INAUGURAL - DISSERTATION. zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau

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1 1 Aus dem Universitätsklinikum Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin Abteilung Neuropädiatrie und Muskelerkrankungen der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau ZEREBROSVASKULÄRE KOMPLIKATIONEN NACH STRAHLENTHERAPIE (KONVENTIONELL UND BRACHYTHERAPIE) VON SUPRASELLÄREN TUMOREN BEI PATIENTEN MIT UND OHNE NEUROFIBROMATOSE INAUGURAL - DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau Vorgelegt 2004 von Daniel Karger geboren in Köln

2 2 DEKAN: PROF. DR. J. ZENTNER 1. GUTACHTER: PROF. DR. R. KORINTHENBERG 2. GUTACHTER: PROF. DR. G. NIKKHAH JAHR DER PROMOTION: 2005

3 3 Für meine Mutter und meinen Vater In honorem Dr. med. Tibor Galas

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5 5 Inhaltsverzeichnis I. Einleitung Seite 1. Ziel der Arbeit 1 2. Epidemiologie von Tumoren des zentralen Nervensystems bei Kindern 2 3. Das Kraniopharyngeom 5 4. Die Neurofibromatose Typ I und II 8 5. Das Astrozytom Einführung in die arterielle Hirnversorgung 13 II. Patienten und Methodik 1. Patienten Tumortypen Klinische Befunde und Symptome bei Diagnosestellung Behandlung Methodik 2.1 Magnetresonanz-Angiographie Interstitielle Radiotherapie 24 III. Ergebnisse Darstellung der einzelnen Patienten 30 IV. Diskussion 43 V. Zusammenfassung 47 VI. Literaturverzeichnis 48 VII. Anlagen 1. Patientenaufklärung und einwilligung 55 VIII. Lebenslauf 56 IX. Danksagung 57

6 6 Einleitung I. Einleitung 1. Ziel der Arbeit Es ist bekannt, dass eine Radiotherapie im Bereich des Circulus arteriosus Willisii zu Moya- Moya-ähnlichen Gefäßstenosen führen kann. Kürzlich wurde diese Komplikation bei 13 von 69 konventionell bestrahlten Patienten mit Optikusgliom im Rahmen einer Neurofibromatose berichtet. In dieser Studie beruhte die Diagnose allerdings nur auf Schädelkomputertomographie (CCT) beziehungsweise Schädelkernspintomographie Untersuchungen (Grill et al. 1999). Es soll geprüft werden, ob ähnliche Veränderungen auch bei anderen Tumoren wie zum Beispiel Kraniopharyngeomen, Germinomen oder Hypophysentumoren und auch nach interstitieller Iod 125 Therapie zu erwarten sind. Die Methode soll durch die Verwendung der Magnetresonanz- Angiographie verfeinert werden. Zu diesem Zweck erhielten alle Patienten, die zu einer Magnetresonanztomographie-Kontrolle nach Behandlung von suprasellären Tumoren in das Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin der Universitätsklinik Freiburg kamen nach einer Aufklärung über den Sinn der Untersuchung zusätzlich zum MRT eine MR-Angiographie.

7 7 Einleitung 2. Epidemiologie von Tumoren des zentralen Nervensystems bei Kindern Eine detaillierte Analyse onkologischer Erkrankungen von Kindern und Jugendlichen im Alter bis 15 Jahren zeigt, dass Tumoren des zentralen Nervensystems mit 20,0% die zweithäufigste Form neoplastischer Erkrankungen nach der Leukämie mit 33,8% darstellen ( 2000). Gemäß der revidierten Einteilung der Weltgesundheitsorganisation WHO des Jahres 2000 werden intrazerebrale Tumoren nach ihren biologischen Charakteristika einer vierstufigen Skala zugeteilt. Der WHO Grad I beschreibt benigne Tumoren, die aus typischen zentralnervösen Zellen bestehen, die keine Mitosen, aber eine ektopische Zytoarchitektur aufweisen und meistens eine gute klinische Prognosen haben. Tumoren, die dem Grad II zugeordnet werden, weisen eine überwiegend normale Zellstruktur auf, es finden sich allerdings einige anaplastische Transformationen und Pleomporphismen des Zytoplasmas, jedoch ohne sichtbare Mitosen. Tumoren dieses Grades haben einen niedrigen Malignitätsgrad. WHO Grad III charakterisiert höhergradig maligne Zellverbände, in denen bis zu 50% der Zellen anaplastisch transformiert sind, die normale Gewebsarchitektur bereits teilweise aufgehoben ist und neben Kernatypien mehrere Mitosen sichtbar sind. Hochbeziehungsweise höchstmaligne Tumoren des Grades IV zeichnen sich durch einen sehr geringen Anteil normal strukturierten Zellen aus und haben eine schlechte klinische Prognose. Die Gewebsstruktur ist weitgehend aufgehoben, die Mehrzahl der Zellen befindet sich im Mitosestadium. Zusätzlich sind Kernatypien, Nekrosen und zum Teil auch Gefäßproliferationen sichtbar (Reinhardt 1997). Die klinische Prognose lässt sich nicht allein durch die biologisch-histologische Gradeinteilung der Hirntumoren bestimmen. Zusätzlich einflußnehmende Faktoren sind Lokalisation und Ausdehnung des Tumors sowie Alter und Allgemeinzustand des Patienten (Pfeiffer et al. 2002). Da Hirntumoren ausgesprochen selten in Lymphknoten und Organe ausserhalb des zentralen Nervensystems metastasieren, findet das in der allgemeinen Tumorpathologie angewandte Staging in der Neuroonkologie nur wenig Verwendung (Böcker et al. 2001).

8 8 Einleitung Die topographische Verteilung der Hirntumoren bei Kindern und Jugendlichen bis 15 Jahren ist nach ihrer Häufigkeit, wie in Tabelle 1 dargestellt, verteilt. Tabelle 1: Topographische und prozentuelle Verteilung von zentralnervösen Tumoren Lokalisation Häufigkeit Tumoren Zerebellum und 4. Ventrikel 45 % Astrozytome, Medulloblastome, Ependymome Zerebrale Hemisphären 25 % Astrozytome, Gliobastome, Ependymome, Oligodendrogliome Kraniopharyngeome, Tumore der supratentorielle 15 % Pinealisregion, Optikusgliome, Mittellinienstrukturen subependymale Astrozytome Pons und Mittelhirn 8 % Astrozytome Rückenmark 7 % Ependymome, Dermoide, Astrozytome Die Mehrzahl der Tumoren im Kindesalter entstammt der glialen Zellreihe. Astrozytome machen insgesamt 40-50% der kindlichen Hirntumoren aus. Anders als bei Erwachsenen befinden sich mehr als die Hälfte aller Hirntumoren im Bereich der hinteren Schädelgrube, die anatomisch gesehen nur 1 / 10 des intrakranialen Volumens ausmacht. Nur ein kleiner Teil befindet sich im Bereich der Großhirnhemisphären. Ausschließlich im ersten Lebensjahr und in der Adoleszenz überwiegen die Astrozytome (Korinthenberg et al. 1999). Die Ätiologie von Hirntumoren ist nicht bekannt, gesichert ist allerdings, dass neben hereditären Faktoren auch externe Faktoren wie Röntgenstrahlen, Radioaktivität und verschiedene andere karzinogene Substanzen eine Rolle spielen. Die Überlebenswahrscheinlichkeit für Jugendliche mit Tumoren des zentralen Nervensystems hat sich in den letzen Jahrzehnten kontinuierlich verbessert, wie den Überlebensraten in verschiedenen Zeitintervallen in Tabelle 2 zu entnehmen ist. Man kann erkennen, dass die statistische Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten der Jahre im Vergleich zu den Jahren um über 12 % höher liegt (Cohen und Duffner 1994).

9 9 Einleitung Tabelle 2: Überlebenswahrscheinlichkeiten (= ÜLW) für ZNS Tumore und 95 % Konfidenzintervall bei deutschen Kindern und Jugendlichen unter 15 Jahren (die weissen Werte sind konventionell geschätzt, die grau hinterlegten Werte sind Hochrechungen) Jahr der Diagnose Anzahl der Erkrankten 3 Jahre ÜLW 5 Jahre ÜLW 10 Jahre ÜLW 15 Jahre ÜLW (60-67) % 58 (54-61) % 52 (48-56) % 48 (43-52) % (68-73) % 67 (64-70) % 63 (60-66) % 57 (52-61) % (70-75) % 68 (66-71) % 62 (59-65) % 56 (52-60) % (73-78) % 71 (68-74) % 65 (62-68) % 58 (54-63) % Die folgenden Kapitel der Einleitung gehen unter anderem detaillierter auf die Ätiologie, Epidemiologie, Anatomie und Klinik von Kraniopharyngeomen, Astrozytomen und Neurofibromatosen ein.

