5. Erfurter EDTA-Nachlese Nephrologie aktuell für Klinik und Praxis

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1 AMGEN Akademie Newsletter 5. Erfurter EDTA-Nachlese Nephrologie aktuell für Klinik und Praxis Nur zwei Wochen auch dem ERA-EDTA-Kongress in Prag, der vom Juni 2011 stattfand, lud das unter der Leitung von CA Dr. Christoph C. Haufe zu einer Nachleseveranstaltung ein, in der die wesentlichsten Kongressinhalte zusammengefasst und die interessantesten Publikationen vorgestellt wurden. Bereits zum fünften Mal gab somit die Erfurter Veranstaltung all denen, die nicht am ERA-EDTA-Kongress teilgenommen hatten, aber auch jenen, die vor Ort nur einen Teil des breiten Vortrags- und Informationsangebots nutzen konnten, eine kompakte Zusammenfassung der bedeutsamsten Themenkomplexe für den Alltag in Klinik und Praxis. Themenkomplex I Klinische Nephrologie Prof. Dr.med. Harald Rupprecht, Bayreuth GFR-Verbesserung durch Bardoxolon Die BEAM-Studie untersuchte den Einfluss von Bardoxolon auf die Nierenfunktion [1]. Methylbardoxolon ist ein antioxidativ wirkender Modulator der Inflammation. Es aktiviert den Transkriptionsfaktor Nrf2, wodurch die Aktivität antioxidativer Enzyme erhöht und über den NF-Kappa-B-Mechanismus die Inflammation supprimiert wird. Die Phase-2B- Studie untersuchte die Wirkung der Substanz auf die GFR an 277 Typ-2-Diabetikern mit einer GFR von ml/min aus 43 US-amerikanischen Studienzentren. Verglichen wurde die Gabe von täglich 25, 75 bzw. 150 mg Bardoxolon und Placebo über 52 Wochen. Endpunkt war die Differenz der egfr nach 24 und 52 Wochen. Im Ergebnis hatte unter Placebo die egfr um 1,1 ml/min abgenommen, unter 25mg Bardoxolon war ein Anstieg um 4,7 ml/min, unter 75 und 150 mg Bardoxolon um +9,4 bzw. +8,1 ml/min zu verzeichnen, wobei zwischen der 75mg- und der 150mg- Gruppe kein signifikanter Unterschied bestand. Nach Woche 52 folgte eine vierwöchige Therapiepause, an deren Ende zwischen der Placebo- und der 25mg-Gruppe kein Unterschied zur Ausgangs- GFR bestand. In der 75mg- bzw. 150mg-Gruppe betrug der GFR-Anstieg im Vergleich zum Anfangswert immer noch +4 bzw. +4,3 ml/min. Für eine funktionelle Komponente des Wirkmechanismus spricht unter anderem, dass unter Bardoxolon ein Anstieg der Albumin-Kreatinin-Ratio beobachtet wurde. Dieser Effekt war nach Absetzen der Substanz rückläufig. Die wichtigsten Nebenwirkungen waren Appetitverlust, Übelkeit, Hypomagnesiämie und Muskelspasmen. Neues von SHARP: Keine CKD-Progressionshemmung durch Simvastatin/Ezetimib In Prag wurden neue Daten zum Effekt der LDL- Cholesterinsenkung auf die Progression von Nierenerkrankungen vorgestellt [2] der insgesamt 9270 Patienten der SHARP-Studie waren nicht dialysepflichtig und wurden gemäß Studiendesign entweder mit Placebo oder mit einer Kombination aus Simvastatin und Ezetimib behandelt. Im Ergebnis zeigte sich für die Simvastatin/Ezetimib-Gruppe kein Vorteil hinsichtlich des renalen Outcome, weder bezüglich des Eintretens der terminalen Insuffizienz noch bezüglich der Verdopplung des Serumkreatinins. Auch in Subgruppen (klassifiziert nach GFR und Albuminurie), fand sich kein signifikanter Unterschied zur Placebogruppe. Damit stellt die SHARP-Studie im Ergebnis das Konzept der Progressionshemmung chronischer Nierenerkrankung durch eine Statintherapie deutlich in Frage. NEWSTICKER Termine in der Nephrologie 2011/2012: November 2011 Philadelphia, USA ASN-Kongress/Kidney Week November 2011 Mannheim Nephrologisches Jahresgespräch 24. November 2011 Erfurt Erfurter ASN-Nachlese Dezember 2011 Berlin Berliner Dialyseseminar März 2012 Heidelberg Nephrologishes Seminar Mai 2012 Erfurt Erfurter Dialysefachtagung Kontaktadresse CA Dr. med. Christoph C. Haufe FA für Innere Medizin / Nephrologie FA für Laboratoriumsmedizin Leitender Arzt der Abt. Nephrologie / 2. Med. Klinik Ärztlicher Leiter des KfH-Nierenzentrum Erfurt HELIOS-Klinikum Erfurt Nordhäuser Straße Erfurt Tel. +49 / 361 / Fax +49 / 361 / Mail: christoph.haufe@helios-kliniken.de

2 Themenkomplex II Renale Anämie Dr. med. Christoph C. Haufe, Erfurt Der nierenkranke Diabetiker Eine Nierenbiopsie-Studie an Diabetikern zeigte, dass in dieser Population nicht-diabetische renale Grunderkrankungen relativ häufig sind [3]. Von 53 Diabetikern hatten 17 eine nicht-diabetische renale Grunderkrankung. Im klinischen Alltag sollte daher auch beim nierenkranken Diabetiker die Möglichkeit eines nicht-diabetischen renalen Schadens in Betracht gezogen werden. In einer anderen Studie wurden bei diabetischen HD-Patienten 24-Studen-Blutzuckerprofile erhoben und mit dem HbA1c-Wert sowie der Konzentration des glykosilierten Albumins verglichen [4]. Es zeigte sich, dass praktisch keine Korrelation zwischen HbA1c und dem 24-Stunden-Blutzuckerprofil besteht, jedoch eine zuverlässige Korrelation zwischen 24-Stunden-Blutzuckerprofil und glykosiliertem Albumin. Stellenwert einer Tonsillektomie für den Verlauf der IgA-Nephropathie Eine japanische Studie [5] zeigte zunächst, dass bei IgAN-Patienten im Vergleich zu anderen Patienten mit Tonsillektomie-Indikation im Tonsillenabstrich vor allem Treponema-Spezies, Haemophilus sowie Campylobacter signifikant häufiger vorkommen (24 vs. 7% / 53 vs. 25% / 49 vs. 14%). Gemessen an der Remission der Proteinurie profitierten jedoch nur IgAN-Patienten mit Treponema- oder Campylobacter-Spezies von einer Tonsillektomie. Haemophilusbesiedelte Tonsillen hingegen scheinen keinen Einfluss auf den Verlauf der IgAN zu haben, denn nach der Tonsillektomie zeigte sich bei diesen Patienten keine Besserung im renalen Verlauf. Glomerulonephritis und Vaskulitis Eine kleinere Studie [6] zeigte bei 11 Patienten mit unterschiedlichen Formen einer Glomerulonephritis, dass eine ACTH-Therapie mit in einer Dosis von 1mg pro Woche über ein Jahr erstens keine Nebenwirkungen hatte, zweitens die GFR stabil blieb und drittens die Proteinurie innerhalb eines Jahres deutlich zurückging (von ca. 7g/24h auf <3g/24h). Geschlussfolgert wurde, dass eine ACTH-Therapie zumindest für schwere, therapierefraktäre Fälle ein vielversprechender zusätzlicher therapeutischer Ansatz sein könnte. Neue Daten wurden auch aus der ALMS-Studie (ASPREVA Lupus Management Study) vorgestellt [7]: 370 Lupusnephritis-Patienten, die entweder unter MMF oral (2x1,5g/Tag) oder unter der i.v.