergleichbare klinische Effektivität beschrieben wurde. Für Venlafaxin wurden im Vergleich zu den SSRI Sertralin [27] und Fluoxetin [7] vergleichbare Ansprechraten gefunden. In Metaanalysen konnte dagegen im Vergleich zu Fluoxetin oder Paroxetin vor allem bei Berücksichtigung der Remissionsraten ein Vorteil von Venlafaxin gefunden werden [6]. Für Duloxetin wurden z. T. widersprüchliche Befunde publiziert. Hervorzuheben ist neben der antidepressiven Wirksamkeit eine signifikante Reduktion von Schmerzsyndromen bei Einsatz von SNRI, dies gilt insbesondere für Duloxetin, das auch bei der Behandlung von Schmerzsyndromen unabhängig von depressiven Erkrankungen wirksam war [28]. Zusammenfassend bereichern SNRI das zur Verfügung stehende Pharmakotherapiespektrum wesentlich und werden in der klinische Routine auch häufig bei Pharmakotherapieresistenz nach Gabe von selektiven Substanzen mit nur einem Wirkmechanismus eingesetzt. Die Ver- 240 Der Internist

7 träglichkeit ist dabei insgesamt sehr gut, die Sicherheit ausreichend. Noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva (NaSSA) Mirtazapin und Mianserin werden als mindestens genauso wirksam wie trizyklische Antidepressiva beschrieben. Zusätzlich zu den antidepressiven Effekten wird eine günstige Wirkung auf Schlafstörungen berichtet [29]. Einige retrospektiven Studien sowie auch eine randomisierte kontrollierte Studie berichten von einem besseren und schnelleren Ansprechen auf die Therapie im Vergleich zu einigen SSRI. Die α-rezeptor blockierenden tetrazyklischen Antidepressiva erweitern somit das Spektrum dual wirkender Antidepressiva bei sehr guter Wirksamkeit vor allem auch bei depressionsassoziierten Schlafstörungen. E Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil dieser modernen Antidepressiva ist deutlich besser als bei den meisten trizyklischen Antidepressiva. Dabei können metabolische Veränderungen oder eine Restless-legs-Symptomatik die Therapietreue beeinflussen. Dopamin- und Noradrenalinwiederaufnahmehemmer (DNRI) Die antidepressive Wirksamkeit von Bupropion war in Vergleichsstudien nicht verschieden von der Wirkung der SSRI, SNRI und trizyklischen Antidepressiva. Aufgrund eines möglicherweise geringeren Risikos der Induktion einer Manie oder Hypomanie [17] wird Bupropion trotz des dualen Wirkmechanismus zur Behandlung bipolarer Depressionen empfohlen [23]. Bei günstigem Nebenwirkungsprofil zeigen DNRI neue Möglichkeiten dual wirkender antriebsfördernder Antidepressiva. Bei bipolarer Depression ist der Einsatz von DNRI vor allem im Vergleich zu anderen dual wirkenden Antidepressiva von Vorteil. Ein im Vergleich zu anderen Antidepressiva höheres Risiko, epileptische Anfälle auszulösen, muss vor allem bei Überdosierungen, aber auch bei prädisponierenden Begleiterkrankungen beachtet werden. Unselektive tri- und tetrazyklische Antidepressiva Tri- und tetrazyklische Antidepressiva (TCA) können anhand ihrer pharmakodynamischen Wirkprinzipien in Substanzgruppen eingeteilt werden, welche überwiegend, aber nicht selektiv, die monoaminerge Neurotransmission durch Wiederaufnahmehemmung verstärken. Während Clomipramin überwiegend serotonerg, Maprotilin überwiegend noradrenerg und Trimipramin überwiegend dopaminerg wirkt, entfalten alle übrigen TCA ihre Wirkung durch kombinierte serotonerge und noradrenerge Effekte. Eine im Vergleich zu SSRI bessere Wirkung von TCA wurde bei besonders schweren Depressionen und hospitalisierten Patienten beschrieben [1]. Aufgrund der guten Beinflussbarkeit chronischer neuropathischer Schmerzsyndrome durch TCA klassischer Vertreter ist hier vor allem das Amitriptylin [25] haben TCA besonderen Stellenwert in der Behandlung von Depressionen mit komorbiden Schmerzsyndromen. Nach Einführung von selektiveren und daher meist besser verträglichen modernen Antidepressiva