11 SPONDYLOARTHRITIDEN I

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1 Spondyloarthritiden I, M. Rudwaleit Seite 1 11 SPONDYLOARTHRITIDEN I 11.1 Ankylosierende Spondylitis und undifferenzierte Spondyloarthritis Epidemiologie Diagnostik und Klassifikation Klinische Aspekte Bildgebung - Verlauf und Krankheitsmonitoring Outcome Therapie Physiotherapie NSAR Biologika: TNF-Blocker-Therapie Neue Therapieansätze 11.2 Reaktive Arthritis Klinische Aspekte Epidemiologie der reaktiven Arthritis 11.3 Literatur

2 Seite 2 Spondyloarthritiden I, M. Rudwaleit 11.1 Ankylosierende Spondylitis und undifferenzierte Spondyloarthritis Epidemiologie Prävalenz rheumatischer Erkrankungen in den USA (1) Nach Veröffentlichungen im Jahr 1989 und 1998 wurden im Jahr 2008 erneut geschätzte Prävalenzdaten zu rheumatischen Erkrankungen in den USA aktualisiert (1). Diese Daten basieren im Wesentlichen auf Erhebungen, die in 2 großen Datenbanken zusammengefasst werden: der National Health Interview Survey (NHIS) und der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). Beide Datenbanken werden regelmäßig aktualisiert und nutzen repräsentative Bevölkerungsstichproben als Datenquelle. Der NHANES stützt sich auf Befragungen und Untersuchungen (klinische Untersuchung, Labor, auch Röntgen) von etwa jährlich 5000 Personen. Der NHIS stützt sich auf persönlich durchgeführte Interviews von ca Personen aus etwa repräsentativen Haushalten. Die neuesten Daten dieser Querschnittserhebungen zur Prävalenz rheumatischer Erkrankungen wurden dann auf die aktuelle Bevölkerung unter Berücksichtigung der Altersstruktur und der ethnischen Zugehörigkeit, sofern letzteres möglich und erforderlich ist, hochgerechnet. Etwa 46,4 Millionen US-Amerikaner (21,6%) gaben eine durch einen Arzt diagnostizierte Arthritis an. Zwei Drittel der Befragten waren jünger als 65 Jahre und etwa 60% Frauen. 8,8% (ca. 19 Millionen) gaben eine Einschränkung ihrer Aktivität aufgrund der Arthritis an. Die geschätzte Prävalenz der Gesamtgruppe der Spondyloarthritiden wurde mit einem Bereich von 0,34 bis 1,3% angegeben, davon die geschätzte Prävalenz der ankylosierenden Spondylitis (AS) mit 0,52%. Im Vergleich hierzu lag die geschätzte Prävalenz der RA bei 0,6% und damit deutlich niedriger als in der letzten Untersuchung vor 10 Jahren (1.0%). Kommentar: In dieser aktuellen Prävalenzschätzung aus den USA wird die AS mit geschätzten 0,5% fast genau so häufig angenommen wie die RA (0,6%), für die Gesamtgruppe der SpA wird eine Prävalenz von 0,34% bis 1,3% angenommen. Diese neuen Prävalenzschätzungen zur AS aus den USA decken sich mit der in Deutschland angenommenen Prävalenz von 0,55% für die AS und 1,5-1,8% für die Gesamtgruppe der SpA Prävalenz von AS und SpA bei CED-Patienten aus der Türkei (2) In einer aktuellen Publikation aus der Türkei wurden 122 Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung (M. Crohn n=28, Colitis ulcerosa n=94) im Hinblick auf eine gleichzeitig bestehende SpA untersucht. 20,5% gaben entzündlichen Rückenschmerz an, bei 15,8% fand sich eine periphere Arthritis, davon eine Monoarthritis bei 63% und Oligoarthritis bei 37%. Bei 16% der CED-Patienten bestand die periphere Arthritis vor Ausbruch der CED, bei 21% manifestierten sich Arthritis und CED gleichzeitig und bei 63% kam die Arthritis erst im Verlauf der CED dazu. Eine SpA (ESSG-Kriterien erfüllt) wurde bei 28,7% aller CED-Patienten diagnostiziert, bei 57% der 28 Crohn-Patienten und bei 20% der 94 Patienten mit Colitis ulcerosa. Eine AS fand sich bei 8,2% aller CED-Patienten, 14,3% der Crohn-Patienten und 6,4% der Colitis

3 Spondyloarthritiden I, M. Rudwaleit Seite 3 ulcerosa-patienten (2). Etwa zwei Drittel der SpA-Patienten waren Frauen (6 der 10 AS-Patienten waren Frauen). Bei etwa 50% war die Diagnose SpA oder AS nicht vorher bekannt gewesen. Kommentar: Die Häufigkeit einer AS von 8% und einer SpA (insgesamt) bei 28% von CED-Patienten aus der Türkei deckt sich gut mit Zahlen aus anderen europäischen Ländern. Bemerkenswert ist der relativ hohe Anteil weiblicher SpA-Patientinnen und der Umstand, dass in 50% der Fälle die Diagnose SpA bis zur aktuellen Untersuchung nicht bekannt war Diagnostik und Klassifikation Diagnostischer Wert von Schmerzprovokationstests des Sakroiliakal- Gelenks (3) In dieser ebenfalls in der Türkei durchgeführten Arbeit zur diagnostischen Wertigkeit der klinischen Untersuchung des Sakroiliakal (SI)-Gelenks wurden 58 Patienten mit unklarem chronischem Rückenschmerz eingeschlossen. 18 Personen wurden ausgeschlossen, da sich aufgrund der ersten klinischen Untersuchung klare Hinweise auf eine bestimmte Genese des Rückenschmerzes ergaben (z.b. pos. Lasègue-Test, eindeutige Zeichen einer Fibromyalgie, etc.) oder andere Gründe gegen die weitere Untersuchung sprachen, so dass schließlich 40 Personen untersucht wurden. Sieben verschiedene SI-Gelenk- Provokationstests, darunter der Gaenslen-Test, Patrick (oder Faber- oder Vierer-Test), Mennell-Test und vier andere Kompressions- oder Distraktionstests wurden von 2 erfahrenen Untersuchern im Abstand von einer Stunde beim selben Patienten durchgeführt. Als Goldstandard für eine akute Sakroiliitis galt die MRT-Untersuchung der SI-Gelenke, welche bei allen Patienten zeitnah zur klinischen Untersuchung erfolgte. Bei 13 der 40 Patienten fanden sich in der MRT akute Entzündungszeichen im Sinne einer Sakroiliitis. Während die Test-Retest (Interobserver) Reliabilität gut war (72-95% Übereinstimmung einzelner Tests, Kappa-Werte 0,43-0,87), war die diagnostische Aussagekraft im Hinblick auf Diskriminierung zwischen akuter Sakroiliitis und anderer, eher mechanischer Genese des Rückenschmerzes sämtlicher Tests schlecht, wenn diese einzeln und unabhängig voneinander ausgewertet wurden. Dabei schnitt der Mennell-Test mit einer Sensitivität von 45-66% und einer Spezifität von 80-86% noch relativ gut ab (pos. Likelihood-Ratio 3,2-3,4). Im Vergleich dazu lag die Sensitivität für den Patrick-Test, z.b. bei 54-66%, für den SI-Gelenk-Kompressionstest (Pat. liegt auf der Seite, Druck wird über den Beckenkamm auf das oben liegende SI-Gelenk ausgeübt) bei nur 22-27%. Die Spezifität für den Patrick-Test lag bei 51-62%, (positive Likelihood-Ratio 1,4) für den Kompressionstest bei 83-93% (pos. Likelihood Ratio 1,4-4,0). Durch die Kombination verschiedener Tests (z.b. 4 von 5 pos. oder 2 von 3 pos.) wurden Sensitivität und Spezifität marginal besser: Likelihood-Ratio 2,75-6,6 für 4 von 5 positiv bzw. Likelihood-Ratio 3,3-3,4 für 2 von 3 positiv (3). Die Autoren schlussfolgern, dass die klinischen Provokationstests zur Schmerzauslösung im SI-Gelenk zwar gut reproduzierbar sind, die diskriminatorische Aussagekraft jedoch schlecht ist, und diese Tests deswegen in der klinischen Praxis keinen nennenswerten diagnostischen Nutzen aufweisen. Allein die kombinierte Anwendung dieser Tests hat eventuell einen möglichen Mehrwert. Kommentar: Eine aus meiner Sicht wichtige klinische Studie, die leider zeigt, dass die sorgfältig durchgeführte klinische Untersuchung des SI-Gelenks nur