- Gabe von Cyclophosphamid (0,5 bis 1,0g/m² einmal monatlich) in Remission gekommen waren bzw. zumindest positiv ansprachen, wurden rerandomisiert (jeweils n=185). Im weiteren Verlauf erhielten sie entweder MMF (2x1g/Tag) oder Azathioprin (2mg/kg/Tag). Es zeigte sich, dass es unter MMF signifikant seltener zu neuen Lupusmanifestationen bzw. Rezidiven kam als unter Azathioprin. Besonders profitierten dabei die Patienten, die zur Induktion Cyclophosphamid i.v. erhalten hatten. Nach diesen Daten wäre also eine Kombination aus Induktionsbehandlung mit Cyclophosphamid i.v. und einer anschließenden oralen MMF-Gabe der beste therapeutische Weg. Nach umfassender Analyse der Interventionsstudien zur ANCA-assoziierten Vaskulitis der letzten Jahre wurde in Prag die aktuelle Datenlage zusammengefasst [8]. So fand sich keine Assoziation zwischen dem Auftreten alveolärer Hämorrhagien und dem Überleben und es fand sich auch kein Überlebensvorteil durch Plasmaaustausch im Vergleich zu solchen Patienten, die nur eine intravenöse Therapie mit Methylprednisolon erhalten hatten. Dies unterscheidet sich deutlich von den Ergebnissen für die Nierenfunktion, hier war bereits im Jahr 2007 gezeigt worden, dass mit Plasmaaustausch behandelte Patienten nach 12 Monaten eine 24%ige absolute Risikoreduktion für das renale Überleben hatten. Die RAVE-Studie [9] untersucht den Einfluss von Rituximab vs. Cyclophosphamid bei Patienten mit PR3- oder MPO-positiver Vaskulitis (M.Wegener bzw. mikroskopische Polyangiitis). Das wesentliche Ergebnis war, dass Patienten mit einem schweren Rezidiv einer ANCA-assoziierten Vaskulitis mit einem Therapieregime, welches Rituximab beinhaltete, signifikant häufiger in Remission gelangten als mit Rituximab-freien Regimes. Für das hämolytisch-urämische Syndrom und die thrombotische Mikroangiopathie stellte Fakhouri [10] in einem Übersichtsreferat dar, dass in der Mehrzahl der Fälle genetische Veränderungen mit Auswirkung auf Immunfunktionen nachweisbar sind. Dies gilt sowohl für die Krankheitsbilder mit ADAMTS13-Mangel (auch: Von-Willebrand-Faktorspaltende-Protease-Mangel) als auch für solche mit E.coli-assoziierten Anti-VEGF, aber auch für die Fälle mit Komplementdysregulation. Zum Morbus Fabry (α-galaktosidase-mangel) wurden drei Studienauswertungen gezeigt [11]. Zusammenfassend zeigt sich, dass die Enzymersatztherapie nicht nur das Gesamtüberleben verbessert, sondern auch vor dem Verlust der Nierenfunktion schützt. [1] Pergola PE et al., ERA/EDTA 2011, Late breaking clinical trials [2] Lewis D et al., ERA/EDTA 2011, Late breaking clinical trials [3] Okino VT et al., ERA/EDTA 2011, Poster F281 [4] Ishioka K et al., ERA/EDTA 2011, Poster Sa225 [5] Nagasawa Y et al., ERA/EDTA 2011, Poster F245 [6] Lorusso P et al., ERA/EDTA 2011, Poster F274 [7] Solomons N for the ALMS Study Group, ERA/EDTA 2011, Free Communication Session SaO026 [8] Casian A et al.; ERA/EDTA 2011, Free Communication Session SaO023 und SaO024 [9] Kallenberg CGM et al., ERA/EDTA 2011 (Prag), Late breaking clinical trials [10] Fakhouri F, ERA/EDTA 2011 (Prag), Invited lecture [11] Mehta A et al., ERA/EDTA 2011 (Prag), Free communication session Wer auf den ERA-EDTA Kongress in Prag neue, wegweisende Daten und große Studien zur Anämietherapie erwartet hatte, wurde enttäuscht. Insgesamt befassten sich nur 82 der eingereichten, fast Abstracts mit den Themen Anämie und/ oder Eisensubstitution. Dennoch wurde das Thema Anämietherapie, umfassend von den Experten diskutiert mitunter mit sehr interessanten Ergebnissen und neuen Einsichten. TREAT aber mit Vorsicht! Die TREAT-Studie [1] habe die gesamte Anämie- Welt auf den Kopf gestellt, so Prof. Singh, der Studienleiter der CHOIR-Studie [2]. Verglichen wurde ein niedriger Ziel-Hb-Wert (> 9 g/dl) gegen einen hohen (13 g/dl) und entgegen der Erwartung aller gab es keinen signifikanten Unterschied im kombinierten kardiovaskulären Endpunkt zwischen den Gruppen. Es zeigte sich sogar, dass in der Hoch-Hb- Patientengruppe signifikant häufiger Schlaganfälle auftraten und es auch zu mehr Todesfällen durch Malignome kam als in der Vergleichsgruppe. Warum das der Fall sein konnte, wurde lebhaft auf dem Kongress diskutiert. Grundlage der Debatte bildete ein Review [3], dessen Kernaussage ist, dass hohe ESA-Spiegel kontraproduktiv, sogar eine Gefährdung für die Patienten darstellen können. Denn ESA regen nicht nur die Bildung von Erythrozyten an und führen damit zur Verbesserung der Lebensqualität, sondern es werden unter der Therapie auch vaskuläre glatte Muskelzellen aktiviert und Thromboxane erhöht, was in Folge zur Hypertonie führt. Darüber hinaus kommt es zur Proliferation von Gefäßmuskelzellen, auch zur Angiogenese, was wiederum die Entstehung von Stenosen, proliferativer Retinopathie sowie das Tumorwachstum begünstigt. Außerdem können thrombotische Vorgänge ausgelöst werden, da hohe ESA-Dosen auch die Plättchenbildung anregen und die Plättchenaktivitäten erhöhen. Am ersten Kongresstag konnte man sogar in der New York Times nachlesen, dass die amerikanische Zulassungsbehörde, die FDA, Ärzten einen vorsichtigeren Umgang mit ESA nahelegt. TREAT ist daher eine wichtige Studie, weil sie Probleme der bisherigen ESA-Therapiepraxis deutlich gemacht und zu neuen Einsichten geführt