haben TCA ihren Status als Therapieoption der ersten Wahl in vielen Industrienationen verloren. Nichtsdestotrotz repräsentieren sie gerade bei schwierig zu behandelnden Depressionen weiterhin eine bislang nicht ersetzbare Behandlungsmöglichkeit. Monoaminooxidasehemmer (MAOI) Zu den unselektiven und irreversiblen MAO-Hemmern gehört das Tranylcypromin, für das aufgrund der irreversiblen Enzymhemmung im zentralen Nervensystem von bis zu 2 Wochen spezielle Sicherheitsabstände bei Einsatz vor anderen Antidepressiva und spezifische Diätrichtlinien gelten. Aufgrund der selektiven und reversiblen MAO-A-Hemmung durch Moclobemid ist bei Einsatz dieses Präparats im üblichen Dosisbereich keine Diät erforderlich. Für irreversible MAOI wird ein den trizyklischen Antidepressiva vergleichbares Wirksamkeitsprofil berichtet [30]. Im Vergleich zur SNRI/NaSSA-Kombinationstherapie mit Venlafaxin und Mirtazapin konnte kein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Wirksamkeit gezeigt werden [19]. In retrospektiven Studien wurde eine gute Effektivität gerade bei therapieresistenten depressiven Erkrankungen und bei antriebsarmen und atypischen Depressionen berichtet. Für den reversiblen MAO-Hemmer Moclobemid wird in einer Metaanalyse eine im Vergleich zu Tranylcypromin etwas niedrigere Effektstärke berichtet, die durch Dosissteigerung bei schweren Depressionen angehoben werden kann. Irreversible MAOI bereichern das Spektrum therapeutischer Möglichkeiten gerade bei schwierig zu behandelnden Depressionen, werden aber aufgrund des Potenzials schwerer UAW wie z. B. hypertone Krisen bei Diätfehlern mit tyraminreicher Nahrung oder Gabe sympathomimetischer Medikation, nur als Therapie der 2. Wahl eingesetzt. Reversible MAO- Hemmer stellen eine gut verträgliche Therapiealternative dar. Einflussfaktoren auf therapeutische Effektivität Schweregrad der depressiven Episode Nach der internationalen Klassifikation von Krankheiten ICD-10 werden depressive Störungen in leicht, mittelgradig und schwer eingeteilt. Neben der klinischen Beurteilung und Zuordnung des Schwererads anhand der ICD-10-Kriterien oder auch anhand des klinischen Gesamteindrucks können Schweregrade auch anhand von spezifischen Beurteilungsskalen wie beispielsweise der Hamilton-Depressionsskala [10] ermittelt werden. Patienten, die an einer schweren depressiven Störung leiden, müssen demnach definitionsgemäß einen Summenwert in der Hamilton-Depressionsskala von mindestens 25 aufweisen. Die Schweregradeinteilung ist von hoher klinischer Relevanz. Beispielsweise empfehlen die britischen NICE- (National Institute for Clinical Excellence) Der Internist

8 Richtlinien eine antidepressive Behandlung im ambulanten Sektor nur für mittel- und schwergradig depressive Patienten. Für Patienten mit einer leichtgradig depressiven Störung wird watchful observation oder aber psychologisch-psychotherapeutische Interventionen als Behandlungsstrategie der 1. Wahl empfohlen. Da leichtgradige Depressionen jedoch eine Risikoerhöhung für die Entwicklung einer schwergradigen Depression bedingen und zudem das Risiko der Chronifizierung und Therapieresistenz depressiver Störungen mit der Dauer der nicht ausreichend behandelten Depression ansteigt, muss diese Empfehlung kritisch hinterfragt werden. Obwohl manche Leitlinien auch bei mittelgradig depressiver Störung nichtbiologische Behandlungsoptionen als Therapie der Wahl darstellen, benötigen die meisten mittelgradig depressiven Patienten in der klinischen Realität bereits eine zusätzliche medikamentöse Therapie. > Schwer depressive Patienten respondieren besser auf trizyklische und dual wirksame selektive Antidepressiva 242 Der Internist Man kann die Tatsache, dass relativ geringe Placebo-Verum-Unterschiede bei der Behandlung von leichten und mittelgradigen depressiven Störungen mit