10 10 Einleitung 3. Das Kraniopharyngeom Die Hypophyse, auch Hirnanhangsdrüse genannt, besteht aus zwei sich in Apposition zueinander befindlichen Komponenten. Der Adenohypophyse, welche auch als Vorderlappen oder Lobus anterior bezeichnet wird und der Neurohypophyse, welche respektiv als Hinterlappen oder Lobus posterior bezeichnet wird. Während die Adenohypophyse eine eigenständige endokrine Drüse ist und volumenmäßig etwa ¾ des Organs ausmacht, dient die Neurohypophyse ausschließlich der Speicherung und Freisetzung hypothalamischer Hormone (Rauber und Kopsch 1987). Aus entwicklungsgeschichtlicher Sicht unterscheiden sich die beiden Teile der Hypophyse ebenso wie unter morphologischen und funktionellen Aspekten. Das Parenchym des Lobus anterior besteht aus endokrinen Zellen, der Hauptteil des Lobus posterior dagegen aus Nervenfasern, die aus dem Hypothalamus stammen (Junqueira et al. 1996). Die embryologische Anlage der Adenohypophyse entsteht im Vorderhirn, unmittelbar in der Nähe der Neurohypophysenanlage. Um den 24. Embryonalentwicklungstag (Stadium 8 bis 9) beginnt sich das Ektoderm der primitiven Mundhöhle als so genannte Rathke-Tasche oder auch Saccus hypophysialis nach kranial in Richtung des Infundibulums auszustülpen. Zur Zeit der 8. Embryonalentwicklungswoche schnürt sich die Rathke-Tasche von der Mundhöhle ab und tritt an das Infundibulum heran (Christ und Wachtler 1998). Der verdickte, vordere Teil der Rathke-Tasche entwickelt sich zum Pars distalis der Hypophyse, die Rückwand zum Pars intermedia. Das Lumen der Rathke-Tasche obliteriert, wobei Reste des Spaltes vor allem in der Nähe der Pars intermedia mit Kolloid gefüllt bleiben können und als so genannte Rathke sche Zysten bekannt sind. Im Laufe des embryonalen Ablösungsprozesses der Hypophyse können Reste der Rathke- Tasche als Canalis craniopharyngeus im Rachendach zurückbleiben, die einen Gefäßkanal mit der ungefähren Verlaufsrichtung des ehemaligen Adenhypophysenstiels im Os sphenoidale darstellen. Die Rückbildung der Rathke-Tasche findet gegen Ende des zweiten Entwicklungsmonats statt. Verbleiben bereits differenzierte Zellen im Rachendach, so werden sie als Rachendachhypophyse bezeichnet. Entarten diese Zellen, führen sie zu Tumoren, den Kraniopharyngeomen (Hinrichsen 1990). Diese Tumoren können eine unterschiedlich starke Ähnlichkeit mit dem embryonalen Schmelzorgan der Zahnanlagen besitzen. Sie werden daher auch manchmal als pituitäres Adamantiom bezeichnet, obwohl sie

11 11 Einleitung keinen Zahnschmelz enthalten (O Ratilly und Müller 1999). Kraniopharyngeome zählen zu der Gruppe der supratentoriellen Mittellinientumoren, die etwa 15% aller zentralnervösen Neoplasien im Kindesalter ausmachen. Es sind histologisch benigne, meist supraselläre Tumoren der Schädelbasis, die allerdings aufgrund ihrer anatomischen Lage chirurgisch nur schwer und meistens inkomplett erreichbar sind und daher trotz ihrer Gutartigkeit eine klinisch schlechte Prognose aufweisen. Kraniopharyngeome haben einen durchschnittlichen Durchmesser von 3 bis 4 Zentimetern und weisen in mehr als 75% mittelstarke bis starke Verkalkungen auf (Robbins et al. 1994). Der Begriff Kraniopharyngeom wurde zum ersten Mal 1904 von Erdheim (Jakob Erdheim, österreichischer Pathologe ) verwendet. Bis heute gibt es eine große Übereinstimmung zwischen dem Vorkommen von Plattenepithelnestern, den so genannten Erdheimschen Zellinseln im Bereich des Hypophysenstiels und suprasellären Kraniopharyngeomen (Erdheim 1904). Unter klinisch-pathologischen Gesichtspunkten werden Kraniopharyngeome in adamantinomatöse und die selteneren papillären Typen eingeteilt (Müller 1976). Das überwiegend in der ersten und zweiten Lebensdekade auftretende adamantinomatöse Kraniopharyngeom imponiert durch makroskopisch sichtbare ölige Zysten. Histologisch entsprechen die Tumoren den Adamantinomen oder kalzifizierenden odontogenen Zysten des Kiefers mit mehrreihigem Plattenepithel. Verhornungen, starke Verkalkungen, Kernpalisaden und teilweise auftretende Fremdkörperreaktionen sind charakteristisch. Die das umliegende Gewebe infiltrierenden Tumorausläufer zeigen häufig lymphozytäre Infiltrate und eine Gliose mit hyalinen eosinophilen Fasern. Ein makroskopisches Beispiel eines solchen Kraniopharyngeoms ist als Abbildung 1 weiter unten angeführt. Den prozentuell geringeren Anteil der Kraniopharyngeome bildet der papilläre Typ, der allerdings bei Erwachsenen bis zu einem Drittel der Erkrankungen ausmacht. Dieser Tumor ist solider, besser abgegrenzt und differenziert sich vom adamantinomatösem Typ durch das Fehlen von öligen Zysten, Kalk und Hornknoten.

12 12 Einleitung Abbildung 1: Makroskopischer medianer Hirnschnitt mit adamantinomatösem Kraniopharyngeom (Pfeil)

13 13 Einleitung 4. Die Neurofibromatose Typ I und II Neurofibromatosen sind neurokutane Erkrankungen des Nervensystems und der Haut mit einem autosomal-dominanten Vererbungsmuster. Neben anderen Erkrankungen werden sie zur Gruppe der Phakomatosen (griechisch: Phakos = Fleck) zusammengefasst. Obwohl es mehrere verschiedene Klassifikationsnormen für Neurofibromatosen gibt, hat sich heutzutage die Klassifikation in zwei Hauptgruppen, der NF 1 und NF 2 gemäß der National Institute of Health Consensus Conference on Neurofibromatosis von 1987 durchgesetzt. Die Neurofibromatose Typ I ist eine autosomal dominant vererbte Krankheit, die allerdings in über 50 Prozent der Fälle als Neumutation auftritt. Die Krankheit ist auch unter dem Begriff Neurofibromatose von Recklinghausen oder von Recklinghausen Krankheit bekannt (Friedrich Daniel von Recklinghausen [ ], deutscher Pathologe), früher auch als periphere Neurofibromatose. Die Krankheit basiert auf einer Mutation des NF-1 Gens auf dem langen Arm des Chromosoms 17q11.2, welches Neurofibromin codiert, einem 220 kda großem Ras- GTPase aktivierendem Protein, welches unter anderem tumorsuppressor Eigenschaften hat (Ainsworth et al. 1995). Dieses Protein hat eine Homologie zu GAP-Proteinen, die Teile der intrazelluläre Signalkaskade ausmachen. Die Inzidenz für die Erkrankung liegt zwischen 1:2.500 und 1:3.500 (Ars et al. 1998). Zu den diagnostischen Merkmalen der Neurofibromatose Typ I gehören neben den charakteristischen Café-au-lait-Flecken, epidermalen, melanozytischen Naevi der Haut auch Neurofibrome, die sich histologisch aus Schwann-Zellen, Fibroblasten und Perineuralzellen in Anwesenheit von großen Mengen intrazellulärer Matrix zusammensetzen. Makroskopisch zeigen sich Neurofibrome als wulstförmig diffuse Aufweitungen von peripheren Nerven oder Nervenplexus. Zusätzlich charakteristisch sind Optikusgliome, Ephelides in der Achsel- oder Inguinalgegend, Irishamartome (Lisch-Knötchen), Skelettdeformationen (zum Beispiel Dysplasien des Os sphenpoidale), unspezifische neurologische Reizerscheinungen (zum Beispiel Parästhesien) sowie eine positive Familienanamnese. Die bei der Neurofibromatose Typ I auftretenden Optikusgliome lassen sich histologisch nicht von sporadisch pilozytischen Astrozytomen differenzieren. Als radiologische Besonderheit der Neurofibromatose Typ I fällt im T 2 -gewichteten Schädel MRT eine hohe positive Korrelation zwischen so genannten Unidentified