hat. KDIGO oder die britische Variante? In einer Leitliniendiskussion stellte Patrick Parfrey in Prag den vorliegenden Stand der KDIGO-Anämie- Leitlinien vor, die nun den Public Review durchlaufen sollen. Die wichtigsten Änderungen sind, dass für Prädialyse-Patienten ein Hb-Zielwertbereich von > 10 g/dl definiert wurde, während der Hb- Wert von Dialysepatienten nicht unter 9 g/dl fallen, aber auch nicht über 11,5 g/dl steigen soll. Neu eingegangen in die Leitlinien ist der Vorschlag, jede Anämie zunächst drei Monate ohne ESA zu behandeln, stattdessen andere Maßnahmen einer Hb-Korrektur (Eisenspeicher auffüllen, Infekte behandeln, gut dialysieren) zu versuchen. Eine weitere Empfehlung, die in die Leitlinie einfließen soll, ist, dass bei ESA-resistenten Patienten, bei denen durch Dosiserhöhungen vergeblich versucht wurde, den Hb-Wert anzuheben, die Dosis auch wieder reduziert werden kann etwas, das in der Praxis häufig versäumt wird. Ian McDougall stellte die UK-Leitlinie zur Anämietherapie (Stand Februar 2011) vor, die deutlich von KDI- GO abweicht. Der wohl gravierendste Unterschied: Eine Therapie sollte nur bei einem Hb < 11 g/dl oder bei Anämiesymptomen erwogen werden; die untere Grenze des Hb-Korridors setzen die Briten also höher an als derzeit der Rest der Welt, aber auch sie warnen vor einer Korrektur auf Normalwerte. Die Leitlinien raten zudem bereits zu einer Dosisanpassung, bevor der Zielkorridor verlassen wird. Weitere durchaus innovative Ansätze sind die, die Patienten in die Therapieentscheidung und der Nutzen-Risiko- Abwägung (höhere Lebensqualität vs. erhöhtes Apoplex-Risiko) einzubeziehen, sowie die Empfehlung, bei Patienten, die hohe Dosen brauchen, auch niedrigere Hb-Werte zu akzeptieren. Die Zielwertdebatte und ihr kleinster gemeinsamer Nenner In einer Pro- und Contra-Diskussion vertraten Francesco Locatelli und Lucia Del Vecchio den Standpunkt, dass der Hb-Zielwert von g/dl keiner Änderung bedarf, allerdings sei eine besondere Achtsamkeit bei Diabetikern, Prädialysepatienten und solchen mit vorangegangenen Apoplexen und Malignomen angeraten. Die Gegenposition, der zufolge eine Änderung der Zielwerte dringend notwendig sei, vertrat Singh. So sei der Hb-Wert zwar kein zuverlässiger Surrogatparameter, es hätte sich aber dennoch gezeigt, dass hohe Zielwerte gefährlich, hohe ESA-Dosen sogar toxisch sein können. Singh sprach daher die Empfehlung aus, einen Ziel-Hb von > 9 g/dl zu definieren und bei Prädialysepatienten keine ESA einzusetzen. Der Minimalkonsens der Debatte bestand darin, dass grundsätzlich eine klinisch relevante Anämie therapiert werden sollte, und zwar auch mit ESA, wenn die Eisentherapie allein nicht reiche. Beide Parteien waren sich einig, dass Transfusionen in jedem Falle zu vermeiden seien, insbesondere wenn es sich um Patienten handelt, die zur Transplantation gemeldet sind. Anämietherapie mit Darbepoetin alfa: Erste Analysen der EXTEND-Daten Auf dem Kongress wurden zwei Analysen der EXTEND-Studie, einer noch andauernden Observationsstudie mit 5854 Patienten aus Europa und Australien, präsentiert. Guerin et al [4] untersuchten erstmals in ihrer Subgruppenanalyse die Hb-Spiegel und die Dosis unter der Therapie mit Darbepoetin alfa.in die Auswertung wurden Patienten aufgenommen, die 12 Monate vor Beginn und 12 Monate nach Beginn der Dialyse beobachtet mit einer Darbeopoetin alfa-gabe zweiwöchentlich (Q2W) oder einmal monatlich (QM). Wie zu erwarten, sanken mit Abnahme der GFR die Hb-Spiegel bis zum Eintreten in die Dialysepflichtigkeit, was durch eine Anhebung der ESA- Dosen bzw. des Applikationsintervalls kompensiert wurde. Im gesamten Zeitraum konnten somit die durchschnittlichen Hb-Werte in einem Korridor von 10,7-11,6 g/dl gehalten werden. Während vorher 16% der Patienten eine wöchentliche Gabe benötigten, 62% eine zweiwöchentliche und 17% eine monatliche, erhielten zwölf Monate nach Dialysebeginn 43% der Patienten eine wöchentliche Gabe, 39% der Patienten eine zweiwöchentliche und 13% eine monatliche Gabe und konnte damit erfolgreich in den Zielwertbereich von g/dl korrigiert werden, sodass die individu- 2 3

3 Themenkomplex III Calcium-Phosphat-Stoffwechsel/sHPT PD Dr. med. Jan Kielstein, Hannover ellen Bedürfnisse der Patienten während der ESA- Therapie berücksichtigt werden konnten. Die Autoren schlussfolgerten, dass mit Darbepoetin alfa eine effektive Hb-Korrektur bei nierenkranken Patienten sowohl vor der Dialysepflichtigkeit als auch während des Übergangs zur Dialysepflichtigkeit und danach erreicht werden kann. Die zweite Subgruppenanalyse [5] aus dem EXTEND-Kollektiv untersuchte den Einsatz von Darbepoetin alfa bei 639 transplantierten Patienten mit funktionierender Organfunktion (CKD-Stadien 3 und 4). Die Anämie ist in dieser Patientenpopulation eine häufige Begleiterscheinung [6, 7], was den Einsatz von ESA notwendig macht. Hier konnte gezeigt werden, dass bei diesen Patienten mit einer zweiwöchentlichen oder monatlichen Darbepoetin alfa-gabe die Anämie korrigiert und die Hb-Konzentrationen aufrecht erhalten werden konnten. nnch zwölf Monaten waren mit längeren Dosisintervallen 85% der Patienten diese Therapie mit längeren Dosisintervallen in einem Hb_wert- Bereich von 11,3-11,7 g/dl. Diese Subgruppenanalyse demonstriert, dass die Ausweitung der Dosisintervalle eine sinnvolle Therapieoption für diese Patientengruppe darstellen kann. Die richtige Balance: Auf den Weg zu einer individualisierte Anämietherapie Wie Wolfgang Winkelmeyer in Prag ausführte, sind nicht alle Patienten gleich zu behandeln, stattdessen müsse die Therapie individuell angepasst erfolgen. In der Konsequenz hieße das, dass man auch zu individualisierten Ziel-Hb-Werten kommen müsste. So sei auch die FDA zu dem Schluss gekommen, dass es keine festen Ziel-Hb-Werte, ESA-Dosierungen