zunehmendem Schweregrad der Depression ansteigen, als Bestätigung der Bedeutung des Schweregrads auffassen. Allerdings gibt es auch Studien, die explizit von einer Wirksamkeit der Behandlung mit SSRI oder SNRI bei leichten und mittelgradigen depressiven Störungen berichten. Schwer depressive Patienten respondieren allerdings besser auf trizyklische und dual wirksame selektive Antidepressiva. Speziell bei schwer depressiven und hospitalisierten Patienten hat sich die Behandlung mit kombiniert noradrenergserotonerg wirksamen trizyklischen Antidepressiva gegenüber SSRI und dem reversiblen MAO-Hemmer Moclobemid als überlegen erwiesen. Zusammengefasst spiegeln die publizierten Studienergebnisse der letzten Jahre den aktuell weltweiten Konsensus wieder, dass Antidepressiva in der Behandlung depressiver Störungen aller Schweregrade wirksam sind. Alter der Patienten Kinder und Jugendliche Behandlungsbedürftige depressive Erkrankungen sind bei Kindern und Jugendlichen schwieriger zu diagnostizieren als bei Erwachsenen. Bei Kindern und Jugendlichen treten anstatt klarer affektiver und neurovegetativer Symptome häufig Verhaltensauffälligkeiten und psychosoziale Schwierigkeiten auf. Eine weitere Schwierigkeit besteht darin, dass die wissenschaftliche Evidenz für Wirksamkeit und Verträglichkeit einer antidepressiven Medikation weniger gut fundiert ist. Eine bessere antidepressive Wirkung als bei Placebobehandlung wurde erstmals für Fluoxetin belegt [8]. Später konnte auch eine signifikante Wirksamkeit von Paroxetin und Citalopram gezeigt werden. Speziell bei Kindern wurde ein positiver Effekt einer 16-wöchigen Therapie mit Ω3-Fettsäuren nachgewiesen [22]. Aufgrund der intensiven Diskussion in den letzten Jahren muss die nach einer Metaanalyse von 20 Zulassungsstudien mit SSRI festgestellte leichte Zunahme suizidaler Gedanken bei Kindern und Jugendlichen mit dem Ziel der Einschätzung des Suizidrisikos erwähnt werden [11]. Obwohl in dieser Untersuchung Suizide oder Suizidversuche nicht vorgekommen waren, sprach die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) im Anschluss eine Warnung vor dem Einsatz von SSRI bei Kindern und Jugendlichen aus. Weitere Analysen ergaben einen assoziativen Zusammenhang niedrigerer Suizidraten bei steigender SSRI- Verschreibung, die im Sinne einer qualitativ besseren psychiatrischen Versorgung interpretiert wurden, die FDA-Warnung blieb allerdings bestehen. Als Ergebnis dieser Warnung konnte zumindest für die USA und die Niederlande ein Rückgang der Verschreibung von SSRI und im Gegensatz zum Trend der letzten Jahre ein Wiederanstieg der Suizidraten bei Kindern und Jugendlichen beobachtet werden [9]. Bei Zusammenschau aller Befunde kann eine positive Nutzen-Risiko-Analyse für die Behandlung depressiver Störungen im Kindesalter nur für Ω3-Fettsäuren belegt werden. Bei Jugendlichen besteht die bislang robusteste Evidenz für den wirkungsvollen Einsatz von Fluoxetin. Unabhängig von den bisherigen Studienergebnissen gilt gerade bei der Behandlung von depressiven Kindern und Jugendlichen, dass sorgfältiges und engmaschiges Therapiemonitoring sowie eine besonders gute Psychoedukation von Patienten und Familien erforderlich sind. Ältere und alte Patienten Auch bei älteren Patienten kann die Diagnose depressiver Erkrankungen durch die Anwendung unzureichend adaptierter standardisierter Diagnosesysteme erschwert sein. Gerade bei älteren Patienten ist aber eine adäquate Therapie depressiver Erkrankungen besonders wichtig, da sie häufig vorkommen, einen rezidivierenden Verlauf zeigen und signifikant mit medizinischen Komorbiditäten sowie mit einer erhöhten Mortalität assoziiert sind. > Gerade bei älteren Patienten ist eine adäquate Therapie depressiver Erkrankungen besonders wichtig Eine im Vergleich zu Placebo signifikant bessere Wirksamkeit