4 Seite 4 Spondyloarthritiden I, M. Rudwaleit einen geringen diagnostischen Wert aufweist. Unter den verschiedenen durchgeführten Tests hatte der Mennell-Test mit einer positiven Likelihood Ratio von 3,2-3,4 noch den größten Wert und war anderen Tests wie dem Patrick-Test überlegen. Der Mennell-Test als Einzeltest war einer Kombination von 3 oder 5 verschiedenen Tests nur marginal unterlegen, weshalb für die tägliche Praxis der Mennell-Test ausreichen sollte. Diagnostischer Wert des MR corner sign im Wirbelsäulen-MRT (4) Eine Arbeitsgruppe von Radiologen aus Südkorea untersuchte den diagnostischen Wert des Vorliegens einer erhöhten Signalintensität an den Wirbelkörperecken in der MRT (so genanntes MR corner sign ) im Hinblick auf eine mögliche AS. Hierzu wurden MRTs der Lendenwirbelsäule von 52 Patienten mit etablierter AS und von 52 alters- und geschlechtsgematchten Patienten ohne AS, die sich im gleichen Zeitraum einer MRT-Untersuchung der Lendenwirbelsäule unterzogen, retrospektiv ausgewertet. Bei den Kontrollpatienten lag in 34 Fällen ein Bandscheibenvorfall, in 13 Fällen eine Spondylosis und in 5 Fällen ein Normalbefund vor. Als MR corner sign wurde definiert eine trianguläre oder quadratische, scharf begrenzte Signalanhebung an einer Wirbelkörperecke ohne gleichzeitiges Vorliegen einer Endplattenerosion, Bandscheibendegeneration oder eines Schmorl schen Knötchens. Diese Signalanhebung konnte entweder auf T1-Aufnahmen (als degenerative Verfettung als Folge einer Entzündung) oder auf T2-Aufnahmen (jedoch keine STIR-Aufnahme) dargestellt werden. Das MR corner sign fand sich bei 23 der 52 AS Patienten (Sensitivität 44%), jedoch nur bei 2 der 52 gematchten Kontrollpatienten (Spezifität 96%). Der positive und negative prädiktive Wert betrug 92% bzw. 63%. Mit zunehmendem Alter fanden sich bei den AS-Patienten tendenziell auch mehr MR corner sign Befunde. 161 der insgesamt 266 betroffenen Ecken (61%) waren anterior lokalisiert im Sinne einer Spondylitis anterior, 39% an den posterioren Wirbelkörperecken. Das MR corner sign war triangulär in 57% (152 der 266 Wirbelkörperecken) und quadratisch in 43% der betroffenen Ecken (4). In ihrer abschließenden Diskussion weisen die Autoren auf die hohe Spezifität für das Vorliegen einer AS bei Vorhandensein eines MR corner sign auf einer MRT-Aufnahme hin und diskutieren aber auch kritisch die Schwachpunkte ihrer Arbeit wie das retrospektive Studiendesign, keine Aufnahmen in STIR-Technik, sondern nur T1 und T2-Aufnahmen, und auch das Fehlen der BWS und HWS. Schließlich appellieren die Autoren an ihre radiologischen Kollegen, bei Vorliegen von einem MR corner sign unbedingt an die AS zu denken. Kommentar: Wichtige Studie, die wenn auch retrospektiv, aber dennoch systematisch und sauber, die Wertigkeit des Vorliegens leuchtender Wirbelkörperecken (das MR corner sign ) untersucht. Die wichtige Botschaft dabei ist, dass diese dreieckigen oder viereckigen, scharf begrenzten leuchtenden Ecken ohne gleichzeitig vorliegende degenerative Veränderungen an dieser Stelle an der Wirbelsäule praktisch nur bei Patienten mit AS (und wahrscheinlich auch bei anderen axialen SpA) vorkommen (hohe Spezifität von 96%). Sie appellieren ferner an ihre radiologischen Kollegen, das MR corner sign nicht zu übersehen und in der Interpretation richtig zu deuten, was zur besseren Diagnostik der AS beitragen kann. Gerade dieser letzte Punkt ist aus meiner Sicht sehr relevant, zumal in den neuesten Empfehlungen zum Low Back Pain bei Rückenschmerzpatienten die MRT-Aufnahme der LWS

5 Spondyloarthritiden I, M. Rudwaleit Seite 5 (und nicht mehr das Röntgenbild) als erstes und oftmals einziges bildgebendes Verfahren empfohlen wird. Diagnostischer Wert der Knochenszintigraphie bei axialer SpA (5) In den 70er und 80er Jahren wurde bei Verdacht auf eine AS häufig die Knochenszintigraphie eingesetzt, vor allem bei Patienten mit normalem oder fraglichem Röntgenbild der Sakroiliakalgelenke. Die diagnostische Genauigkeit dieser Methode ist jedoch nicht klar. In einer systematischen Literaturrecherche in PubMed wurden alle zu diesem Thema relevanten und auswertbaren Originalarbeiten analysiert und gepoolte Sensitivitäten und Spezifitäten für die diagnostische Wertigkeit der Szintigraphie berechnet. Insgesamt wurden 99 Originalarbeiten identifiziert, 25 dieser Arbeiten waren jedoch nur verwertbar bezüglich der Fragestellung. Insgesamt wurden 361 Patienten mit etablierter AS aus 14 Studien, 255 Patienten mit wahrscheinlicher Sakroiliitis (prä-röntgenologische axiale SpA) aus 13 Studien und 60 Patienten mit nicht-entzündlichem Rückenschmerz (Kontrollen mit mechanischem Rückenschmerz) aus 5 Studien identifiziert. Die gepoolte Sensitivität der Szintigraphie bei den 361 AS-Patienten lag bei 51,8%; Bei AS-Patienten mit Sakroiliitis Grad 2-3 lag sie bei 65%, bei Sakroiliitis Grad 4 (Ankylose der Sakroiliakalgelenke) bei 7% (ausgebrannte Entzündung). Bei den Patienten mit wahrscheinlicher Sakroiliitis (anhand der Kombination von einer Reihe von klinischen suggestiven Parametern) lag die gepoolte Sensitivität der Szintigraphie bei 49,4%. Etwa 22% der 60 Kontrollpatienten mit mechanischem Rückenschmerz hatten eine positive Szintigraphie, so dass die gepoolte Spezifität 78,3% betrug. In einigen neueren Studien wurde die MRT der Sakroiliakalgelenke als Goldstandard für Sakroiliitis herangezogen. Von 37 Patienten mit etablierter AS, die alle in der MRT eine akute Sakroiliitis hatten, zeigten 59% auch eine positive Szintigraphie. Von den Patienten mit prä-röntgenologischer axialer SpA und akuter Sakroiliitis in der MRT (n=25) hatten 44% gleichzeitig eine positive Szintigraphie. Berechnet man anhand der gepoolten Sensitivitäten und Spezifitäten die positive Likelihood Ratio (LR+) als Maß für den diagnostischen Wert, so beträgt die LR+ bei gesicherter AS lediglich 3,0 und bei Patienten mit präröntgenologischer axialer SpA lediglich 2,3 (5). Somit ist der diagnostische Wert der Szintigraphie vergleichbar mit dem Vorhandensein klinischer Symptome wie entzündlicher Rückenschmerz oder Enthesitis oder erhöhtes CRP und deutlich schlechter als HLA-B27 (LR+ 9) und vor allem schlechter als die MRT (LR+ >9). Kommentar: Wichtige gepoolte Datenanalyse, die klar belegt, dass die Szintigraphie der Sakroiliakalgelenke in Zeiten der MRT eigentlich keinen Stellenwert hat. Die diagnostische Wertigkeit der Szintigraphie ist schlecht, allenfalls moderat, sie ist mit einer nicht unwesentlichen Strahlenexposition assoziiert und sie ist ähnlich teuer wie die MRT. Der MRT ist also in jedem Fall der Vorzug gegeben. Nur wenn die MRT-Untersuchung kontrainidiziert ist oder nicht verfügbar ist, kann der Einsatz der Szintigraphie heutzutage noch erwogen werden.