und Dosierschemata geben kann. Eine wichtige Erkenntnis sei zudem, dass nicht die hohen Hb-Werte per se risikobehaftet sind, sondern die verabreichten ESA-Dosen. Die Herausforderung für Nephrologen bei der Anämietherapie besteht also darin, individuell den Nutzen und das Risiko abzuwägen. Optimal und unbedenklich ist, wenn man bei einem Patienten mit wenig ESA einen hohen Hb-Wert erreichen kann. Selbst, wenn man mehr ESA benötigt, um akzeptable Hb-Werte zu erreichen, könnten sich Nutzen und Risiko noch ausgleichen. Problematisch sind allerdings die Patienten, die selbst bei sehr hohen Dosen kaum eine Response zeigen. Stellenwert der ESA-Response, Hb-Cycling und Hydratation in der Anämietherapie Dass die Hyporesponse einen Risikofaktor darstellt, zeigte eine neue Studie von Solomon et al. [8], welche die initiale ESA-Response von CKD-Patienten mit Typ-2-Diabetes im Hinblick auf das Outcome untersuchte. In der Patientengruppe, die am schlechtesten auf die ESA-Therapie ansprach, traten die meisten kardiovaskulären Ereignisse auf. Das Hb-Cycling kann hingegen als Risikofaktor Dialysis Analysis Subset (N = 1103) P = immediately prior to commencement of extended-dose DA; C = commencement of extended dose DA fallengelassen werden. Gleich zwei Studien [9, 10] entkräfteten die bisherige Annahme, dass es das Mortalitätsrisiko der Patienten relevant beeinflusse. Den schlechtesten Verlauf nahmen nicht die Patienten mit den höchsten Amplituden zwischen den Hb- Werten, sondern jene, die permanent außerhalb des Zielbereichs lagen [9]. Einen neuen Aspekt der Anämie-Therapie ergab eine deutsche Studie [11]. Der zufolge hat auch die Flüssigkeitsüberladung einen erheblichen Einfluss auf die Hb-Werte, allein 30-50% der Patienten weisen signifikante Veränderungen ihrer Hb-Spiegel in Anhängigkeit ihrer Hydratation auf, was die Schlussfolgerung nahe legt, dass bei diesen Patienten zunächst eine normale Hydratation hergestellt werden müsse (Reduktion der Trinkmenge, evtl. mehr dialysieren), bevor man mit einer Anämietherapie beginnt. Anämietherapie bei Herzinsuffizienz: Red-HF Eine derzeit laufende, prospektive Studie, die RED- HF-Studie, untersucht den Effekt der Therapie mit Darbepoetin alfa bei anämischen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHI). Ziel ist es, insgesamt Patienten einzuschließen über sind bereits rekrutiert und 1:1 zu randomisieren. Zu den Einschlusskriterien zählen neben einer CHI eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion 40% und ein Hb-Wert zwischen 9,0 und 12,0 g/ dl ohne Eisenmangel (TSAT >15%). Die Studienteilnehmer erhalten zusätzlich zu ihrer kardialen Therapie entweder die ESA-Therapie oder Placebo. Zu den zahlreichen Endpunkten gehören u.a. die Mortalität (gesamt und kardiovaskulär) und die Hospitalisierungsrate. Von der Studie erhofft man sich einen Aufschluss über die Effektivität und Sicherheit der Anämietherapie mit Darbepoetin alfa bei herzinsuffizienten Patienten. Eisen wie viel? Die physiologische Rolle von Eisen ist bekannt, der Körper benötigt Eisen zum Sauerstofftransport, -speicherung und zur Energiegewinnung. Daher sollte die Eisensubstitution Teil jeder Anämietherapie sein. Im Durchschnitt erhalten heute 37% aller Dialysepatienten in Europa eine i.v.-eisentherapie, in Deutschland sind es sogar über 50%. In Prag Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disease (CKD- MBD) ist ein komplexes Krankheitsbild mit multifaktorieller Pathogenese. Es ist daher naiv zu glauben, man könne allein mit einer einzigen therapeutischen Intervention einen bedeutsamen Effekt im Hinblick auf Morbidität und Mortalität der Patienten erreichen. Die Therapie muss daher auch immer multimodal erfolgen. Phosphatsenkung ein wichtiger Baustein der Therapie Ein wesentlicher Baustein ist die Phosphatsenkung. Eddington et al. [1] unterteilten über Patienten in drei Gruppen in jene, die mit ihren Serum-Phosphatwerten im KDOQI-Zielbereich lagen, jene, die beständig drüber, und jene, die unterhalb des Zielwertbereichs lagen. Es zeigte sich, dass die Gruppe mit den niedrigsten Phosphatwerten das beste Überleben hatte, die mit den höchsten das schlechteste. Dass die Patienten, die unter dem Zielwertbereich lagen, das beste Outcome aufwiesen, zeigt, dass die im Hinblick auf Phosphatwerte striktere KDIGO-Leitlinien, die eine Korrektur in Richtung Normalwerte empfehlen, gerechtfertigt sind. Bei hohen Phosphatwerten steigt das Risiko, ein kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden [2]. Bei CKD-Patienten aggraviert Fortsetzung von Seite 4 wurde vor allem die Frage diskutiert, wie viel Eisen gegeben werden soll. Die DRIVE-Studie [12] hatte gezeigt, dass bei funktionellem Eisenmangel ein Ferritin > 500 ng/ml sinnvoll ist, da es den ESA- Bedarf von Hämodialysepatienten senkt. Literatur Themenkomplex II [1] Pfeffer MA et al. N Engl J Med 2009;361: [2] Singh AK et al. N Engl J Med. 2006; 355: [3] Vaziri ND et al. NDT 2009; 24 (4): [4] Guerin A et al. ESA REQUIREMENTS INCREASE IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE AFTER INITIATION OF DIALYSIS. [F176] [5] Galle J et al. EXTENDED-DOSING DARBEPOETIN ALFA (DA) TO MANAGE CKD ANAEMIA IN POST RENAL TRANSPLANT PATIENTS (A SUB-ANALYSIS OF THE EXTEND STUDY) [Sa566] [6] Chhabra D et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: [7] Kamar N et al.. Transplantation 2008; 85: [8] Solomon SD et al. N Engl J Med 2010; 363: [9] Eckardt KU et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21: [10] Weinhandl E et al. Am J Kid Dis 2011; 57(2): [11] Moissl U et al. FLUID OVERLOAD DILUTES HAEMOGLOBIN (HB) LEVELS IN CHRONIC HD PATIENTS [Sa417] [12] Coyne DW. Am J Kid Dis 2008; 52; zusätzlich zu den hohen Phosphatwerten auch die Hypercalcämie das Mortalitätsrisiko. Das schlechteste Outcome