14 14 Einleitung Bright Objects (= UBO s) und einer diagnostisch gesicherten Neurofibromatose Typ I auf (siehe Abbildung 2). DeBella et al. wiesen im Jahr 2000 nach, dass zwischen 43 % und 93 % aller Kinder mit einer gesicherten NF 1 ebenfalls UBO s im Kernspin aufwiesen, wobei die Sensitivität im Durchschnitt 97 % und die Spezifität 79 % betrug. Besonders aussagekräftig sind UBO s, die sich im Zerebellum, Hirnstamm und den Basalganglien zeigen. Die Neurofibromatose Typ II wird synonym auch als bilaterale Akustikus-Neurofibromatose bezeichnet, früher als zentrale Neurofibromatose. Diese autosomal-dominant oder in circa 50% als Neumutation auftretende Erkrankung ist mit einer Inzidenz von etwa 1: weitaus seltener als die Neurofibromatose Typ I (Ruggieri 1999). Sie imponiert durch meistens bilateral symmetrisch in den Kleinhirnbrückenwinkeln auftretenden Akustikusneurinome. Weitere diagnostische Kriterien sind zentrale Meningeome, spinale Neurinome, juvenile posteriorsubkapsuläre Katarakte, disseminierte, gehäuft im Großhirn gelegene Mikrohamartome sowie eine positive Familienanamnese. Die NF 2 weist eine signifikant höhere Morbidität als die NF 1 auf. Sie wird gemäß der klinischen Manifestation in eine schwere Form, dem Wishart Typ und eine mildere Form, dem Gardner Typ eingeteilt. Mutationen auf dem langen Arm von Chromosom 22 auf dem Genlokus 22q12.2 bewirken ein Aktivitätsdefizit, beziehungsweise Minderung bis Fehlen des 110 Kilobasen großen Tumorsuppressor- und zytoskelettassoziierten Zellinteraktionsproteins Schwannomin beziehungsweise Merlin. Differentialdiagnostisch weist die Neurofibromatose Typ II selten Café-au-lait-Flecken oder Neurinome auf und manifestiert sich eher im Jugend- und Erwachsenenalter.

15 15 Einleitung Abbildung 2: T 2 -gewichtete FLAIR Magnetresonanzaufnahme bei Neurofibromatose Typ I mit hyperdensen UBO s (FLAIR = Fluid Attenuated Inversion Recovery) (UBO s = Unidentified Bright Objects)

16 16 Einleitung 5. Das Astrozytom Die von den neuroglialen Astrozyten abgeleiteten Astrozytome werden grundsätzlich in mehrere verschiedene Typen unterteilt, das pilozytische Astrozytom und die diffus in Gewebe einwachsende Astrozytome. Das Letztere ist repräsentativ für Erwachsene, während das Erstere typischerweise ein Tumor des Kindes- und Jugendalters ist. Das pilozytische Astrozytom weist histologisch sowohl faserreiche- als auch faserarme Areale auf. Die faserreichen Tumorareale setzen sich aus schlauchartigen, bipolaren Zellen mit filigranen haarartigen Fortsätzen zusammen (griechisch: pilos = Haar). Als genetische Grundlage der Astrozytome wird eine Inaktivierung des Tumorsuppressorgens p53 angenommen, ebenso wie verschiedenartige Chromosomendeletionen. Die Ätiologie der Astrozytome ist noch unbekannt, allerdings findet sich ein gehäuftes Auftreten bei bestimmten genetischen Tumorerkrankungen, wie zum Beispiel dem Li-Fraumeni-Syndrom. Bei dieser Keimbahnmutation des p53 Tumorsuppressorgens finden sich gehäufte Neoplasien, vor allem der astrozytären Glia (Burger und Scheithauer 1994). Ebenso wie andere Hirntumoren werden Astrozytome gemäß der Weltgesundheitsorganisation in die WHO Klassifikation eingestuft. Gutartige, pilozytische Astrozytome werden dem WHO Grad I zugeteilt. Niedriggradige Astrozytome des WHO Grades II haben einen relativ geringen Malignitätsgrad und weisen in über 25 % der Fälle eine Mutation von p53 auf. Zu den Astrozytomen mit einem hohen Malignitätsgrad gehören die anaplastischen Astrozytome und das Glioblastoma multiforme, respektiv den WHO Gruppen III und IV zugeordnet. Das pilozytische Astrozytom ist ein langsam wachsender Tumore der Neuroglia, der bevorzugt in den zerebralen Mittellinienstrukturen wie zum Beispiel dem Nervus- und Tractus opticus wächst. Eine Lokalisation in den Hemisphären des Großhirns wird nur selten beobachtet. Es ist einer der häufigsten Hirntumoren junger Menschen und hat seinen Altersgipfel zwischen dem 9. und 13. Lebensjahr ( 2001). Das Glioblastoma multiforme manifestiert sich bevorzugt im 5. und 6. Lebensjahrzehnt und kann sich neben einer Neubildung durchaus auch aus Astrozytomen eines niedrigeren Malignitätsgrades entwickeln. Morphologisch zeichnet sich der Tumor durch eine bunte Schnittfläche und sein rasches Wachstum über das Corpus callosum auf die kontralaterale Hirnhälfte aus.

17 17 Einleitung Der durchschnittliche Zeitraum von den ersten Symptomen bis zum Ableben des Patienten beträgt bei den Astrozytomen mit niedrigem Malignitätsgrad der WHO Grade I und II über fünf Jahre, beim anaplastischen Astrozytom circa drei Jahre und beim höchstmalignen Glioblastom unter zwölf Monaten (Böcker et al. 2001). Abbildung 3: Makroskopischer frontaler Hirnschnitt mit Astrozytom (Pfeil)

18 18 Einleitung 6. Einführung in die arterielle Hirnversorgung Die arterielle Blutversorgung des Zwischen- und Großhirns erfolgt weitgehend über ein Gefäßsystem, welches sich ringartig aus den drei großen paarigen subarachnoidalen Gefäßen, der Arteria cerebri anterior, -media- und posterior zusammensetzt. Vor dem Abgang der Arteria communicans anterior wird die Arteria cerebri anterior auch als A1 Segment, beziehungsweise Pars praecommunicalis, danach als A2 Segment oder Pars postcommunicalis bezeichnet. Der erste Anteil der Arteria cerebri media wird bis zur Fossa lateralis als M1 Segment bezeichnet, die sich in der Fossa lateralis aufteilenden Anteile dann als M2 Segment. Die Arteria cerebri posterior wird klinisch in vier Segmente gegliedert. Das P1 Segment reicht bis zum Abgang der Arteria communicans posterior, das P2 Segment von dort bis zum Abgang des Ramus temporalis inferior posterior, P3 darauf folgend bis zur medialen Hirnhemisphärenfläche und letztlich das P4 Segment, welches sich aus den verzweigenden Endästen zusammensetzt. Die Arteria cerebri anterior wird ebenso wie die Arteria cerebri media aus der jeweils gleichseitigen Arteria carotis interna gespeist, während die Arteria cerebri posterior via der singulären Arteria basilaris aus den beiden Arteriae vertebrales entspringt. Die vordere Zerebralarterie versorgt vorwiegend die Frontal- und Parietallappen der medialen Hemisphäre, die mittlere Zerebralarterie Frontal-, Parietal- und Temporallappen der lateralen Hemisphäre sowie die Basalganglien. Die hintere Zerebralarterie versorgt hauptsächlich den Okzipitallappen sowie Teile des Temporallappens. Diese drei großen Arterien sind untereinander durch Anastomosen verbunden. Die Arteria communicans anterior verbindet die Arteriae cerebri anteriores vor dem Sulcus praechiasmaticus, die Arteria communicans posterior bildet medial des Processus clinoideus anterior eine Verbindung zwischen der Arteria carotis interna und der Arteria cerebri posterior. Der Circulus arteriosus Willisii umringt die Zwischenhirnbasis mit den folgenden anatomischen Strukturen: Chiasma opticum, Lamina terminalis, Infundibulum und suprasellärem Anteil der Hypophyse, Tuber cinerum, Corpora mamillaria und der substantia perforata interpeduncularis. In circa 75% der Fälle weisen die Hirnsegmente zum Beispiel der Vertebralarterien eine größere Kaliberdifferenz auf (Zeitler 1997). Abweichungen von der klassischen Form des Circulus arteriosus Willisii sind daher nicht als Anomalie, sondern als anatomische Variation anzusehen. Man unterscheidet generell einen symmetrisch angelegten Normalversorgungstyp mit eher kleinkalibrigen Arteriae communicantes posteriores und einer