6 Seite 6 Spondyloarthritiden I, M. Rudwaleit Klinische Aspekte Der ASDAS ein neuer Aktivitätsindex für die AS (6,7) Obgleich Patienten-basierte Instrumente wie der BASDAI zur Einschätzung der Krankheitsaktivität in klinischen Studien wie auch im klinischen Alltag sehr gut funktioniert, war das Streben nach einem Aktivitätsindex, der auch objektive Parameter enthält, immer ein Anliegen der Rheumatologen. Die Kollegen aus Maastricht haben daher zusammen mit ASAS einen neuen Aktivitätsindex, den so genannten Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (ASDAS), entwickelt (6). Zunächst wurden innerhalb der ASAS-Gruppe mittels eines Delphi-Verfahrens 11 Variablen identifiziert, die als relevant für einen Aktivitätsindex eingeschätzt wurden. Im Weiteren gingen die Autoren methodisch wie bei der Entwicklung des DAS28 bei der RA vor. AS-Patienten (n=708) aus der ISSAS-Studie (International Study on Starting tumor necrosis factor blocking agents in AS) wurden in 2 Gruppen eingeteilt: Patienten, die vom behandelnden Rheumatologen als aktiv eingestuft wurden und bei denen der Rheumatologe eine Therapie mit einem TNF-Blocker theoretisch begonnen hätte (hohe Aktivität) und solche, bei denen er keine anti-tnf-therapie für erforderlich hielt (niedrige Aktivität). Mittels prinzipieller Komponenten-Analyse, Regressionsanalysen und diskriminierender Funktionsanalyse kam ein Aktivitätsindex mit insgesamt 5 Variablen heraus: Rückenschmerz, globales Patientenurteil, Dauer der Morgensteifigkeit, CRP und ESR. Drei sehr ähnliche Indices schnitten ähnlich gut ab. Alle 4 Indices korrelierten gut mit BASDAI und globalem Patientenurteil und diskriminierten besser als BASDAI zwischen Patienten mit hoher und niedriger Krankheitsaktivität (6). In einer weiteren Arbeit (7) analysierten dieselben Autoren das Abschneiden des neuen ASDAS (4 Indices) an Patienten aus dem norwegischen Register NOR-DMARD und aus verschiedenen RCTs mit TNF-Blockern. Erneut zeigte sich, dass die diskriminatorische Fähigkeit der neuen ASDAS-Indices besser war als der BASDAI, und auch die Veränderungssensitivität unter einer Therapie, ausgedrückt als standardised mean difference des ASDAS, besser war als die des BASDAI. Unterschiede zwischen den 4 Varianten des ASDAS ergaben sich nicht, so dass die ASAS-Gemeinschaft per Abstimmung dem ASDAS-Index mit den Variablen Rückenschmerz, Dauer der Morgensteifigkeit, globales Patientenurteil, Schmerzen in peripheren Gelenken und CRP zunächst den Vorzug gegeben hat. Kommentar: Erstmals ein neuer Aktivitätsindex, der mit CPR und/oder BSG auch objektive Krankheitsparameter enthält. Interessant ist, dass bei AS offensichtlich sowohl CRP als auch BSG unabhängig voneinander einen relevanten Beitrag zur Krankheitsaktivität leisten. Ein ganz wesentlicher Vorteil des ASDAS im Vergleich zum BASDAI kann darin liegen, dass für zukünftige RCTs eine geringere Anzahl von Patienten erforderlich sein wird, um einen bestimmten Endpunkt mit einer gewissen Power zu erreichen. Die Berechnung des ASDAS ist allerdings ohne einen Taschenrechner oder Computer nicht möglich (wie auch beim DAS28), was im Vergleich mit dem einfach zu erhebenen BASDAI einen echten Nachteil darstellen mag. Die Akzeptanz und Überlegenheit des ASDAS im klinischen Alltag bleibt daher abzuwarten.

7 Spondyloarthritiden I, M. Rudwaleit Seite Bildgebung Verlauf und Krankheitsmonitoring Ausgedehntes Knochenmarködem und HLA-B27 sind prädiktiv für die Entwicklung einer AS 7-8 Jahre später (8) Patienten mit entzündlichem Rückenschmerz von weniger als 2 Jahren Dauer und unauffälligem Röntgenbild der Sakroiliakal (SI)-Gelenke wurden in der Rheumaambulanz der Uniklinik in Leeds nach ca. 8 Jahren erneut mit der Frage untersucht, wie viele dieser Patienten eine eindeutige radiologische Sakroiliitis entwickelt haben und somit als AS klassifiziert werden können. 40 der initial 55 Patienten standen für das Follow-up zur Verfügung. Zu Beginn waren die Patienten im Mittel 31 Jahre alt, 63% waren männlich, die mediane Krankheitsdauer betrug 24 Wochen (Bereich Wochen), 58% waren HLA- B27 positiv und 90% erfüllten die ESSG-Kriterien. 33 der 40 Patienten (83%) hatten zu Baseline akute Entzündungszeichen der SI-Gelenke in der MRT: 10 hatten Grad 3 (= ausgedehntes Ödem auf einer Fläche von >75% in mindestens 1 Quadranten), 10 hatten Grad 2 (mäßiges Ödem auf einer Fläche von 25-75% in mindestens 1 Quadranten), und 13 Patienten Grad 1 (minimales Ödem). In der Nachbeobachtung 7,7 Jahre später fand sich eine eindeutige röntgenologische Sakroiliitis bei 13 von 39 Patienten (33,3%; 11 Männer und 2 Frauen), die somit als AS klassifiziert wurden. Die Autoren fanden, dass die ausgedehnte Entzündung in der MRT (vorhanden bei 10 Patienten, alle waren HLA-B27 positiv) eine hohe Spezifität von 92% für die Entwicklung einer AS nach 7,7 Jahren hatte (Sensitivität 62%), und dass sich eine AS 20-mal häufiger entwickelte bei solchen Patienten (Grad 3 Ödem in der MRT) als bei Patienten mit milder oder keiner Sakroiliitis in der MRT. Sensitivität und Spezifität von mäßiger/schwerer Sakroiliitis in der MRT (n=20) als alleiniger Prädiktor waren 77% bzw. 62% und von HLA-B27 (n=23) als alleinigem Prädiktor 85% bzw. 54%. Wurden mäßige/schwere Sakroiliitis mit einem positivem HLA-B27 kombiniert (n=16), betrugen Sensitivität und Spezifität jeweils 77%. Die Autoren schlussfolgern, dass ein ausgedehntes Knochenmarködem und ein positives HLA-B27 prädiktiv sind für die Entwicklung einer röntgenologischen Sakroiliitis 7,7 Jahre später (8). In einer anderen Arbeit derselben Arbeitsgruppe (9) wird dieselbe Kohorte (n=54) unter leicht anderen Gesichtspunkten analysiert und mit einer Kontrollgruppe mit mechanischem Rückenschmerz (n=11) und mit gesunden Kontrollen (n=11) verglichen. Eine akute Entzündung in der MRT fand sich bei 85% der 54 Patienten mit entzündlichem Rückenschmerz. Von diesen hatten 95% akute Entzündung in den SI-Gelenken und 23,5% in der LWS. Die Autoren fanden, dass HLA-B27 stark mit der Anzahl (p=0,045) und der Schwere (p=0,009) akut-entzündlicher Läsionen (Osteitis) in der MRT zu Baseline sowie mit der Persistenz solcher Läsionen nach 1 Jahr (p=0,02) assoziiert war. Kommentar: Die Assoziation einer stärkeren Entzündung der SI-Gelenke in der MRT mit dem späteren Auftreten auch eindeutiger röntgenologischer Veränderungen der SI-Gelenke macht großen Sinn. Die Nachbeobachtung fand 7,7 Jahre später statt und ein Drittel hatte bis dahin eindeutige röntgenologische Veränderungen entwickelt. Da bei weiterem Follwow-up nach 10 oder 15 Jahren sicher weitere Patienten eine eindeutige Sakroilitiis entwickeln werden, machen aus meiner Sicht die Angaben zu Sensitivität und Spezifität zum Zeitpunkt 7,7 Jahre allerdings keinen großen Sinn. Auch ist die