haben die Patienten, die sowohl hohe Phosphatals auch hohe Calciumwerte aufweisen [3]. Bereits ab einer GFR von 60 ml/min versucht der Körper, die verminderte Phosphatretention auszugleichen. Mit dem Hormon FGF 23 werden die Phosphatspiegel im Serum trotz des gestörten Phosphathaushalts noch möglichst lange stabil gehalten. FGF-23 erhöht die Phosphaturie und vermindert auch den 1,25-Vitamin D-Spiegel und kann somit die Serumphosphatspiegel zunächst senken. Mit Abnahme der GFR steigen der FGF-23-Spiegel und die fraktionelle Phosphat-Exkretion [4]. Bereits in den frühen Stadien der chronischen Niereninsuffizienz sollte es daher bereits ein Therapieziel sein, die Phosphatbeladung des Körpers zu reduzieren bestenfalls durch eine phosphatarme Diät, bei Bedarf auch mit einer Phosphatbindertherapie. Patienten profitieren von Vitamin- D Mit abnehmender GFR kommt es bei den meisten Patienten auch zur Abnahme der Vitamin-D-Spiegel und ab dem CKD-Stadium 3-4 auch zu einem Anstieg der Parathormonspiegel [5]. Dass die Patienten von einer Vitamin-D-Therapie profitieren, führte Mariano Rodriguez, Cordoba (Spanien), im Rahmen seines Vortrags Vitamin D and its analogues: impact on clinical status and outcomes in Prag aus. Darin stellte er eine Meta-Analyse von 14 Studien mit insgesamt mehr als 14 Millionen Patienten vor, die sich alle mit der Frage beschäftigt hatte, ob die Vitamin-D-Therapie einen positiven Effekt auf das Überleben hat. Die Meta-Analyse zeigte, dass die Patienten durchaus von der Therapie profitieren (RR= 0,75). Die Frage, die daraus resultiert, ist, ob das für alle Patienten gleichermaßen gilt. Neue Daten zur Cinacalcet: Effektiv in der PTH- Kontrolle, gut für den Knochen Auf dem ERA-EDTA wurden auch verschiedene Studien zum Einsatz von Cinacalcet zur Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus vorgestellt. Zum einen wurde eine Interimsanalyse der deutschen REACT-Studie [6] gezeigt. Die Analyse umfasste die Daten von 432 Patienten der bislang rekrutierten 777 Dialysepatienten aus 73 Zentren. Alle Patienten wurden bereits vor dem Einschluss in die Studie mit Cinacalcet behandelt, es wurden retrospektiv die Daten von sechs Monaten erhoben und dann prospektiv die von 12 weiteren Monaten. Der primäre Endpunkt der Studie war die prozentuale Veränderung des ipth zwischen dem sechsten Monat vor der prospektiven Studienphase und dem 12. Behandlungsmonat. Auf dem Kongress in Prag wurden die medianen Veränderungen der ipth-werte bis 6 Monatevor Studienbeginn und in den 6 Monaten nach Studienbeginn publiziert. Cinacalcet erwies sich in der vorgestellten REACT- Auswertung als eine effektive shpt-therapie: Bei 51% der Patienten reduzierte die Therapie die ipth-werte um 30%, 33% der Patienten konnten sogar den KDOQI- Zielwert von pg/ml erreichen. Die mediane Dosis betrug 30 mg/tag, bei 55% der Patienten musste die initiale Dosis während der gesamten Studiendauer auch nicht verändert werden, 77% der Patienten erhielten zudem aktives, 43% natives Vitamin D. Neben der PTH-Kontrolle kann Cinacalcet auch effektiv das Phosphat senken, wie bereits mehrere Studien gezeigt haben [Block, Lindberg], in denen das Calcimimetikum zusätzlich zur Vitamin-D- und Phosphatbindertherapie gegeben wurde. Eine auf dem ERA-EDTA vorgestellte Auswertung [Zitt] der ECHO-Studie, einer paneuropäischen Observationsstudie, untersuchte, welchem Effekt die Phosphatsenkung zuzuschreiben ist. Es zeigte sich, dass bei 45% der Patienten (n = 1865) über einen Beobachtungszeitraum von 12 Monaten das Phosphat sank, obwohl die Vitamin-D-Dosis unverändert blieb oder erhöht wurde, beziehungsweise die Phosphatbindertherapie reduziert oder in gleicher Dosierung beibehalten wurde. Damit kann der phosphatsenkende Effekt nicht der Begleitmedikation geschuldet sein, sondern ist mit der PTH-Senkung durch Cinacalcet assoziiert. Neben der effektiven PTH- und Phosphatsenkung scheint Cinacalcet auch knochenprotektive Eigenschaften zu besitzen. In der Studie von Ishimura [8] wurden die Veränderungen der Knochendichte (BMD) am ultradistalen Radius sowie am Schaft des Radiusknochens erhoben. Es zeigte sich, dass sich vor der Therapie mit Cinacalcet die Knochendichte an diesen Regionen bei 4 5

4 Themenkomplex IV Dialyseverfahren Dr.med. Matthias Klingele, Homburg/Saar Themenkomplex V Nierentransplantation PD Dr. med. Undine Ott, Jena Dialyse auf der Intensivstation Nach einer Erhebung, die Gatward und seine Mitarbeiter in Großbritannien durchgeführt hatten [1], kamen auf den Intensivstationen zu 65% kontinuierliche Nierenersatztherapieverfahren zum Einsatz, davon 31% als CVVHD (kontinuierliche venovenöse Hämodialyse). Zur Antikoagulation wurde in 96% der Fälle unfraktioniertes Heparin eingesetzt, die Citratantikoagulation wurde zum Zeitpunkt der Erhebung nicht praktiziert. Der Umsatz an Dialysierflüssigkeit (ein indirektes Maß für die Dialysedosis) betrug bei kontinuierlichen Hämodialyseverfahren im Mittel 44 ml/kg/h und bei Hämofiltrationsverfahren 32 ml/kg/h. 67% der kontinuierlich hämodialysierten und 49% der kontinuierlich hämofiltrierten Patienten wurden mit mehr als 35 ml/kg/h behandelt. Bezüglich des Outcome hatten Vinsonneau et al. festgestellt, dass die Überlebensraten bei dialysepflichtigen Intensivpatienten mit 32% für die intermittierende Hämodialyse und mit 33% für kontinuierliche Nierenersatztherapieverfahren nicht verschieden sind [2]. Bei Zusammenschau großer Metaanalysen aus der Literatur findet sich ebenfalls kein Vorteil für eine Verfahrensart bezüglich des medizinischen Outcome, also der renalen Erholung und der Mortalität [3], bei jedoch möglichen ökonomischen Vorteilen der intermittierenden Hämodialyse [4]. Insgesamt sind aufgrund der unzureichenden Qualität der Studien und der Fortsetzung von Seite 5 Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus signifikant verringert hatte, die Knochendichte unter der Cinacalcet-Therapie mit einer Reduktion oder auch Inhibition des Verlustes an Knochendichte assoziiert ist. Die Erkenntnis, dass Cinacalcet einen positiven Effekt auf die Knochendichte hat, stützte auch eine vorgestellte japanische Metaanalyse [11], die zeigte, dass unter Cinacalcet weniger Hüftfrakturen auftraten. All diese Erhebungen deuten darauf, dass Cinacalcet eine effektive shpt- Therapie mit knochenprotektiven Eigenschaften ist. mangelnden Vergleichbarkeit von Dialyseart, Beginn, Dialysedosis etc. definitive Empfehlungen auf der aktuellen Datengrundlage nicht möglich. Damit kommt auch zum Ausdruck, dass als die eigentlichen förderlichen oder auch limitierenden Aspekte beim Erfolg von Nierenersatztherapieverfahren auf der Intensivstation die lokalen Bedingungen und Möglichkeiten, die Kenntnisse und Erfahrungen des nephrologischen und intensivtherapeutischen Teams, sowie auch die vor Ort üblichen Gewohnheiten bei der Anwendung dieser Verfahren die entscheidende Rolle spielen. Literatur Themenkomplex III [1] Eddington H et al. N Eng J Med 2004; 351: [2] Kestenbaum B et a. J Am Soc Nephrol 2005; 16 (2): [3] Larsson TE et al. Aterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30 (2): [4] Gutierrez O et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16; [5] Levin A et al. Kidney Int 2007; 71: [6] Reichel H et al. SHPT TARGET RANGE ACHIEVEMENT WITH CINA- CALCET THERAPY IN DIALYSIS PATIENTS: RESULTS FROM THE GERMAN REACT TRIAL. [Sa170] [7] Block GA et al. N Engl J Med 2004; 350: [8] Lindberg JS et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16 (3): [9] Zitt E et al. ANALYSIS OF SERUM PHOSPHORUS LOWERING IN DIALY- SIS PATIENTS WITH SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM (SHPT) TREATED WITH CINACALCET [Sa452] [10] Ishimura E et al. EFFECT OF CINACALCET ON BONE MINERAL DENSITY OF THE RADIUS IN HAEMODIALYSIS PATIENTS WITH SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM. [F455] [11] Fujii M et al. CINACALCET REDUCES THE INCIDENCE OF HIP FRAC- TURE IN HEMODIALYSIS PATIENTS WITH HYPERPARATHYROIDISM, HYPERPHOSPHATEMIA OR LOW BMI. [SuO011] Hinweise für besseres Überleben durch Online-HDF-Verfahren Neue Ergebnisse liegen von der European Dialysis Working Group (EuDial) vor, deren Ziel es ist, die Ergebnisse von Nierenersatztherapien langfristig zu verbessern, besonders im Hinblick auf Effektivität, klinische Effekte, Sicherheit und auch der Wirtschaftlichkeit erschien eine neue Studie mit 782 türkischen Patienten [5], die HD versus HDF (jeweils high flux Filter) verglich. Das Durchschnittsalter betrug 56,5±13,9 Jahre, die Patienten waren seit 57,9±44,6 Monaten an der Dialyse, 34,7% davon waren Diabetiker. Die Beobachtungszeit betrug 22,7±10,9 Monate. Der primäre Endpunkt war die kardiovaskuläre und Gesamtmortalität, sekundärer Endpunkt die Morbidität. Im Ergebnis zeigten sich keine signifikanten Unterschiede (p=0,26) zwischen dem Online-HDF-Verfahren und High-Flux- Hämodialyse bezüglich des primären Endpunktes und der sekundären Endpunkte wie der Hospitalisierungsrate, der Rate an hypotonen Episoden, Echokardiographie, Pulswellen-Analyse und Bioimpedance Messungen sowie psychometrischer Untersuchungen initial und am Studienende. Für den kombiniertem Endpunkt (Tod und nicht tödliches kardiovaskuläres Ereignis) fand sich ebenfalls kein Unterschied zwischen dem Online-HDF-Verfahren versus high-flux HD. Es zeigte sich aber eine Risikoreduktion von 46% für die kardiovaskuläre Mortalität und 71% für das Gesamtüberleben bei HDF mit > 17,4 l Substituat versus HD. Mikrobielle Qualität der Dialysierflüssigkeit Weiterhin fordert die EuDial, dass insbesondere für kritisch kranke Intensivpatienten die Qualitätsansprüche an die (Online-)Dialysierflüssigkeit besonders hoch gestellt werden müssen. Die bei EuDial mitwirkenden Nephrologen definierten als Qualitätskriterium für die Dialysierflüssigkeit eine Endotoxinaktivität (in internationalen Units pro ml) im sicher nicht fieberauslösenden Bereich: Dieser Wert liegt bei einer Endotoxinaktivität <0,03 IU/ml. Dialysierflüssigkeit in der Intensivmedizin gilt definitionsgemäß als steril, wenn das Risiko für eine Infektion <1:1Million beträgt. R. Ward wies in einem Vortrag anhand eigener Daten darauf hin [6], dass die geforderte hohe Qualität von Dialysierflüssigkeit nicht vor jeder Hämodialyse kontrolliert wird, so dass dies insbesondere im Bereich der Intensivmedizin eine ernstzunehmende Herausforderung an die Prozessoptimierung bei der Herstellung der (Online)-Dialysierflüssigkeit darstellt. Problematisch ist darüber hinaus, dass andere Verunreinigungen als die, die durch koloniebildende Einheiten und nachfolgend durch Endotoxine entstehen, in den Qualitätsanforderungen an Dialysierflüssigkeit bislang gar nicht erfasst werden. In zwei Studien zur Mikroinflammation konnte jedoch nachgewiesen werden, dass bei Hämodialysepatienten bereits zirkulierende Fragmente bakterieller DNA mit höheren CRP-Werten und höheren Interleukin- 6-Spiegeln assoziiert sind [7, 8]. Die gebräuchlichen sequenziellen Ultrafilter sind vor allem für E.coli und deren zugehörige Toxine ausgelegt, Exotoxine, bakterielle Peptide, Staphylokokken-Toxine oder DNA-Fragmente dagegen werden bislang kaum erfasst.»nephrologie in einer ungerechten Welt«Unter diesem Titel stand in Prag ein sozialkritischer Beitrag, in welchem N. Lameire aus Ghent einen Überblick über die Verteilung von terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) und Dialyse weltweit gab. Bereits die Verteilung der Dialysehäufigkeit weltweit ist auffällig: So entfallen ca. 58% der weltweiten Dialysepatienten allein auf fünf Länder, die jedoch insgesamt nur ca. 10% der Weltbevölkerung