19 19 Einleitung Versorgung der hinteren Zerebralarterien durch die Arteria basilaris von einer so genannten primitiven Form. Diese ist durch eine der frühen Entwicklungsphase entsprechende Blutversorgung der Arteriae cerebri posteriores aus den inneren Karotisarterien gekennzeichnet. Zusätzlich ist noch zu erwähnen, dass der Circulus arteriosus Willisii häufig durch hypoplastische Gefäßsegmente gekennzeichnet ist, zum Teil fehlen sogar komplette arterielle Segmente. Ein völlig intakter Circulus arteriosus Willisii wird nur in circa 20 % der Fälle beobachtet (Schild 1994). Abbildung 4: 3D-TOF-MR Angiographie der Zerebralarterien in axialer Projektion (Normalbefund) Legende: 1 = Arteria basilaris 2 = Arteria vertebralis

20 20 Einleitung 3 = Arteria inferior anterior cerebelli (AICA) 4 = Arteria superior cerebelli 5 = Arteria cerebri posterior (PCA) 6 = Arteria communicans posterior 7 = Arteria carotis interna (ICA) 8 = Arteria cerebri media (MCA) 9 = Arteria cerebri anterior (ACA) 10 = Arteria ophtalmica 11 = Arteria communicans anterior (Pfeil) 12 = Arteria gyri angularis und Arteriae praefrontalis 13 = Arteria parietooccipitalis 14 = Arteria inferior posterior cerebelli (PICA) 15 = Arteria pericallosa 16 = Arteria frontopolaris = Siphon der Arteria carotis interna Abbildung 5: Physiologische Varietäten des Circulus arteriosus cerebri. Die Prozentzahlen geben die Häufigkeit des Auftretens an

21 21 Patienten und Methodik II. Patienten und Methodik 1. Patienten Die Zielgruppe bestand aus Kindern und Jugendlichen mit suprasellären Hirntumoren. Insgesamt wurden 21 Patienten, die eine regelmäßige Nachsorge und eine Magnetresonanztomographie erhielten, in die Untersuchungsgruppe mit einbezogen (siehe Tabelle 3). Tabelle 3: Patientenliste (n = 21) P at.-nr. E D Alter Tumor Behandlung 1 W 08/88 73 Astrozytom W HO II 1 x i.s. 2 M 03/92 15 Kraniopharyngeom 1 x i.s. & 4 x OP 3 M 08/94 76 Astrozytom W HO I 1 x i.s. 4 W 04/94 90 Astrozytom W HO I 1 x i.s. 5 W 07/ Astrozytom W HO I 1 x i.s. & 3 x OP 6 M 10/ Hypophysenadenom 3 x OP 7 M 10/92 54 Astrozytom W HO I 2 x i.s. 8 W 11/92 11 Astrozytom W HO I 2 x i.s. 9 M 10/92 14 Astrozytom W HO I 2 x i.s. 10 M 02/96 20 Astrozytom W HO I 2 x i.s. & 1 x OP 11 M 08/ K raniopharyngeom 2x i.s.&1x p.s.&4xo P 12 W 04/99 76 K raniopharyngeom 1 x OP 13 M 02/90 86 Astrozytom W HO I 1 x i.s. & 1 x OP 14 M 06/91 34 NF I, Optikusgliom 1 x i.s. 15 M 07/ K raniopharyngeom 1 x p.s. 16 M 05/89 23 Astrozytom W HO I( TIA) 1 x i.s. & 2 x OP 17 M 10/98 88 K raniopharyngeom 1 x OP 18 W 03/96 60 Kraniopharyngeom W HO I 1 x p.s. & 1 x OP 19 W 12/92 21 NF I, Optikusgliom 2 x i.s. 20 W 03/ NF I, Astrozytom W HO I 1 x i.s. 21 W 12/ NF I, Astrozytom W HO I 1 x p.s. Legende: Pat.-Nr.: Nummer, die dem einzelnen Patienten zugeordnet wurde M: / Männlich W: / Weiblich ED: Monat und Jahr der Erstdiagnose Alter: Das Alter der Patienten bei Erstdiagnose in Monaten Behandlung: i.s. = interstitielle Strahlentherapie p.s. = perkutane fraktionierte Strahlentherapie OP = operativ-chirurgische Tumorresektion (u.u. Teilresektion)

22 22 Patienten und Methodik Tabelle 4: Patientenliste (n=21) mit Behandlungsart und Datum Pat.-Nr. Tumor Behandlung und Datum 1 W Astrozytom WHO II 1 x i.s. (08/1988) 2 M Kraniopharyngeom 4 x OP (12/1992, 05/1994, 05/1995, 09/1995), i.s. (11/1995) 3 M Astrozytom WHO I 1 x i.s. (09/1994) 4 W Astrozytom 1 x i.s. (04/1994) 5 W Astrozytom WHO I 3 x OP (10/1994, 05/1995, 10/1995), i.s. (07/1996) 6 M Hypophysendenom 3 x OP (10/1994, 05/1995, 10/1995) 7 M Astrozytom 2 x i.s. (07/1992, 02/1994) 8 W Astrozytom WHO I 2 x i.s. (06/1993, 06/1996) 9 M Astrozytom WHO I 2 x i.s. (12/1992, 01/1996) 10 M Astrozytom WHO I 1 x OP (02/1996), 2 x i.s. (11/1996, 01/1999) 11 M Kraniopharyngeom 4 x OP (12/1987, 06/1992, 12/1992, 11/1994), p.s. (01-08/1988), 2 x i.s. (10/1988, 02/1989) 12 W Kraniopharyngeom 1 x OP (04/1999) 13 M Astrozytom 1 x OP (03/1990), 1 x i.s. (02/1992) 14 M NF 1, Optikusgliom 1 x i.s. (06/1991) 15 M Kraniopharyngeom 1 x p.s. (08-10/1997) 16 M Astrozytom WHO 2 x OP (05/1989, 11/1993), 1 x i.s. (04/1994) 17 M Kraniopharyngeom 1 x OP (10/1998) 18 W Kraniopharyngeom 1 x OP (03/1996), 1 x p.s. (12/ /1997) 19 W NF 1, Optikusgliom 2 x i.s. (10/1998, 09/1999) 20 W NF1, Astrozytom WHO I 1 x i.s. (04/1995) 21 W NF1, Astrozytom WHO I 1x p.s. (04/1999) Legende: Pat.-Nr.: Nummer, die dem einzelnen Patienten zugeordnet wurde M: / Männlich W: / Weiblich Alter: Das Alter der Patienten bei Erstdiagnose in Monaten Behandlung: i.s. = interstitielle Strahlentherapie p.s. = perkutane fraktionierte Strahlentherapie OP = operativ-chirurgische Tumorresektion (u.u. Teilresektion) Datum: Monat/Jahr

23 23 Patienten und Methodik Die jüngste Patientin war bei der Erstdiagnose 11 Monate alt, der älteste in die Studie eingeschlossene Patient war bei der Erstdiagnose 13 Jahre und 9 Monate alt (165 Monate). Das Verhältnis Mädchen zu Jungen betrug 9:12. Das Durchschnittsalter der Patienten bei Erstdiagnose betrug 75 Monate oder respektiv 6 Jahre und 2 ½ Monate, der Median lag bei 73 Monaten (6 Jahre und 1 Monat). Im Rahmen der regelmäßig stattfindenden Nachsorge durch eine zerebrale Magnetresonanztomographie im Neurozentrum des Universitätsklinikums Freiburg wurde ebenfalls eine kontrastmittelfreie Magnetresonanz-Angiographie der zerebralen Arterien durchgeführt. Patient Nummer 3 wurde auswärtig am Institut für Diagnostik und interventionelle Radiologie der medizinischen Klinik der Universität Rostock nachuntersucht. Die Angiographien erfolgten nach einer Aufklärung der Patienten beziehungsweise der Erziehungsberechtigten bei Minderjährigen durch ein Aufklärungsschreiben und einer Einverständniserklärung (siehe Anlage 1). Fehler! Keine gültige Verknüpfung. Abbildung 6: Graphische Altersverteilung der Patienten bei Erstdiagnose (n = 21) Zum Zweck des Datenschutzes wurden die Patientennamen in der Tabelle durch Nummern ersetzt und randomisiert. Alle Patienten in der Liste willigten der angiologischen Untersuchung nach einer schriftlichen und mündlichen Aufklärung ein. Der zeitliche Mehraufwand betrug circa 30 Minuten zusätzlich zur durchgeführten Magnetresonanztomographie des Schädels. Eine Umlagerung des Patienten war zur Bildgewinnung nicht notwendig.