8 Seite 8 Spondyloarthritiden I, M. Rudwaleit Rolle von HLA-B27 in diesem Kontext schwierig zu interpretieren, da es vielleicht eher ein Diagnosemarker (axiale SpA) als ein prognostischer Marker ist. Dennoch ist die vorgelegte Arbeit eine wichtige Arbeit, da sie nach der Arbeit von Oosteveen et al. vor einigen Jahren die zweite und größere Arbeit ist, die belegt, dass sich aus einer akuten Entzündung in der MRT später eine röntgenologische Sakroiliitis entwickelt. Bildgebung als Outcome (10,11) Zwei Case Reports sind bezüglich der Bildgebung erwähnenswert. Einerseits das Abheilen einer Sakroiliitis bei einem 18-jährigen Patienten unter einer konventionellen Therapie mit NSAR, Leflunomid und Sulfasalazin. Hierunter besserte sich nicht nur die klinische Symptomatik, sondern auch der CT- Befund, der in einer Follow-up-Untersuchung nach 7 Monaten eine regelrechte Glättung der Sakroiliakal (SI)-Gelenke mit deutlichem Rückgang der zuvor bestandenen Erosionen zeigte (10). Dieser Fall wird von den chinesischen Autoren nicht weiter kommentiert, illustriert aus meiner Sicht aber neben einem möglichen echten Abheilen der Sakroiliitis das bei der AS häufige Nebeneinander (oder auch Nacheinander) von erosiven und osteoproliferativen Prozessen an den SI-Gelenken. Auch wenn die osteoproliferativen Prozesse auf der CT-Aufnhame nicht prominent sind, würde ich erwarten, dass diese in nächster Zeit sichtbar sein werden. Der 2. Fallbericht, der im New England Journal of Medicine publiziert wurde, beschreibt einen 40-jährigen Patienten, der wegen eines perforierten Blinddarms in der Notaufnahme eines Krankenhauses aufgenommen wurde (11). Die initial durchgeführte Beckenübersicht zeigte nebenbefundlich eine komplett ankylsierte LWS, ankylosierte SI-Gelenke und auch ankylosierte Hüftgelenke beidseits. Auf Befragen gab der 40 Jahre alte Mann an, seit seinem 10. Lebensjahr an Rückenschmerzen zu leiden und seit seinem 15. Lebensjahr nicht mehr laufen zu können. Die letzten 25 Jahre war er zuhause praktisch ans Bett gefesselt. Beim Bruder des Patienten war eine HLA-B27 positive AS bekannt, der Patient selbst war bislang jedoch nicht diagnostiziert. Die Autoren schlussfolgern, dass die AS zu extremen Gelenkdeformitäten und zu erheblichem Funktionsverlust führen kann (11) sachlich absolut richtig, aber insgesamt wirkt diese Schlussfolgerung doch sehr nüchtern. Akute Entzündung, anti-tnf-therapie und Röntgenprogression bei AS (13,14,15,16,17) Die eindrucksvolle Rückbildung in der MRT von akut-entzündlichen Läsionen der Wirbelsäule aktiver AS-Patienten unter Therapie mit Infliximab oder Etanercept um 70-80% (12) ließ hoffen, dass mit Eindämmung der Entzündung ein wesentlicher Stimulus der Knochenneubildung genommen ist, somit das Wachstum von Syndesmophyten und damit die knöcherne Versteifung (Ankylose) der Wirbelsäule gestoppt oder zumindest verlangsamt werden. Die auf dem EULAR 2006 erstmals vorgestellten Daten zu Etanercept und auf dem EULAR 2007 vorgestellten Daten zu Infliximab, die jetzt beide als Vollpublikationen im Jahr 2008 vorliegen (13,14), suggerieren jedoch, dass dieses offensichtlich nicht der Fall ist, zumindest nicht nach einer Therapieund Beobachtungsdauer von 2 Jahren. In der Etanercept-Studie wurden Insgesamt 257 Patienten aus einer früheren Placebo-kontrollierten Therapiestudie offen über 2 Jahre mit Etanercept weiterbehandelt und die Röntgenprogression nach 2 Jahren analysiert (13).