ausmachen (USA, Japan, Deutschland, Brasilien, Italien) [9]. Auch die Ursachenhäufigkeit für die ESRD sind weltweit nicht einheitlich. Insbesondere in Lateinamerika, in den afrikanischen Ländern und in Indien sind die Hauptursachen für das terminale Nierenversagen eine chronische Glomerulonephritis und die interstitielle Nephritis [10]. Dies ist Ausdruck einer hohen Prävalenz von Infektionen, was sich weiter konkretisieren lässt, denn es finden sich bestimmte Infektionen bevorzugt in bestimmten Gebieten: Tuberkulose in Indien und der Golfregion, Streptokokkeninfektionen vor allem in Gesamtafrika, Hepatitis B in Südafrika, Hepatitis C in Ägypten, HIV in der sub-saharischen Region Afrikas, Ureterobstruktionen durch Schistosomen in ganz Afrika, Glomerulonephritis und Malaria oder Filariose ebenfalls in Westafrika. In allen Entwicklungsländern determinieren sozioökonomische Aspekte den Zugang zu Nierenersatzverfahren, so dass die Prävalenz von Dialysepatienten gering bleibt. In diesen Regionen leben ca. 600 Millionen Menschen von weit weniger als einem Dollar pro Tag. Eine Nierenersatztherapie kostet jedoch mindestens 100 Dollar pro Behandlung. Es erscheint daher zweifelhaft, ob man unter diesen Bedingungen chronische Nierenersatztherapieprogramme überhaupt etablieren kann, zumal das Überleben der Patienten in diesen Regionen, sofern sie überhaupt eine Dialysebehandlung erhalten, meist nur wenige Monate beträgt. Auch für einen nicht an einem Nierentransplantationszentrum tätigen Nephrologen sind Kenntnisse zur Transplantation wichtig, wenn es darum geht, die eigenen Patienten zu einem optimalen Organersatz zu führen und das Langzeitergebnis zu sichern. Eine Grundvoraussetzung ist die Transparenz und Zugänglichkeit der Regeln der Organallokation für die Öffentlichkeit und den einzelnen Patienten. Im Vordergrund steht der Wunsch nach dem maximalen Transplantationserfolg bzw. einer optimalen Gewebeübereinstimmung von Spenderorgan und Empfänger. Dies ist oft im Alltag nicht einfach, da Patienten mit einer seltenen HLA-Konstellation oder hoher Sensibilisierung sehr spät oder nie transplantiert würden. So müssen immer wieder Kompromisse zwischen Missmatch, kalter Ischämiezeit, Altersmatch, geographischer Lage, seltenen HLA-Typen und anderen Gegebenheiten gefunden werden, um die Chancengleichheit der Patienten auf der Warteliste zu gewährleisten. Die Lebendspende [1] gilt in Westeuropa als das beste Transplantationsverfahren mit einem Patientenüberleben von 100% und einem Transplantatüberleben von 95% im ersten Jahr. In Deutschland und anderen Ländern ist der Anteil an Lebendspenden vergleichsweise gering, was unter anderem daran liegt, dass keine Überkreuz- Lebendspenden erlaubt sind. Dies ist beispielsweise in Großbritannien möglich, wobei jedoch absolut gesunde Spender erforderlich sind. Er darf weder eine Hypertonie noch eine bereits eingeschränkte GFR haben (altersabhängig zu beurteilen). Standard-Operation für die Donor-Nephrektomie bei der Nierenlebendspende ist heute die handassistierte retroperitoneale endoskopische Nephrekto- Literatur Themenkomplex IV [1] Gatward J. Anaesthesia 2008; 63: [2] Vinsonneau C. Lancet 2006; 368 : [3] Bagshaw SM. Crit Care Med 2008; 36: [4] Pannu N. JAMA 2008; 299: [5] Ok E. ERA-EDTA Prag, 2011, LBCT2 [6] Ward R. Contrib Nephrol 2011; 168: [7] Handelman GJ. Blood Purif 2009, 27: [8] Bossola M. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: [9] Tazeen H. New England Journal of Medicine 2006; 354: [10] Moeller S. NDT 2002; 17: mie. Sie hat eine sehr geringe Komplikationsrate und Mortalität (1:3.000). Zu den Langzeitrisiken für Nierenlebendspender gibt es weniger verlässliche Daten. Etwa 10% der Patienten entwickeln neu eine Hypertonie. Standardimmunsuppression nach Nierentransplantation im Jahr 2011 Die KDIGO-Leitlinien fordern eine Kombination mehrerer immunsuppressiver Medikamente [2]. Interleukin-2-Antikörper und Lymphozyten-depletierende Antikörper haben sich (in Kombination mit Cyclosporin-A) als vorteilhaft erwiesen - Studien in Kombination mit Tacrolimus (Tac) fehlen. Mit dem Lymphozyten-depletierenden ATG können Abstoßungen reduziert werden, so dass ATG bei Empfängern mit hohem immunologischen Risiko generell zu empfehlen ist. Weiterhin werden empfohlen: Die initiale Gabe von Steroiden, Tac als first-line- Therapie, sowie der Einsatz von Calcineurin-Inhibitoren (CNI) zum Zeitpunkt der Transplantation (bei geplanter Lebendspende bereits eher). Auch MMF gilt als»first line«-antiproliferative Substanz. Steroide sollten bei niedrigem immunologischem Risiko im Verlauf wieder ausgeschlichen werden. Keine deutlichen Vorteile bringt der Einsatz von Belatazept. Hier ist die Inzidenz akuter Abstoßungen erhöht, das Transplantatüberleben nach 2 Jahren ist dann demjenigen unter Cyclosporin A (CyA) vergleichbar, wobei die GFR (erwartungsgemäß) unter CyA etwas schlechter ist. mtor-inhibitoren sollten nicht als Initialtherapie eingesetzt werden, die Empfehlung zur Umstellung auf diese Substanzgruppe nach 2-4 Monaten kann ebenfalls nicht generell gegeben werden. Spätkomplikationen nach Nierentransplantation Für Nephrologen, die Transplantierte betreuen, sind Kenntnisse über Spätkomplikationen unerlässlich [3]. In den letzten Jahren hat sich vor allem die initiale Transplantatfunktion signifikant verbessert, sind die Langzeitergebnisse ohne eindeutigen Trend stabil. Körperliche Aktivität, Antihypertensiva (unter Einbeziehung von ACE-Hemmern) und 6 7