24 24 Patienten und Methodik 1.1 Tumortypen Die suprasellären Hirntumoren verteilten sich unter den insgesamt 21 untersuchten Patienten wie in folgender Tabelle 5 dargestellt. Tabelle 5: Verteilung der Tumorarten und der Verteilungshäufigkeit (n = 21) Tumorart Patientenanzahl Prozent Astrozytome 10 47,6 Kraniopharyngeome 6 28,6 Neurofibromatose Typ1 und Astrozytom 2 9,5 Neurofibromatose Typ I und Optikusgliom 2 9,5 Hypophysenadenom 1 4,8 Gesamt ,0 Die Krankheitssymptome lassen sich in die Hauptkategorien visuelle Symptome, neurologische Symptome und endokrine Störungen einteilen. Die Verteilung der Symptome, die zu einer ärztlichen Konsultation führte, ist in Tabelle 6 dargestellt. Die angegebenen Patientennummern beziehen sich auf die Patientennummern aus oben stehender Tabelle drei.

25 25 Patienten und Methodik 1.2 Klinische Befunde und Symptome bei Diagnosestellung Tabelle 6: Verteilung der klinischen Symptomatik der Patienten bei Diagnosestellung Art der Symptome Patientennummer Anzahl Prozent Patienten % Visuelle Symptome Visusminderung 1,2,3,4,5,7,8,9,10,11,14,15,16,17,18,19, ,9 Gesichtsfeldausfälle 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 13, 16, 17, 19, ,9 Beides 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 16, 17, ,6 Neurologische Symptome Kopfschmerzen 1, 2, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 16, 17, ,7 Senso-motorische Ausfälle 5, ,5 Epileptische Anfälle 11, 12, ,3 Endokrine Störungen Pubertas praecox 7, 9 2 9,5 Wachstumsretardation 6, 8, 11, 13, 14, 16, ,3 Gigantismus bzw. Akromegalie ,8 Adipositas 3, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 15, 17, 18, ,4 Diabetes insipidus 11, 12, 16, 17, ,8 Aus diesen Angaben lässt sich erkennen, dass die drei häufigsten Symptome, die bei Patienten mit suprasellären Tumoren festgestellt wurden, an erster Stelle eine Visusminderung mit 80,9 % (n = 17), gefolgt von Kopfschmerzen mit 66,7 % (n = 14) und an dritter Stelle Gesichtsfeldausfälle mit 61,9 % (n = 13) waren.

26 26 Patienten und Methodik 1.3 Behandlung Insgesamt wurden von den 21 Patienten des Gesamtkollektives neun Patienten mittels Seed Implantat behandelt, die Strahlendosis betrug 60 Gray am Tumorrand, zwei erhielten eine konventionelle Strahlentherapie, drei wurden operiert und die restlichen sieben Patienten erhielten eine Kombinationstherapie, wie Abbildung 7 zu entnehmen ist Patientenanzahl i.s. (n=9) i.s. + OP (n=5) OP (n=3) p.s. (n=2) i.s. + p.s. + OP (n=1) p.s. + OP (n=1) Behandlungmethode Legende: i.s. = interstitielle Strahlentherapie OP = operativ-chirurgische Tumorresektion (u.u. Teilresektion) p.s. = perkutane fraktionierte Strahlentherapie Abbildung 7: Verteilung der Behandlungsarten der untersuchten Patienten (n = 21)

27 27 Patienten und Methodik 2. Methodik 2.1 Magnetresonanz-Angiographie Die Magnetresonanztomographie, auch Kernspintomographie genannt, hat seit dem Jahr 1983 in Deutschland einen festen Platz in der bildgebenden Diagnostik gefunden, der sich immer weiter ausbreitet. Die Magnetresonanztomographie nutzt das Prinzip, dass Atome mit einer ungraden Anzahl von Nukleonen beziehungsweise Neutronen und Protonen ein kreiselartiges Eigenrotationsmuster, den so genannten Kernspin, besitzen. Ihre elektrische Ladung rotiert um die Atomkerne herum und induziert somit ein schwaches Magnetfeld. Dieses Phänomen tritt zum Beispiel beim Wasserstoff ( 1 H) auf. Werden diese Atome mit ihren eigenen Magnetfeldern einem externen Magnetfeld ausgesetzt, richten sich die Dipole entweder parallel oder antiparallel dazu aus. Wird dieses externe Magnetfeld ausgeschaltet, kippen die Kernspins wieder in ihre ursprüngliche Lage zurück, es entsteht das Phänomen der Kernrelaxation, wobei ein elektromagnetisches Induktionsfeld entsteht, welches von einer Empfängerspule empfangen werden kann. Moderne Kernspintomographen erzeugen ein circa Fach stärkeres Magnetfeld als das natürliche Magnetfeld der Erde. Die Kernrelaxationsgeschwindigkeit wird durch die Relaxationszeiten T 1 und T 2 charakterisiert. T 1 beschreibt die Longitudinalrelaxationszeit (= Spin-Gitter-Relaxationszeit), die circa 300 bis 2000 Millisekunden (ms) beträgt. Die Transversal-Relaxationszeit (= Spin-Spin-Relaxationszeit) T 2 beträgt zwischen 30 und 150 ms. Die Zeit, die zwischen zwei Impulsen vergeht, nennt man auch Repetitionszeit (= TR = time to repeat). Den Zeitraum vom ersten Impuls bis zum Auftreten eines Echos wird Echozeit (= TE = time to echo) genannt. In der Bildgebung erscheinen in T 1 -gewichteten Bildern Fett und Knochenmark hell (hohe Signalintensität), Liquor und Blut dunkel. T 2 - gewichtete Bilder haben längere Echo- und Repetitionszeiten, Blut, Zysten und Liquor erscheinen hell, Fett und Knochenmark dunkler. Eine konventionelle Kontrastmittelangiographie stellt ebenso wie die digitale Subtraktionsangiographie (DSA) einen invasiven Eingriff dar. Daher kam im Rahmen der Kontrolluntersuchung des Patientenkollektivs eine Magnetresonanz-Angiographie zum Einsatz, die ohne den Einsatz von Kontrastmittel und ionisieren Strahlen auskommt und somit nicht invasiv ist. Der Vorteil liegt darin, dass die potentiellen Nebenwirkungen jodhaltiger Kontrastmittel ebenso wie die des Eingriffs selbst ausgeschlossen werden konnten und die

28 28 Patienten und Methodik Langzeitschäden durch Strahlung vermieden werden konnte. Zu den möglichen Komplikationen einer konventionellen Angiographie gehören unter anderem anaphylaktischer Schock, Blutungen, Gefäßwanddissektionen oder Thromboembolien. Die MR-Angiographien, die im Neurozentrum des Universitätsklinikums Freiburg durchgeführt wurden, erfolgten auf einem Siemens Kernspintomograph MAGNETOM Vision mit einer Magnetenfeldstärke von 1,4938 ( 1,5) Tesla AS (= Active Shielded). Die Teilkörper spezifische Absorptionsrate dieses Gerätes beträgt für den Kopf 3,2 Watt pro Kilogramm. Die in dieser Studie angewandten Angiographien mittels Kernspintomographie sind in 3-D Gradientenecho-Sequenzen (GE Sequenzen) in dreidimensionaler time-of-flight (= Flugzeiteffekte) Technik, oder kurz 3-D TOF durchgeführt worden. Diese Akquisitionstechnik erlaubt durch die zusätzliche Verwendung eines Presaturationsimpulses eine optimierte Darstellung des Circulus arteriosus Willisii und der zuführenden Arterien und bietet somit Vorteile zur selektiven Darstellung arterieller und venöser Gefäßterritorien (Freyschmidt und Vogl 2001). Durch diese Vorsättigungstechnik werden unerwünschte Artefakte reduziert und im Fall einer arteriellen Angiographie kann der venöse Gefäßabschnitt in der GE-Technik signalreduziert dargestellt werden. So wird zum Beispiel in Fall der Darstellung des Circulus arteriosus Willisii ein kranialer Sättigungspuls gesetzt, der die Signale des venösen Sinus sagitalis superior und der inneren Hirnvenen unterdrückt. Ein zusätzlicher Vorteil der 3-D TOF ist die Möglichkeit der Projektionsanalyse, so dass eine gezielte Analyse von zum Beispiel der Basis von Aneurysmata möglich ist (Heuck 1997). Die Darstellung der arteriellen Blutgefäße und deren Blutfluss wird letztendlich durch eine Akquisitionsmethode ermöglicht, die fließendes Blut mit relativ höherem Signal im Vergleich zu stationärem Gewebe abbildet. Die time-of-flight-effekte ( TOF oder Flugzeiteffekte), auch Wash-in-Phänomene genannt, basieren auf den physiologischen Bewegungen von längsmagnetisierten Protonenspins, die partiell angesättigt werden. Im Verlauf des Blutflusses durch das Gefäß werden die gesättigten Spins durch neue, relaxierte Spins ersetzt. Das resultierende Signal korreliert mit dem prozentuellen Anteil der nicht gesättigten Spins am Gesamtvolumen. Je größer der Anteil nicht mehr gesättigter Spins am Gesamtvolumen ist, desto stärker ist das daraus resultierende Signal. Eine Signalverstärkung korreliert aus diesen Gründen direkt mit den Faktoren Flussgeschwindigkeit, Volumen- und Schichtdicke. Aber auch andere Faktoren, wie die Charakteristik des Strömungsverhaltens (laminar oder turbulent), der