9 Spondyloarthritiden I, M. Rudwaleit Seite 9 Die Röntgenprogression der mit Etanercept behandelten Patienten (n=203 der 257 Patienten beendeten Jahr 2) wurde mit der von Patienten (n=175) aus der OASIS-Kohorte (Niederlande, Frankreich, Belgien), also von Patienten, die konventionell mit NSAR und teilweise auch mit DMARDs über 2 Jahre behandelt wurden, verglichen. Röntgenbilder der LWS und der HWS vor und nach 2 Jahren Therapie wurden anhand des msasss gescored. In einem identischen Studiendesign wurde die Röntgenprogression von 201 AS-Patienten, die im Anschluss an die Placebo-kontrollierte Therapiestudie, der so genannten ASSERT-Studie, über 2 Jahre mit Infliximab (14) behandelt wurden, mit der Röntgenprogression von Patienten aus der OASIS-Kohorte (hier n=192) verglichen. Die mittlere ± SD Veränderung im msasss nach 2 Jahren im Vergleich zu Baseline betrug 0,9 ± 2,6 in der Infliximab-Gruppe und 1,0 ± 3,2 in der OASIS- Kohorte (p=0,54). In der Etanercept-Studie betrug die mittlere ± SD Veränderung im msasss 0,91 ± 2,45 in der Etanercept-Gruppe und 0,95 ± 3,18 in der OASIS-Kohorte (p=0,996). Da Patienten aus der OASIS-Kohorte offensichtlich klinisch weniger aktiv waren als die Patienten aus der Infliximab- Studie und der Etanercept-Studie, wurden in beiden Arbeiten in einer zweiten Analyse nur die Patienten aus der OASIS-Kohorte analysiert, die die Einschlusskriterien für die Infliximab-Studie bzw. die Etanercept-Studie erfüllt hätten (also die Subgruppe der klinisch aktiveren Patienten). Bei dieser OASIS-Subgruppe (n=76 in der Etanercept-Studie und n=70 in der Infliximab- Studie) war zwar die Röntgenprogression in der Tat etwas stärker (mittlere Veränderung im msasss 1,3 ± 3,6 in der Etanercept-Studie und 1,2 ± 3,9 in der Infliximab-Studie) als für die Gesamtgruppe der OASIS-Patienten, jedoch war dieser Unterschied in beiden Arbeiten nicht signifikant verschieden von der mit Infliximab- bzw. Etanercept-behandelten Gruppe. Eine Adjustierung für die Einnahme von NSAR veränderte das Ergebnis ebenfalls in beiden Arbeiten nicht (13,14). Die Autoren schlussfolgern, dass weder eine Therapie mit Etanercept über 2 Jahre noch mit Infliximab über 2 Jahre die Röntgenprogression der AS beeinflusst, auch wenn für die initiale Krankheitsaktivität im Vergleichskollektiv (OASIS-Kohorte) kontrolliert wurde. Auf dem ACR 2008 in San Francisco wurden nun auch die Ergebnisse zu Adalimumab (aus der ATLAS-Studie) vorgestellt (15). In Kenntnis der Datenlage zur Progression unter Etanercept und Infliximab war das Ergebnis, dass die mittlere Röntgenprogression der mit Adalimumab behandelten Patienten 1.) nahezu identisch war mit der mit Infliximab oder Etanercept behandelten AS- Patienten (mittlere msasss Veränderung 0,9) und 2.) dass sich kein Unterschied im Vergleich zur OASIS-Kohorte fand, auch keineswegs überraschend (15). Kommentar: Das Ergebnis, dass nach 2 Jahren anti-tnf-therapie, sei es mit Infliximab, Etanercept oder Adalimumab die Röntgenprogression bei AS offensichtlich nicht verlangsamt wird, wird anhaltend kontrovers diskutiert. Während einerseits von einer Entkopplung von Entzündung und Verknöcherungsprozessen gesprochen wird, favorisieren andere, zu denen auch dieser Verfasser gehört, eine andere Sichtweise: möglicherweise sind einfach längere Zeiträume (z.b. 10 Jahre) erforderlich, damit das Sistieren von Entzündungsprozessen sich in einer geringeren Verknöcherungstendenz

10 Seite 10 Spondyloarthritiden I, M. Rudwaleit widerspiegeln kann. Die Röntgenprogression bei der AS verläuft ja außerordentlich träge und nach 2 Jahren beträgt die mittlere Progression nur 0,9 bis 1,0 msasss Punkte (auf einer möglichen Skala von 0-72 Punkten!), so dass möglicherweise nur längere Zeiträume eine definitive Antwort geben können. Ferner ist fraglich, ob die jeweils untersuchten Gruppen (anti-tnf-studienpatienten und OASIS-Kohorte als historische Kontrolle) wirklich verglichen werden können: Wurde nämlich in den jeweiligen Studien für die initiale klinische Aktivität kontrolliert, war die Progression in diesen Subgruppen der OASIS-Kohorte mit 76 (Etanercept) bzw. 70 (Infliximab) Patienten zumindest reproduzierbar etwas größer als in der Infliximab bzw. Etanercept-Gruppe, auch wenn dieser Unterschied jeweils klein und nicht signifikant war. Schließlich mangelt es dem msasss wahrscheinlich an ausreichend hoher Veränderungssensitivität, auch wenn der msasss derzeit das beste Instrument zur Messung der Röntgenprogression bei AS zu sein scheint. Denn aufgrund des Fehlens der BWS und des alleinigen Scorens der Wirbelkörpervorderkanten bei Außerachtlassen der Hinterkanten an HWS und LWS wird eine beachtliche Anzahl von anatomischen Stellen, an denen Syndesmophyten entstehen können, einfach nicht erfasst, so dass eine suboptimale Veränderungssensitivität des msasss angenommen werden muss. Aus MRT-Studien wissen wir, dass sich die meiste Entzündungsaktivität in der mittleren und unteren BWS abspielt, hier sind auch die meisten knöchernen Veränderungen zu erwarten. Der msasss, wie auch alle anderen Rö-Indices bei der AS, lässt die BWS jedoch außer Acht, da die BWS technisch im Röntgenbild nicht immer einwandfrei abgebildet werden kann. Trotz aller offenen Fragen sollte die Indikation zu einer anti-tnf-therapie bei aktiver AS aufgrund der vorliegenden Daten zur Röntgenprogression nicht hinterfragt werden. Zum einen sollte und darf die Röntgenprogression bei AS nicht mit der RA gleichgesetzt werden, weder in der Dynamik, noch in ihrer klinischen Relevanz - diesbezüglich kann an dieser Stelle auf eine aktuelle Viewpoint-Publikation verwiesen werden (16) - zum anderen muss diskutiert werden, welche klinische Relevanz eine mittlere Progression von 1.0 msasss-punkten für den individuellen Patienten eigentlich hat, und ob andere Krankheitsdomänen wie Aktivität (BASDAI), Schmerzen und Funktion (BASFI) über einen Therapiezeitraum von 2 Jahren nicht die relevanteren Outcome- Parameter für die meisten AS-Patienten darstellen (17). Zusammenhang zwischen akuter Entzündung und Knochenneubildung bei ankylosierender Spondylitis (18,19,20) Gleich 2 Arbeiten widmeten sich dieser spannenden Fragestellung, die aufgrund des offensichtlich fehlenden Einflusses einer 2-jährigen anti-tnf- Therapie auf die radiologische Progression umso interessanter erscheint. Die kanadische Arbeitsgruppe um W. Maksymowych (18) analysierte 2 Patientenkohorten: 29 Patienten, die an Placebo-kontrollierten Studien mit anti- TNF-Therapien teilnahmen; von diesen Patienten lagen MRTs zu Baseline, nach 12 bzw. 24 Wochen (n=29) und nach 2 Jahren (n=22) vor. Des Weiteren 41 AS-Patienten aus einer offenen Beobachtungskohorte. In der MRT-Analyse wurde insbesondere Augenmerk auf das Vorhandensein von akut-entzündeten Wirbelkörperecken gelegt, so genannten CILs (active corner inflammatory lesion). Die MRTs wurden verblindet für den Zeitpunkt der Aufnahme von mindestens 2 Readern gelesen. Von allen analysierten Wirbelkörperecken (n=375) fanden sich bei 25 neu entstandene Syndesmophyten nach 2 Jahren (6,6%). Interessanterweise fanden sich neue Syndesmophyten signifikant