5 CSE-Inhibitoren sind wichtige Säulen in der Behandlung und Prävention von Spätkomplikationen nach Transplantation. Ein Problem ist vor allem das chronische Transplantatversagen (chronische Transplantatnephropathie/CTN) und der Patiententod mit einem funktionierenden Spenderorgan. Eine höhere Nierenbiopsiefrequenz ist wahrscheinlich der einzige Weg, der ein frühzeitiges Eingreifen in den Verlauf der CTN oder gar deren Prävention ermöglicht. Ziel ist hierbei eine Individualisierung der Immunsuppression. Bei CTN sind toxische Immunsuppressiva und andere nephrotoxische Medikamente möglichst zu meiden. Die Dosis der CNI sollte reduziert werden (empfohlene Talspiegel: Tac 3-5 ng/ml, CyA ng/ml). Nur wenn keine Proteinurie und keine deutliche Nierenfunktionseinschränkung nachgewiesen sind (Proteinurie <8mg/d, GFR >30-35ml/min) kann bei Fehlen einer CTN auf mtor-inhibitoren umgestellt werden. Bei humoraler Abstoßung (mit Positivität für C4d+ und DSA+), sollte eine Kombinationstherapie von Tac, MMF, mtor-inhibitoren und Rituximab erfolgen. Zusätzlich ist eine extrakorporale Plasmatherapie (Immunadsorption oder Plasmapherese) indiziert, ebenso intravenöse Immunglobuline und die Gabe von Anti-C5a-Antikörpern (Eculizumab). Bei jungen nierentransplantierten Patienten muss das im Vergleich zur Normalpopulation auf das fach erhöhte kardiovaskuläre Risiko beachtet werden. Risikofaktoren wie Diabetes, Bluthochdruck, Nikotinabusus, Anämie, linksventrikuläre Hypertrophie und Fettstoffwechselstörungen müssen konsequent behandelt und die Immunsuppression maximal individualisiert werden. Eine zweite Gruppe Patienten, die typischerweise mit funktionierenden Transplantat versterben, sind jene mit Malignomerkrankung nach Transplantation. Solche malignen Erkrankungen verlaufen meist rapide und aggressiv, sind virusassoziiert und auf die direkte kanzerogene Wirkung der Immunsuppressiva zurückzuführen. Bei diesen Patienten wird (besonders bei Hauttumoren) die Umstellung auf mtor-inhibitoren wegen der damit verbundenen Angiogenese-Hemmung klar empfohlen. Molekularen Prädiktoren für den Transplantationserfolg Um den Erfolg eines Nierentransplantationsprogramms zu verbessern, wurde nach molekularen Prädiktoren für Verlauf und Outcome der Transplantation gesucht [4]. In einer Studie war die Inzidenz akuter antikörperbedingter Abstoßungen mit einer geringeren Genexpression der Entzündungsmediatoren CD20 und Fox-P3 verbunden. Perforin und Granzyme mrna waren zwei bis drei Wochen nach der Transplantation im Urin nachweisbar und waren dann Zeichen einer drohenden akuten Abstoßung im Verlauf. Eine reduzierte Fox-P3- Expression im Urin zeigte ein Nichtansprechen auf eine Abstoßungstherapie an. BK-Nephropathie Die BK-Nephropathie ist unverändert ein großer Risikofaktor für den Verlauf einer Nierentransplantation [5]. In der Normalbevölkerung sind 80-90% Virusträger, 30-50% der Transplantierten entwickeln eine Virurie, 10-20% sind für BK-Viren seropositiv, aber nur 3-10% entwickeln eine BK-Nephropathie. Die Diagnose muss frühzeitig und sicher gestellt werden, die Abgrenzung von einer akuten Abstoßung ist essentiell, denn Steroide sind kontraindiziert, die Immunsuppression muss sogar vorübergehend reduziert werden, je eher desto besser. Cidofovir, Leflunomid, intravenöse Immunglobuline und Chinolone werden als therapeutischer Ansatz diskutiert. Prävention der verzögerten Transplantatfunktion Nach aktuellem Wissen [6] ist die wichtigste Maßnahme gegen die verzögerte Funktionsaufnahme eines Transplantates (delayed graft function / DGF) die Organprotektion auf dem Wege von der Entnahme bis zur Reperfusion. Die Entnahmetechnik wird durch Einsatz der Maschinenperfusion sowie durch Einsatz von Thymoglobulin deutlich verbessert. Beim Spender sollten vor der Entnahme nephrotoxische Substanzen vermieden werden. Nach derzeitiger Datenlage können für neue Immunsuppressiva wie Belatacept, Rituximab und Alemtuzumab noch keine eindeutigen Empfehlungen gegeben werden. Die Standard-Immunsup- pression besteht in einer Induktionsbehandlung durch Antikörper, gefolgt von einer Dreifachkombination aus Steroiden, Tac und MMF. Neue Immunsuppressiva Etliche neue Immunsuppressiva wie Bortezomib, Eculizumab, Belatazept, Rituximab, Alemtuzumab werden weiter intensiv untersucht (Einmalgabe, Induktions- und Abstoßungstherapie), wobei noch immer viele Fragen offen sind und sich Probleme, Anwendungsbeschränkungen und Nebenwirkungen ergeben, so dass noch keine klaren Empfehlungen für den Einsatz gegeben werden können, sondern individuelle Entscheidungen erforderlich sind (z.b. Rescue-Therapie) [7, 8, 9]. Osaka-Studie: Wirksamkeit von Tacrolimus bei verzögerter Freisetzung Die Osaka-Studie (Optimizing Steroids After Kidney transplantation with Advagraf) ist eine doppelblinde, randomisierte Phase-III-Studie mit transplantierten Patienten [10]. Es gab vier Studienarme, die Patienten erhielten entweder Tacrolimus mit verzögerter Freisetzung (prolonged release /QD) oder Tac mit normaler Freisetzung (intermediate release /BID): Arm 1: Tac BID 0,2 mg/ kg/d, Arm 2: Tac QD 0,2 mg/kg/d, Arm 3: Tac QD 0,3 mg/kg/d + MMF + Steroide 24 Wochen, Arm 4: Tac QD 0,2 mg/kg/d + MMF + Basiliximab + Steroide als perioperativer Bolus). Mit Tac QD wurde bei gleicher Dosis der Zielspiegel eher erreicht als mit Tac BID, eine höhere Dosis von Tac QD (0,3 mg/kg) war nicht von Nutzen, führte sogar oft zu toxischen Spiegeln. Literatur Themenkomplex V [1] Fronek J, ERA-EDTA 2011 Prag / mündl. Beitrag [2] Heemann U, ERA-EDTA 2011 Prag / mündl. Beitrag [3] Campistol JM, ERA-EDTA 2011 Prag / mündl. Beitrag [4] Viklicky O, ERA-EDTA 2011 Prag / mündl. Beitrag [5] Reinke C, ERA-EDTA 2011 Prag / mündl. Beitrag [6] Friend PJ, ERA-EDTA 2011 Prag / mündl. Beitrag [7] Zuber J, ERA-EDTA 2011 Prag / mündl. Beitrag [8] Grinyo JM, ERA-EDTA 2011 Prag / mündl. Beitrag [9] Camar N, ERA-EDTA 2011 Prag / mündl. Beitrag [10] Viklicky O, ERA-EDTA 2011 Prag, LBCT 7 EARLY POST-TRANSPLANT LEVELS IN DE NOVO RENAL RECIPIENTS ON TACROLIMUS PROLON- GED RELEASE VS TACROLIMUS IMMEDIATE RELEASE THE OSAKA STUDY [LBCT7]