29 29 Patienten und Methodik Schnittwinkel zwischen der Bildebene und den beobachteten Gefäßen, sowie Aufnahmemodus und parameter wirken sich auf die resultierenden Signale aus. Verstärkend und somit die Bildqualität fördernd, zeigt sich die Verwendung von Gradientenecho-Sequenzen (GE). Dieses Verfahren nutzt die signalverstärkenden Effekte des Einstroms relaxierter Spins (flow related enhancement). Vorteilhaft an diesem Verfahren ist ebenfalls, dass diese Sequenz nur sehr kurze Messzeiten benötigt und sich somit für 3-D Messungen, wie zum Beispiel bei Angiographien anbietet. Die resultierende Angiographie ist signalreich und erlaubt eine selektive Gefäßdarstellung ähnlich einer konventionellen Angiographie. Die gebräuchlichste Methode für die Erstellung von MR-Angiogrammen aus einem TOF-MRA Datensatz ist die Maximum Intensity Projection (MIP). Bei diesem Verfahren der Computer-Nachbearbeitung wird der hohe Signalunterschied zwischen den Gefäßen und dem umgebenden Gewebe dazu genutzt, nur hohe Signalintensitäten darzustellen und somit das umliegende Gewebe weiter rechnerisch zu eliminieren (Vogl 1995). Die Vorteile der 3-D TOF liegen in der hohen räumlichen Auflösung und der relativ geringen Akquisitionszeit. Nachteilig ist, dass sie nicht sensitiv für den Fluss am distalen Ende des Untersuchungsvolumens ist und sie sensitiv für Gewebe mit kurzer T 1 wie Blutungen und kontrastmittelaufnehmenden Strukturen ist. 2.2 Interstitielle Radiotherapie Die Brachytherapie ist eine Art der Strahlentherapie, bei der ein Tumor mit einem radioaktiven Implantat gespickt wird. Der griechische Begriff brachys bedeutet kurz und impliziert damit die geringe Distanz zwischen dem radioaktiven Element und der zu behandelnden Region. Formen der Brachytherapie sind die Kontakttherapie, die intrakavitäre- und die interstitielle Therapie. Die interstitielle Strahlentherapie wird mit radioaktiven Nadeln, Drähten, als Platzhalter dienenden Röhren, beziehungsweise Schläuchen, oder Seed Implantaten, radioisotophaltigen Körnern zur Spickung von chirurgisch nicht komplett zu entfernenden Tumoren, durchgeführt. Als Seeds kommen in der Regel in der Brachytherapie chirurgisch stereotaktische Iod 125 Seed Implantate in einer 0,05 mm dicken Titanhülle zum Einsatz, die effektiv die unerwünschte β- Strahlung absorbiert. Die bei den Patienten verwendeten Implantate

30 30 Patienten und Methodik waren Iod 125 Seed Implantate Modell Nummer 6702 der Firma Amersham, die je nach benötigter Strahlungsintensität in Dosen zwischen 6,3 bis 51 millicurie (= 23,3x10 7 bis 18,9x10 8 Becquerel) verfügbar sind (siehe Abbildung 8). Das Halogen I 125 hat als radioaktives Isotop eine Halbwertzeit von 59,4 Tagen. Neben den Vorteilen einer relativ kurzen Halbwertzeit bietet sich Iod auch noch wegen seiner relativ geringen Photonenenergie von kilo-elektronenvolt (kev) (Durchschnitt 28,5 kev) und der daraus resultierenden besseren Abschirmung an. Ebenfalls bietet die Strahlentherapie mit interstitiellem Iod den Vorteil, dass durch die weiche Strahlung ein rascher räumlicher Dosisabfall mit grösstmöglicher Schonung des gesunden Gewebes erreicht wird. Das γ-strahlende Iod 125 wird in einem Nuklearreaktor aus Xenon 125 produziert und zerfällt wiederum in Tellur 125. In der medizinischen Anwendung wird ein Silberstab mit radioaktivem Iod angereichert um ein Seed-Implantat zu produzieren. Die Vorteile einer interstitiellen Brachytherapie im Vergleich zu einer externen Bestrahlungstherapie sind die hohe zentrale Strahlendosis im Tumor (maximale Tumordosis) bei einem starken Abfall der Strahlendosis zum gesunden Hirngewebe, verbunden mit der Sicherheit und Genauigkeit einer stereotaktischen Implantation. Gerade parasellär gelegene Hirntumoren sind häufig nicht komplett chirurgisch zu entfernen, daher bietet sich eine interstitielle, fokussierte Strahlentherapie an, unter anderem aus dem Grund, dass extraneurale Metastasen selten sind und die meisten Rezidive in einem Radius von 2 cm um den Primärtumor herum entstehen (Sauer 1991). Die Seeds wurden in dem von uns untersuchten Patientenkollektiv so implantiert, dass eine Strahlendosis von 60 Gray (= 60 Joule pro Kilogramm) am Tumorrand erzeugt wurde, wobei die Strahlung im Tumorzentrum zum Teil erheblich größer war und die Isodosen im gesunden Gewebe möglichst steil abfallen sollten. Die Strahlenverteilung des verwendeten Implantats ist in Abbildung 9 zu sehen. Die Isodosenberechnungen wurde mit dem Computerprogramm STP-4 der Firma Stryker Leibinger durchgeführt. Nach einem Zeitraum zwischen 25 und 36 Tagen (durchschnittlich 29,2 Tagen) postoperativ wurden die Seed Implantate chirurgisch wieder explantiert. Die Seed Aktivität betrug 8,1 bis 16,2 mci ( = milli-curie = 3,7 x 10 7 Becquerel), die Durchschnittsaktivität lag bei 11,12 mci. Detaillierte Angaben zu Strahlendosis, Implantationszeitraum und Energiedosisleistungen für die jeweiligen Patienten sind im Ergebnisabschnitt der Arbeit weiter unten angeführt.

31 31 Patienten und Methodik Abbildung 8: Iod 125 Seed Implantat Modell Nummer 6702 der Firma Amersham Abbildung 9: Isodosen der Strahlenverteilung eines einzelnen Amersham Modell 6702 Seed Implantats (Zahlen auf den Isodosen in Prozent der Gesamtstrahlung)

32 32 Ergebnisse III. Ergebnisse Von den insgesamt 21 untersuchten Patienten wiesen sieben arterielle Pathologien auf (Patienten 3, 4, 7, 8, 13, 16 und 17). Darunter befinden sich 5 Jungen und 2 Mädchen. Tabelle 7: Patienten mit arteriellen Pathologien (n = 7) Pat.-Nr. ED Alter Tumor Behandlung art. Patho 3 M 08/94 76 Astrozytom W HO I 1 x i.s. Stenose 4 W 04/94 90 Astrozytom W HO I 1 x i.s. Stenose 7 M 10/92 54 Astrozytom W HO I 2 x i.s. Aneurysma 8 W 11/92 11 Astrozytom W HO I 2 x i.s. Stenose 13 M 02/90 86 Astrozytom W HO I 1 x i.s. + 1 x OP A. und S. 16 M 05/89 23 Astrozytom W HO I(+TIA) 1 x i.s. + 2 x OP Stenose 17 M 10/98 88 Kraniopharyngeom 1 x OP Aneurysma Legende: Pat.-Nr.: Nummer, die dem einzelnen Patienten zugeordnet wurde M: / Männlich W: / Weiblich ED: Monat und Jahr der Erstdiagnose TIA: transitorisch ischämische Attacke Alter: Das Alter der Patienten bei Erstdiagnose in Monaten Behandlung: i.s. = interstitielle Strahlentherapie OP = operativ-chirurgische Tumorresektion (u.u. Teilresektion) art. Patho Art der arteriellen Pathologie A. und S. sowohl Aneurysmata als auch Stenosen Vier Patienten mit Astrozytomen des WHO Grades I wiesen intrakraniale Arterienstenosen auf (Patient 3, 4, 8 und 16), ein Kind mit einem Astrozytom des WHO Grades I (Patient 7) und ein Kind mit einem Kraniopharyngeom (Patient 17) entwickelten zerebrale Aneurysmata. Der an einem Astrozytom erkrankte Patient 13 wies sowohl eine Stenose als auch ein Aneurysma auf. Dies entspricht einem Anteil von 33,3% Gefäßanomalien aller untersuchten Patienten. Die Verteilung und Art der Gefäßpathologien in Verbindung mit der Therapie ist Abbildung 10 zu entnehmen. Im Patientenkollektiv befanden sich ebenfalls vier Kinder mit Neurofibromatose Typ I (Nummer 14, 19, 20, 21), bei denen weder klinisch noch angiographisch vaskuläre Anomalien diagnostiziert werden konnten, die somit als frei von arteriellen Pathologien angesehen wurden.