11 Spondyloarthritiden I, M. Rudwaleit Seite 11 häufiger an Wirbelkörperecken mit akuter Entzündung (CIL) zu Baseline als an Wirbelkörperecken ohne akute Entzündung (20% vs. 5,1 %; p=0.001). Ein ähnliches Ergebnis fand sich in der Beobachtungskohorte (n=41 AS Patienten): hier wurde ein neuer Syndesmophyt bei 14,3% der Wirbelkörperecken mit akuter Entzündung, jedoch nur bei 2,9% der Ecken ohne akute Entzündung beobachtet. Interessanterweise wurden am häufigsten Syndesmophyten bei Wirbelkörperecken beobachtet, die nur zu Baseline in der MRT eine akute Entzündung aufwiesen (CILs), in den Follow-up-MRTs unter Therapie jedoch nicht mehr akut entzündet waren (CIL resolved). Hier fand sich bei 25% ein neuer Syndesmophyt. Bestand die akute Entzündung hingegen über den gesamten Beobachtungszeitraum (n=7 Wirbelkörperecken), so entstand an dieser Wirbelkörperecke kein neuer Syndesmophyt (0%). Die Autoren schlussfolgern, dass 1.) es eine Assoziation gibt zwischen akuter Entzündung und späteren Wachstums eines Syndesmophyten an dieser Stelle, und 2.) dass besonders an Wirbelkörperecken, an denen die akute Entzündung verschwunden ist, neue Syndesmophyten wachsen, nicht jedoch an Stellen mit persistierender Entzündung (18). Sie favorisieren in ihrer Diskussion die Mechanismen der Unterdrückung der Knochenneubildung durch TNF mit Knochenneubildung als konsekutive Reparaturantwort und erwägen auch, - ähnlich wie in der Übersichtsarbeit hierzu (16) - dass wahrscheinlich längere Zeiträume (>2 Jahre) erforderlich sind, um einen Effekt der TNF-Blocker auf Knochenneubildung zu demonstrieren. In der zweiten Arbeit aus Herne/Berlin (19) wurden insgesamt 39 Patienten, die entweder mit Infliximab oder Etanercept über 2 Jahre behandelt wurden, analysiert. Insgesamt wurden 922 vetrebrale Ecken (VE) der zervikalen und lumbalen Wirbelsäule untersucht: 28 der 39 Patienten (71,4% aller Patienten) hatten mindestens eine VE mit akuter Entzündung. Von allen 922 VEs zeigten 153 (16,6%) eine akute Entzündung zu Baseline. Syndesmophyten zu Baseline fanden sich gleich häufig an VEs mit bzw. ohne akute Entzündung (17,6% vs. 15,6%). Nach 2 Jahren fanden sich an 26 der 922 VEs (2,8%) neue Syndesmophyten. Signifikant häufiger entstanden Syndesmophyten an VEs mit akuter Entzündung (6,5%) zu Baseline als an VEs ohne akute Entzündung (2,1%; OR 3,3 95% CI 1,5-7,4; p=0,002). Betrachtet man die Gesamtzahl der neuen Syndesmopyhten (n=26), so fanden sich jedoch diese neuen Syndesmphyten häufiger an VEs ohne akute Entzündung (62%) als an VEs mit akuter Entzündung (38%). In der MRT-Follow-up-Untersuchung nach 2 Jahren (verfügbar bei 23 der 39 Patienten) fanden sich 72 von 542 VEs mit akuter Entzündung (13,3%), davon waren 31 VE (8%) erstmalig akut entzündet (keine akute Entzündung zu Baseline). Im Gegensatz zur obigen Arbeit aus Canada (18) war in dieser Arbeit der Anteil neuer Syndesmopyhten an VEs mit akuter Entzündung in der MRT nach 2 Jahren (4,9% bzw. 6,5%) vergleichbar mit dem Anteil neuer Syndesmophyten an VE, die nur initial, nicht jedoch nach 2 Jahren akut entzündet waren (4,4%). Die Autoren diskutieren, dass es sowohl eine Assoziation aber auch eine Dissoziation zwischen akuter Entzündung und Knochenneubildung bei AS gibt (19). Kommentar: Diese beiden Arbeiten helfen in der Interpretation der Befunde zur Röntgenprogression bei AS unter anti-tnf-therapie zumindest teilweise weiter. Die initiale Entzündung scheint demzufolge ein ganz wesentlicher Trigger für die Knochenneubildung zu sein. Eine völlige Entkopplung von Entzündung und Knochenneubildung ist somit ausgeschlossen. Allerdings scheint die Assoziation zwischen akuter Entzündung (MRT) und

12 Seite 12 Spondyloarthritiden I, M. Rudwaleit Syndesmopyhtenwachstum (Röntgen) 2 Jahre später auf den ersten Blick schwach zu sein. Andererseits wissen wir immer noch zu wenig über die Kinetik der Entzündung (MRTs werden nicht täglich oder wöchentlich, sondern in großen, mindestens 3- bis 6-monatigen Abständen gemacht). Ferner scheint die Sensitivität der MRT in der Detektion akuter Entzündung nicht optimal zu sein, zumindest, wenn histologische Schnitte als Kontrollen genommen werden (20). Offensichtlich gelingt es nicht, mit einer anti-tnf-therapie die Entzündungsaktivität (MRT) komplett zu supprimieren, denn in der Studie von Baraliakos et al., hatten nach 2 Jahren noch 13% der VE eine akute Entzündung, in der ASSERT-Studie nach 6 Monaten noch 37% der behandelten Patienten (12). Die auf niedrigem Niveau persistierende - oder sogar neu entstehende - Entzündung unter anti-tnf-therapie reicht als möglicher Stimulus für Syndesmophyten-Neubildung vielleicht aus. Prädiktion des klinischen Ansprechens (BASDAI 50) anhand der Entzündungsaktivität in der MRT bei AS (21,22) In einer früheren Arbeit zu Prädiktoren eines guten Ansprechens auf TNF- Blocker bei aktiver AS wurden die Parameter a) kurze Krankheitsdauer, b) erhöhtes CRP und c) ein niedriger BASFI identifiziert (22). An einer Subpopulation dieser Patienten aus 2 RCTs mit Infliximab bzw. Etanercept wurde nun geprüft, ob die MRT vor Therapie ebenfalls einen prädiktiven Wert hat (21). Hierzu wurden 46 Patienten mit MRT der WS und 42 Patienten mit MRT der SIG analysiert. Das reine Vorhandensein von entzündlicher Aktivität unterschied nicht zwischen Respondern und Non-Respondern. Der mittlere (SD) MRT-Score (Berlin MRI spine score, eine Modifikation des ASspiMRI-a Scores) war bei BASDAI 50 Respondern mit 7,2 ± 7,2 jedoch signifikant höher als bei Non-Respondern (2,9 ± 3,4; p=0,04). Logistische Regressionsanalysen ergaben einen signifikanten prädiktiven Effekt des Berlin MRI spine scores (OR 1,168, 95% CI 1,015-1,345; p=0,030), der auch nach Adjustierung für Krankheitsdauer (stärkster Prädiktor) und CRP praktisch unverändert blieb (OR 1.142, 95% CI ). Kurze Krankheitsdauer <10 Jahre (LR+ 4,2), ein stark erhöhtes CRP >40mg/dl (LR 3,7) und ein Berlin MRI spine score 11 (LR 6,7) waren signifkante Prädiktoren für ein gutes Ansprechen auf TNF-Blocker. Alle Patienten, die wenigstens 2 dieser 3 Prädiktoren machten 26% der Gesamtpopulation aus aufwiesen, verbesserten sich im BASDAI um mindestens 45%. Das Ausmaß der Entzündung in den SIGs hatte hingegen keinen prädiktiven Wert (21). Kommentar: Der Nachweis von akuter Entzündungsaktivität in der MRT bei AS ist generell relevant zur objektiven Beurteilung der Krankheitsaktivität bei AS. Bezüglich der Vorhersage eines guten Ansprechens auf TNF-Blocker reicht das reine Vorhandensein geringer entzündlicher Aktivität jedoch nicht aus. Finden sich andererseits ausgedehnte entzündliche Läsionen (Berlin MRI spine score 11), hat die MRT durchaus prädiktiven Wert (LR+ 6,7). In Kombination mit kurzer Krankheitsdauer und deutlich erhöhtem CRP kann dann mit sehr großer Wahrscheinlichkeit von einem guten Ansprechen ausgegangen werden.