einer antidepressiven Pharmakotherapie mit SSRI oder SNRI konnte gezeigt werden. Bei trizyklischen Antidepressiva, die aufgrund ihres UAW-Profils für ältere Patienten meist weniger gut geeignet sind, gibt es aufgrund inadäquater Dosierungen in den Studienprotokollen häufig nur begrenzte Evidenz für eine signifikante Wirksamkeit. Schwieriger ist die Frage zu beantworten, ob bestimmte Antidepressivaklassen bei dieser Patientengruppe anderen überlegen sind. Direktvergleiche verschiedener Antidepressiva, in denen erwartungsgemäß höhere Ansprechraten im Vergleich zu placebokontrollierten Studien gefunden werden konnten, zeigten keinen Unterschied zwischen verschiedenen Substanzklassen. Allerdings gibt es Hinweise darauf, dass höheres Alter ein positiver Prädiktor für besonders gutes Ansprechverhalten auf trizyklische Antidepressiva ist. Geriatrische Patienten leiden häufiger unter Nebenwirkungen antidepressiver

9 Behandlungen. Aus diesem Grund ersetzen derzeit SSRI aufgrund ihres besseren Verträglichkeitsprofils die trizyklischen Antidepressiva gerade bei der Behandlung geriatrischer Patienten. Andererseits können UAW wie Gewichtszunahme durch antihistaminerge Wirkungen für ältere Patienten sogar von Vorteil sein. Nach britischen Leitlinien sollten aufgrund der besseren Sicherheit und Verträglichkeit SSRI bei depressiven Erkrankungen eingesetzt werden, die komorbid zusammen mit (zerebro)vaskulären Erkrankungen auftreten [2]. Depressionen bei demenziellen Erkrankungen sprechen auf trizyklische Antidepressiva, SSRI und RI- MA an, die letztgenannten neueren Präparategruppen sind jedoch meist verträglicher und sicherer. Aufgrund eines häufig bei älteren Patienten eingeschränkten hepatischen Metabolismus und einer verminderten renalen Eliminationsrate sind geeignete Dosierungen im Vergleich zu jüngeren Patienten häufig niedriger anzusetzen [5]. Ein Therapiebeginn im niedrigen Dosisbereich und ein in Abhängigkeit von der Verträglichkeit langsames Aufdosieren in den therapeutischen Dosisbereich wird daher empfohlen. Fazit für die Praxis Depressive Störungen sind unterschätzte Erkrankungen, die noch immer häufig unerkannt bleiben und noch häufiger nicht adäquat behandelt werden. Sie verursachen daher weltweit hohe sozioökonomische Kosten für die Gesellschaft und vermeidbares Leid für die Erkrankten und Angehörigen. Während der letzten 4 Jahrzehnte wurde eine Vielzahl antidepressiver Behandlungsformen verfügbar. Generell wird bei mittel- bis schwergradigen Depressionen der kombinierte Einsatz einer psychopharmakologischen Therapie mit psycho- und soziotherapeutischen Maßnahmen empfohlen. Die Fortschritte der antidepressiven Pharmakotherapie der letzten 10 Jahre bestanden hauptsächlich darin, immer besser verträgliche Präparate zu entwickeln. Im Mittel gibt es nur wenige Wirksamkeitsunterschiede zwischen verschiedenen Antidepressivaklassen, für individuelle Patienten und für diagnostische Subgruppen depressiver Störungen sind jedoch durchaus Wirksamkeitsunterschiede bekannt. Zudem spielen für Wirksamkeit und Verträglichkeit einer Therapie das Alter der Patienten und somatische Komorbiditäten eine nicht unbeträchtliche Rolle. Eine individualisierte Differenzialdiagnostik und Differenzialtherapie ist daher Voraussetzung für eine besser und schneller wirksame, gut verträgliche und damit auch die Compliance fördernde erfolgreiche Therapie depressiver Störungen. Korrespondenzadresse PD Dr. T.C. Baghai Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Ludwig-Maximilians-Universität München Nußbaumstraße 7, München Baghai@med.uni-muenchen.de Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehungen hin: Referententätigkeit für die Firmen Astra Zeneca, Servier, Jannsen und Wyeth in den letzten 3 Jahren. Literatur 1. 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