33 33 Ergebnisse 1 Pat. i.s. und OP 3 Pat. i.s. 1 Pat. i.s. und OP 1 Pat. i.s. 1 Pat. OP Stenose (n = 4) Aneurysma (n = 2) Beides (n = 1) Legende: Pat. = Patient, beziehungsweise Patienten i.s. = interstitielle Strahlentherapie (u.u. mehrfach) OP = operativ-chirurgische Tumorresektion (u.u. Teilresektion) Abbildung 10: Verteilung von Stenosen und Aneurysmata in der Gruppe der Patienten mit gesicherten Hirngefäßanomalien (n = 7). In den seitlichen Pfeilen ist die Art der Therapie angegeben.

34 34 Ergebnisse Wie in der weiter unten angeführten Abbildung 11 durch schwarze Balken dargestellt ist, zeigen sich bei den jugendlichen Patienten mit suprasellären Tumoren und Gefäßanomalien die folgenden drei tumorinduzierten Symptome bei Diagnosestellung prozentuell am häufigsten. An erster Stelle steht eine Visusminderung mit 80,9 % (n=17), gefolgt von Kopfschmerzen mit 66,7 % (n=14) und an dritter Stelle Gesichtsfeldausfälle mit 61,9 % (n=13) waren. Von diesen 7 Patienten zeigte nur ein Patient durch Stenosen hervorgerufene klinische Symptome in Form von transitorisch ischämischen Attacken. Die übrigen Patienten waren in Hinblick auf die arterielle Gefäßversorgung des Gehirns asymptomatisch. Die Patienten mit Gesichtsfeldausfällen wiesen eine heteronyme bitemporale Hemianopsie (so genannte Scheuklappenblindheit) auf. Diese Form der Halbseitenblindheit mit Ausfällen des temporalen Gesichtsfeldes auf beiden Augen wird auch als Chiasmasyndrom bezeichnet und tritt charakteristischerweise bei raumfordernden Prozessen über, oder wie in diesem Fall, unter dem Chiasma opticum auf. Es geht vielfach mit einer Abnahme der Sehkraft bei progredienter, bilateraler, deszendierenden Optikusatrophie einher (Jäckle-Kirchhoff und Pillunat 1995). Die Visusminderung der Patienten wurde durch eine ophthalmologische Untersuchung gesichert und dokumentiert. Die Untersuchung der Sehschärfe wurde mit Landolt Ringen beziehungsweise vergleichbaren Optotypen (z.b. Kinderbildern) altersgemäss durchgeführt. Zu Dauer, Charakteristik, Provokation und Begleiterscheinungen der Kopfschmerzen wurden die Patienten selbst, beziehungsweise wenn notwendig, die Erziehungsberechtigten befragt und skaliert dokumentiert. Die untersuchten Patienten mit Anomalien der Zerebralarterien (Nummer 3, 4, 7, 8, 13, 16 und 17) wiesen die Symptome auf, die in Abbildung 11 durch die schwarzen Balken dargestellt sind, wobei auch mehrere Symptome gleichzeitig oder zeitversetzt bei einem Patienten aufgetreten sein konnten. Die Grauen Balken stellen die Symptome der restlichen 14 Patienten des Kollektivs dar, die supraselläre Hirntumoren aber keine Gefäßanomalien aufweisen.

35 35 Ergebnisse 12 Anzahl Patienten Visusminderung Gesichtsfeldausfälle Kopfschmerzen Adipositas Diabetes insipidus Wachstumsretardation senso-motorische Ausfälle Pubertas praecox Abbildung 11: Verteilung der Symptome der Patienten mit Hirntumoren und Anomalien der Zerebralarterien (n = 7) in hellgrau. Im Vergleich dazu die Symptomverteilung der Gruppe mit Hirntumoren ohne Gefäßanomalien (n = 14) in schwarz 1. Darstellung der einzelnen Patienten Im folgenden Abschnitt erfolgt eine genaue Auswertung der durchgeführten Magnetresonanz Angiographien sowie der Therapien der sieben Patienten des untersuchten Patientenkollektivs, die Anomalien der arteriellen Zerebralgefäße aufwiesen (Patienten Nummer 3, 4, 7, 8, 13, 16 und 17). Patient Nummer drei wurde im März 2001 im Institut für Diagnostik und interventionelle Radiologie der medizinischen Klinik der Universität Rostock im Alter von 156 Monaten (13 Jahre) angiographiert. Im Alter von 76 Monaten wurde bei ihm ein Astrozytom WHO I diagnostiziert. Im September 1994 erhielt der Patient eine interstitielle Strahlentherapie mittels

36 36 Ergebnisse Seed Implantat. Das verwendete I 125 Seed hatte zum Zeitpunkt der Implantation eine Aktivität von 8,7 mci und eine Verweildauer von 33 Tagen bei einer mittleren Energiedosisleistung von 7,6 cgy/h. Zum Operationszeitpunkt war der Patient 6 5 / 12 Jahre (= 77 Monate) alt. Die MRI Untersuchungen wurden mit einem Siemens MAGNETOM Expert Kernspintomographen 6 Jahre nach Therapieende durchgeführt. Die rechte Arteria cerebri anterior kommt mit einer circa prozentigen Stenosierung im A1-Segment zur Darstellung. Als Variante ist keine Arteria communicans posterior abgrenzbar. Die übrigen intrazerebralen Gefäße bilden sich regelrecht ab. Topographisch zeigt die Stenose eine unmittelbare Nachbarschaft zu zystisch aufgetriebenen Anteilen des Tumors. Abbildung 12: Magnetresonanz-Angiographie von Patient Nummer 3 vom 28. März 2001 (Gerätebedingt findet sich in der 3-D TOF Magnetresonanz-Angiographie eine Gefäßduplikatur aller intrazerebralen Gefäße)

37 37 Ergebnisse Patientin Nummer vier erhielt im März 2002 eine angiographische Untersuchung in Freiburg. Zum Zeitpunkt der Untersuchung war die Patientin 185 Monate, beziehungsweise 15 5 / 12 Jahre alt. Bei Diagnosestellung eines WHO I Astrozytoms war sie 90 Monate alt und somit die älteste Patientin mit arteriellen Anomalien der Gruppe. Im April 1994 wurde die Patientin interstitiell Bestrahlt. Es wurde ein Implantat mit einer Aktivität von 8,2 mci verwendet, welches nach 36 Tagen explantiert wurde. Die mittlere Energiedosisleistung betrug 6,9 cgy/h. Zwischen Strahlentherapie und der unten angefügten MRA (Abbildung 13) liegen 7 5 / 12 Jahre, beziehungsweise 89 Monate. In der 3-D TOF Magnetresonanz-Angiographie wurde eine circa 60-prozentige Stenose des A1-Segmentes der Arteria cerebri anterior links festgestellt. Basierend auf dosimetrischen Berechnungen betrug die Strahlendosis am stenosierten Gefäßabschnitt zwischen 40 und 50 Gray, die kumulative Strahlendosis zwischen 39,7 und 68,5 Gray über den Implantationszeitraum von 36 Tagen. Abbildung 13: Magnetresonanz-Angiographie von Patientin Nummer 4 vom 4. März 2002

38 38 Ergebnisse Patient Nummer sieben wurde im Alter von 160 Monaten (13 4 / 12 Jahren) im August 2001 am Universitätsklinikum Freiburg MR-angiographiert. Bei Diagnosestellung eines WHO I Astrozytoms war er 54 Monate alt. Die anschließende Therapie bestand aus einer interstitiellen Strahlentherapie im Juli 1992 und erneut im Februar wurde ein I 125 Seed mit einer Aktivität von 16,2 mci mit einer Energiedosisleistung von 8 cgy/h für einen Zeitraum von 30 Tagen implantiert. Bei der zweiten darauf folgenden Implantation im Jahr 1994 wurde ein Seed mit einer Aktivität von 17,25 mci und einer Energiedosisleistung von 11 cgy/h für 26 Tage verwendet. Bei durchgeführten Kontrolluntersuchungen konnten im Zeitraum zwischen der ersten und zweiten Seed Implantation keine Gefäßauffälligkeiten diagnostiziert werden. Zwischen der Durchführung der MR-Angiographie und der letzten Strahlentherapie liegen 7 ½ Jahre. Es wurde ein sackförmiges Aneurysma der Arteria cerebri anterior links im A2-Segment von circa 6 mm Größe festgestellt. Die Dosimetrie ergibt eine Strahlendosis von 20 bis 30 Gray am aneurysmatisch veränderten Gefäßabschnitt. Dies entspricht einer kumulativen Strahlenbelastung dieses Hirnareals von 22,9 bis 34,3 Gray durch den 1994 implantierten Seed.