13 Spondyloarthritiden I, M. Rudwaleit Seite Outcome Familienleben und Arbeitssituation bei AS-Patienten (23) In einer großen Querschnittserhebung aus dem Westen der USA wurden 591 AS-Patienten mit etablierter Erkrankung (mittleres Alter der Patienten 48,9 Jahre) bezüglich ihrer familiären Situation und der Arbeitssituation befragt (23). Diese Zahlen wurden mit zu erwartenden Zahlen aus Erhebungen in der Normalbevölkerung in derselben Region in den USA verglichen. Im Vergleich zur Normalbevölkerung waren AS-Patienten häufiger arbeitsunfähig (13,3% vs. 5,7%) und häufiger ohne Arbeit (25,1% vs. 21,8%). Patienten mit AS waren häufiger nicht verheiratet (22,8% vs. 15,4%) und häufiger geschieden (13,2% vs. 10,0%). Frauen mit AS hatten seltener Kinder als Frauen aus der Normalbevölkerung (54,7% vs. 64,9%), bei Männern hingegen fand sich kein Unterschied. Kommentar: Wie auch schon aus früheren Studien bekannt, zeigt diese große Erhebung aus den USA eine eindeutigen negativen Einfluss einer AS- Erkrankung auf die Arbeitsfähigkeit, Arbeitssituation und das Familienleben. Einfluss von schwerer körperlicher Arbeit auf Funktionsstatus und Röntgenveränderungen bei AS (24) In dieser, ebenfalls in den USA durchgeführten Studie bei Patienten mit langjähriger (>20 Jahre) AS (n=397) wurde eine genaue Anamnese der früheren beruflichen Tätigkeiten in Bezug auf den körperlichen Schweregrad und die körperliche Beanspruchung erhoben und mit Daten aus dem amerikanischen Occupational Information Network (US Department of Labor job classification database) verglichen. Jede von den Patienten berichtete frühere berufliche Tätigkeit wurde auf einer Skala von 1-13 für die 3 Kategorien körperliche Fähigkeit, Arbeitsumgebung und Arbeitsanforderungen eingeteilt (24). AS-Patienten, deren Arbeit eine dynamische Flexibilität (Fähigkeit zu wiederholtem Beugen, Strecken, Drehen) erforderte, waren funktionell (BASFI) deutlicher eingeschränkt als Patienten, deren frühere Arbeit dieses nicht erforderte (mittlerer BASFI in der obersten Quartile 48,3 [Skala 0-100] vs. 38,1 in allen anderen Quartilen), und hatten auch höhere BASRIs-Scores (Röntgenindex der Wirbelsäule). Kommentar: Diese Querschnittsanalyse suggeriert, dass die körperliche Beanspruchung während der Arbeit das funktionelle und röntgenologische Outcome bei AS negativ beeinflusst. Ob sich hieraus eine Arbeitsberatung aller Patienten direkt ableitet, bleibt zu diskutieren. Bezüglich gutachtlicher Stellungnahme zur Arbeitsfähigkeit und Arbeitsplatzsituation von AS-Patienten sollten diese Daten jedoch unbedingt berücksichtigt werden Therapie Evidence based Empfehlungen zum Management der AS die 3e Initiative (25-28) Die 3e-Initiative (3e steht für Evidence, Experts und Exchange) zum Management der AS spiegelt ein multi-nationales Projekt zur Entwicklung von

14 Seite 14 Spondyloarthritiden I, M. Rudwaleit Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie der AS wider. Diese Empfehlungen resultieren aus einer systematischen Literatur-Recherche und einem anschließenden Austausch von praktizierenden Rheumatologen, der zunächst national und international in Form von Workshops stattfand. Insgesamt nahmen 10 Länder an den 3 Workshops der 3e-Initiative teil. Auf der Basis von 467 Publikationen und der stattgefundenen Diskussionen wurden 12 Schlüsselempfehlungen formuliert: Drei Empfehlungen beziehen sich auf die Diagnosestellung einschließlich früher AS und Überweisungsempfehlungen, 3 behandeln das Thema Krankheitsmonitoring und 6 Empfehlungen das Thema pharmakologische Therapien (Biologika ausgenommen, da die 3e-Initiative von der Firma Abbott finanziert wurde) wie NSAR und Coxibe, Bisphosphonate aber auch die Enthesitis. Die Zustimmung der Experten zu diesen Empfehlungen war mit 72-93% hoch. Die Ergebnisse der internationalen und finalen Empfehlungen der 3e-Initiative wurden in Rheumatology publiziert (25), die Empfehlungen, die in Deutschland von rund 60 Rheumatologen entwickelt wurden, sind in der Aktuellen Rheumatologie publiziert worden (26). Kommentar: Die 3e-Initiative hat erwartungsgemäß keine überraschenden Ergebnisse bezüglich des Managements der AS gebracht, zumal die international und auch national in vielen Ländern angewandten ASAS/EULAR Empfehlungen ja einerseits umfassend und anerkannt sind, wie eine kürzliche Studie zeigte (27), andererseits auch sehr aktuell sind (28). Der Charme der 3e-Initiative lag vielmehr im direkten fachlichen Austausch mit praktizierenden Rheumatologen, in den intensiven Diskussionen und im gemeinsamen Ringen um Formulierungen und dient somit auch der Disseminierung des Wissens um die AS Physiotherapie Physiotherapie und Fatigue, Depression und Lungenfunktion bei AS (29,30) In zwei aktuellen Publikationen einer türkischen Arbeitsgruppe wurde Effekte einer zuhause durchgeführten Übungstherapie auf Lebensqualität, Fatigue, Depression und Lungenfunktion untersucht. In der ersten Arbeit unterzogen sich konventionell behandelte AS-Patienten (n=43) entweder einem 12- wöchigen Übungsprogramm zuhause (Interventionsgruppe) oder gar keinem Übungsprogramm (Kontrollgruppe). Nicht unerwartet besserten sich in der Interventionsgruppe BASFI und BASDAI deutlicher als in der Kontrollgruppe, aber auch ein Index für Fatigue (gemessen anhand des Multidimensional Assessement of Fatigue Scale), ein Index für Depression (Beck Depression Inventory scores) und der Index für Lebensqualität SF36 besserten sich stärker in der Interventionsgruppe (29). In einer zweiten Arbeit dieser Arbeitsgruppe wurden Effekte von Physiotherapie auf die Lungenfunktion untersucht (30). Dabei wurden 51 AS- Patienten randomisiert entweder über 12 Wochen mit einem konventionellen täglichen Übungsprogramm zuhause therapiert (Gruppe 1, n=19) oder zuhause mit einem spezifischen Physiotherapieprogramm, das auf eine Korrektur der physiologischen Körperhaltung, insbesondere der Wirbelsäule und des Thorax, abzieht (Global Posture Reeducation), behandelt (Gruppe 2, n=19) oder aber ihren normalen täglichen Aktivitäten ohne bestimmtes Übungsprogramm über 12 Wochen nachgingen (Gruppe 3, Kontrollgruppe, n=13). Über die Studiendauer von 12 Wochen kam es in allen 3 Gruppen zu

15 Spondyloarthritiden I, M. Rudwaleit Seite 15 Verbesserungen von BASDAI und BASFI, die jedoch in den Gruppen mit Übungstherapie deutlicher ausfielen (Delta BASDAI -1,45 und -1,4 in Gruppe 1 und 2 im Vergleich zu -0,4 in Gruppe 3). Lungenfunktionsspezifische Parameter wie die Vitalkapazität (VC) und die Einsekundenkapazität (FEV1) und auch der 6-Minuten-Gehtest (6MWD) besserten sich signifikant nur in den Gruppen 1 und 2 (Delta VC 9% in Gruppe 1 und 12% in Gruppe 2 vs. 2% in Gruppe 3; Delta FEV1 9% in Gruppe 1 und 14% in Gruppe 2 vs. -1% in Gruppe 3; 6MWD 76 m in Gruppe 1 und 64 m in Gruppe 2 vs. 2 m in Gruppe 3), jedoch praktisch nicht in der Gruppe 3 (30). Die Autoren schlussfolgern, dass eine aktiv durchgeführte tägliche Übungstherapie einen deutlichen Effekt auf die Lungenfunktion hat. Da die Effekte in der mittels GPR-behandelten Gruppe (Gruppe 2) größer waren als in Gruppe 1, empfehlen die Autoren motivierten Patienten das Erlernen dieses speziellen Übungsprogramms zur Wiederherstellung der physiologischen Körperhaltung (GPR). Synergistische Effekte von anti-tnf-therapie und Physiotherapie (31,32) Eine englische Arbeitsgruppe fand, dass AS-Patienten, die mit einer anti-tnf- Therapie behandelt wurden, deutlich stärker motiviert waren, Physiotherapie zuhause selbst durchzuführen, und dieses tatsächlich auch häufiger taten als vor der anti-tnf-therapie (31). In dieser Untersuchung wurde 40 AS- Patienten, die mit einem der 3 TNF-Blocker behandelt wurden, ein standardisierter Fragebogen zugesandt. 80% der Patienten (n=32) beantworteten diesen Fragebogen. Dabei kam heraus, dass die mittlere Zeit, die die Patienten unter TNF-Blocker-Therapie pro Woche mit Übungen zuhause verbrachten mit 133 Minuten signifikant höher war als vor der TNF- Blocker-Therapie (68 Minuten). 31 der 32 Responder gaben an, unter TNF- Therapie deutlich mehr Übungen durchzuführen als vor der Therapie. Der Motivationsgrad zur Durchführung von krankengymnastischen Übungen stieg von 3.8 vor der TNF-Blockertherapie auf 6,3 unter solch einer Therapie (auf einer Skala von 0-10). Zuhause durchgeführte Krankengymnastik wurde von allen Patienten als nützliche Zusatztherapie zur rein medikamentösen Therapie mit TNF-Blockern empfunden. Die Patienten gaben milde bis moderate Effekte der krankengymnastischen Übungen auf allgemeine Fitness, Funktion, aufrechte Körperhaltung, Steifigkeit und allgemein auf das Langzeit-Outcome an (31). Insgesamt unterstützen diese Befunde Ergebnisse einer früheren Arbeit zu Etanercept, in der ebenfalls synergistische Effekte einer anti-tnf- Therapie und gleichzeitiger Physiotherapie gefunden wurden (32). Cochrane Review zur Effektivität von Physiotherapie bei AS (33-35) Erste systematische Cochrane Literaturrecherche zur Evidenz der Wirksamkeit von Physiotherapie bei AS wurde bereits 2004 und 2005 publiziert (34, 35). Im Jahr 2008 erfolgte eine Aktualisierung. Bis zum Januar 2007 publizierte randomisierte und quasi-randomisierte Studien mit wenigstens einer Vergleichsgruppe wurden in dem 2008 publizierten Cochrane Review systematisch ausgewertet und bewertet. Hauptsächliche Outcome Parameter waren Schmerz, Steifigkeit, spinale Beweglichkeit, physische Funktionsfähigkeit und das globale Patientenurteil (33). Insgesamt gingen 11 Studien mit 763 Teilnehmern in die Auswertung ein. Vier dieser Studien berichteten über den Effekt von zuhause durchgeführten individualisierten Übungsprogrammen oder Übungsprogrammen unter Supervision im Vergleich zu keinerlei

16 Seite 16 Spondyloarthritiden I, M. Rudwaleit Übungstherapie zuhause. In diesen vier Studien fand sich nur eine geringe Evidenz für Effekte bezüglich der spinalen Beweglichkeit und der physischen Funktionsfähigkeit (relative Prozent-Unterschiede 5-50%). Drei weitere Studien verglichen Physiotherapie in der Gruppe unter Anleitung mit individualisierter Übungstherapie zuhause. Hierbei fand sich eine moderate Evidenz für geringe Effekte auf die spinale Beweglichkeit (relative Prozentunterschiede 7,5-18%) und auf das globale Patientenurteil (1,46 cm) zugunsten der Physiotherapie in der Gruppe unter Anleitung. In einer anderen Studie wurde eine 3-wöchige stationäre Spa-Übungstherapie, an die sich eine ambulante Physiotherapie (ohne Spa) über 37 Wochen anschloss, mit einer alleinigen ambulanten Physiotherapie verglichen. Hier fand sich mäßige Evidenz für bessere Effekte in der intensiveren Behandlungsgruppe bezüglich Schmerz (18%), physische Funktionsfähigkeit (24%), und globales Patientenurteil (27%). In zwei weiteren Studien wurden Effekte von Balneotherapie untersucht: in der einen Studie wurde die tägliche ambulante Balneotherapie in Kombination mit einem Übungsprogramm mit einem alleinigen Übungsprogramm ohne Balneotherapie verglichen. Die zweite Studie verglich Balneotherapie mit Frischwassertherapie. In keiner dieser beiden Studien zur Balneotherapie ergaben sich signifikante Unterschiede zwischen den Vergleichsgruppen. Die Autoren dieses Cochrane Reviews schlussfolgern aus den ausgewerteten Studien, dass bei AS ein individualisiertes Übungsprogramm oder ein Übungsprogramm unter Supervision besser sei als gar kein Übungsprogramm, ferner, dass ein Gruppenübungsprogramm unter Supervision besser sei als Übungen zuhause, und schließlich, dass ein stationäres kombiniertes Spa- Übungsprogramm gefolgt von einem ambulanten Übungsprogramm besser sei als Gruppenübungen allein (33). Kommentar: Die hier vorgestellten Arbeiten unterstreichen den Wert der Krankengymnastik für den AS-Patienten. In den türkischen Arbeiten zeigten sich relevante Verbesserungen von Lebensqualität, Fatigue und Depression sowie signifikante Verbesserung der Lungenfunktion. Die englische Studie ergab, dass TNF-Blocker behandelte Patienten sogar stärker motiviert sind und auch tatsächlich häufiger häusliche Krankengymnastik durchführten, und diese Übungen einen weiteren, über den Effekt des TNF-Blockers hinausgehenden Effekt hatten. Im aktuellen Cochrane Review zur Wirksamkeit der Krankengymnastik bei AS ergaben sich im Vergleich zum ersten Cochrane Review aus dem Jahr 2004 keine relevanten Neubewertungen der Physiotherapie. Es bleibt festzuhalten, dass krankengymnastische Übungen - in welcher Form auch immer - nachweisbare Effekte auf die allgemeine Fitness und den Funktionsstatus einerseits, auf krankheitsspezifische Aspekte der AS wie Haltung und Lungenfunktion andererseits haben, und daher auch in der Ära der Biologika ihren festen Bestandteil in der Therapie der AS haben sollten NSAR Nutzen und Risiko der Therapie mit NSAR bei AS (35) Aufgrund des seit dem Vioxx-Skandals mittlerweile gut belegten leicht erhöhten kardiovaskulären Risikos unter NSAR-Therapie ist in den letzten Jahren unter vielen Ärzten eine stark ablehnende Haltung bezüglich des Einsatzes von NSAR entstanden. Diese ablehnende Haltung ist insbesondere für den AS- Patienten ein Problem, denn pharmakologisch stehen neben den NSAR praktisch nur TNF-Blocker als pharmakologische Therapieoption zur