39 39 Ergebnisse Abbildung 14: Magnetresonanz-Angiographie von Patient Nummer 7 vom 13.August 2001

40 40 Ergebnisse Patientin Nummer acht erhielt im Januar 2001 eine angiographische Kernspinuntersuchung am Freiburger Universitätsklinikum. Zu diesem Zeitpunkt war sie 119 Monate, beziehungsweise 9 11 / 12 Jahre alt. Bereits 11 Monate nach ihrer Geburt wurde bei Ihr ein Astrozytom des WHO Grades I festgestellt. Die darauf folgende Therapie bestand aus einer zweifachen interstitiellen Strahlentherapie, die Erste im Juni 1993, die Zweite im Juni Bei der interstitiellen Strahlenbehandlung im Jahr 1993 wurde ein I 125 Seed mit einer Aktivität von 7,1 mci verwendet, welches bei einer Energiedosisleistung von 10,1 cgy/h nach einem Zeitraum von 30 Tagen explantiert wurde. Im post-operativen Zeitraum konnten keine Gefäßanomalien diagnostiziert werden. Die zweite Seed Implantation erfolgte Zur Anwendung kam ein Implantat mit einer Aktivität von 13,6 mci und einer Energiedosisleistung von 7,9 cgy/h. Die Liegedauer betrug 26 Tage. Der Zeitraum zwischen der letzen interstitiellen Brachytherapie und der unten angefügten Aufnahme beträgt 4 8 / 12 Jahre. Bei der MRA ließen sich durch Einengungen der Lumina die A1- Segmente der Arteriae cerebri anteriores rechts langstreckig, links kurzstreckig, die linke A2- Strecke und die M1 Segmente der Arteriae cerebri mediales inklusive Carotis-T beidseits nicht abgrenzen. Eine Stenosierung der Arteriae cerebri posteriores beidseits ist unklar. Es zeigt sich eine enge topographische Beziehung der Gefässstenosen zu zystisch aufgetriebenen Anteilen des Tumors, die die Darstellung der Gefäßverläufe teilweise erschwert.

41 41 Ergebnisse Abbildung 15: Magnetresonanz-Angiographie von Patientin Nummer 8 vom 30. Januar 2001

42 42 Ergebnisse Bei der Kernspin Angiographie im Neurozentrum Freiburg vom Februar 2002 von Patient Nummer 13, der im Alter von 86 Monaten mit einem pilozytischen Astrozytom diagnostiziert wurde, fand sich ein fusiformes Aneurysma der distalen Arteria carotis interna dextra. Zusätzliche wurde eine diskrete Stenosierung in der rechten Arteria cerebri posterior festgestellt. Die Arteria communicans posterior links bildet sich nur schwach ab, die Rechte ist nicht darstellbar. Zum Untersuchungszeitpunkt war der Patient 230 Monate (19 2 / 12 Jahre) alt. Im März 1990 wurde eine chirurgische Tumorteilresektion durchgeführt, zwei Jahre später erfolgte im Zeitraum von Februar bis März 1992 eine interstitielle Strahlenbehandlung. Der verwendete Seed hatte eine Aktivität von 8,1 mci bei eine Energiedosisleistung von 10,0 cgy/h. Die Implantationsdauer betrug 25 Tage. Zwischen Strahlentherapie und der MRA in Abbildung 16 liegen 10 Jahre. Gemäß der unterschiedlichen Lokalisation der Gefäßschädigungen variiert die lokale Strahlendosis am den verschiedenen Gefäßabschnitten. Im Bereich des Aneurysmas der distalen Arteria carotis interna lag eine Strahlung von circa 40 bis 50 Gray an, wobei die Gesamtstrahlendosis über den Implantationszeitraum von 25 Tagen an diesem Gefäßabschnitt zwischen 40 und 50 Gray lag, die Stenose der rechten Arteria cerebri posterior lag im Isodosenbereich von 30 bis 40 Gray. Die kumulative Strahlendosis betrug dem entsprechend 30 bis 40 Gray. Die Arteria communicans posterior links lag ebenfalls zwischen den Isodosen von 30 bis 40 Gray und wurde einer Gesamtstrahlendosis von 30 bis 40 Gray ausgesetzt..

43 43 Ergebnisse Abbildung 16: Magnetresonanz-Angiographie von Patient Nummer 13 vom 14. Februar 2002

44 44 Ergebnisse Patient Nummer 16, der seit seinem 23. Lebensmonat an einem pilozytischen Astrozytom und transitorisch ischämischen Attacken leidet, wurde im Januar 2002 am Universitätsklinikum Freiburg im Alter von 175 Monaten (14 7 / 12 Jahren) angiographiert. Therapeutisch erfolgte im Anschluss an die Diagnose eine operative Tumorteilresektion im Juni 1989 und November Anschließend fand im April 1994 eine interstitielle Strahlentherapie statt. Der implantierte Seed hatte eine Aktivität von 11,9 mci bei einer mittleren Energiedosisleistung von 7,7 cgy/h. Die Explantation fand 25 Tage postoperativ statt. Zwischen der letzten therapeutischen Intervention und der MR-Angiographie in Abbildung 17 liegen 8 2 / 12 Jahre (= 98 Monate). Als Befund wurde eine hochgradige Stenose der distalen Arteria carotis interna im C1-Segment links festgestellt. Es bestand ebenfalls eine Hypobeziehungsweise Aplasie des A1-Segmentes der linken Arteria cerebri anterior. Zusätzlich fand sich eine Kaliberschmächtigung der distalen Arteria basilaris und eine höchstgradige Stenose bis zu Totalverschluss im Karotis-T-Gabelbereich inklusive der proximalen 4 mm des Media Hauptstammes und der gesamten P1-Strecke links. Die gesamte Arteria cerebri posterior links ist stenosiert. Die Arteriae communicantes posteriores sind beidseits nicht erkennbar. Die linke Arteria cerebri media wies ebenso wie die linke Anterior eine kräftige Füllung auf. Es bestanden keine Anzeichen für eine chronische Zerebralischämie. Das hochgradig stenosierte C1-Segment der Arteria carotis interna befand sich zwischen der 25. und 30. Isodose des Seed Implantates. Dies entspricht einer Gesamtstrahlendosis über den Implantationszeitraum von 19,2 bis 23,1 Gray. Das gesamte linke Karotis-T und der prozentuell größte Anteil der P1-Strecke der Arteria cerebri posterior befanden sich im Strahlungsbereich von 30 bis 40 Gray und wurden mit einer Gesamtdosis von 23,1 bis 30,8 Gray bestrahlt. Die Arteria cerebri posterior links sowie beide Arteriae communicantes posteriores verlaufen zwischen der 25 Gray Isodose bis zu 40 Gray. Die kumulative Strahlenbelastung dieser Gefäßabschnitte liegt zwischen 19,2 und 30,8 Gray. Die distale Arteria basilaris verläuft zwischen den Isodosen von 20 bis 25 Gray und wurden einer Gesamtstrahlung von 15,4 bis 19,2 Gray über den Implantationszeitraum von 25 Tagen ausgesetzt.

45 45 Ergebnisse Abbildung 17: Magnetresonanz-Angiographie von Patient Nummer 16 vom 22. Januar 2002

46 46 Ergebnisse Der Patient mit der Nummer 17 wurde im April 2001 ebenfalls im Neurozentrum Freiburg angiographiert. Mit 88 Monaten wurde er mit einem Kraniopharyngeom diagnostiziert. Eine operative Tumorteilresektion erfolgte im Oktober 1998 noch im Monat der Diagnosestellung. In der MR Angiographie zeigte sich eine fusiforme, aneurysmatische Erweiterung der supraclinoidalen Karotisarterienabschnitte links bis zur Karotis-T-Gabelung mit einem Ausmaß von 14 mm Länge und einer maximalen Breite von 7,9 mm. Die restlichen intrazerebralen Arterien wiesen keine Besonderheiten auf. Bei Durchführung der Angiographie war der Patient 118 Monate beziehungsweise 9 10 / 12 Jahre alt, der Zeitraum zwischen der Aufnahme und der Operation beträgt 2 ½ Jahre. Abbildung 18: Magnetresonanz-Angiographie von Patient Nummer 17 vom 10. April 2001