Pharmakotherapie der Insomnien: State of the Art

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1 Somnologie 11:74 81 (2007) DOI /s ÜBERSICHTSARBEIT Michael Perlis Kai Spiegelhalder Ulrich Voderholzer Magdolna Hornyak Corinna Klöpfer Mathias Berger Göran Hajak Dieter Riemann Pharmakotherapie der Insomnien: State of the Art Eingegangen: 10. Oktober 2006 Akzeptiert: 2. Februar 2007 Online publiziert: 26. Februar 2007 M. Perlis Dept. of Psychiatry University of Rochester Rochester (NY), USA K. Spiegelhalder U. Voderholzer M. Hornyak C. Klöpfer M. Berger D. Riemann Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinik Freiburg Freiburg, Germany G. Hajak Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Regensburg Regensburg, Germany Prof. Dr. rer. soc. Dipl.-Psych. D. Riemann ( ) Sektion für Klinische Psychologie und Psychophysiologie/Schlafmedizin Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie der Universitätsklinik Freiburg Hauptstraße Freiburg, Germany Tel.: / Fax: / dieter.riemann@uniklinik-freiburg.de Pharmacological treatment of insomnias: State of the art Summary The pharmacotherapy of insomnia has been discussed controversially in the last 20 years. Based on meta-analyses of the relevant literature about hypnotic substances and other pharmacological agents an overview on the pharmacotherapy of insomnia is given. The analysis encompassed benzodiazepine receptor agonists, sedating antidepressants, melatonin and alternative pharmacotherapies, like herbal agents. The literature review shows that benzodiazepine receptor agonists are effective in the short-term. There are only a few exceptions of longterm studies designed over months or years that have been published up to now. It is absolutely necessary that studies of longer duration in insomniac patients with pharmacological substances are performed to test whether these substances are effective also in the long-term and are not harmful for the patients. Key words insomnia pharmacotherapy Zusammenfassung Die pharmakologische Therapie der Insomnien mit Hypnotika wurde in den letzten 20 Jahren kontrovers diskutiert. Im vorliegenden Artikel wird der Versuch unternommen, auf der Basis publizierter Meta-Analysen zum Einsatz von Hypnotika und anderen Medikamenten bei Insomnien ein realistisches Bild der Möglichkeiten der pharmakologischen Behandlung aufzuzeigen. Analysiert wurden dabei die klassischen Benzodiazepin-Rezeptor- Agonisten, sedierende Antidepressiva, Melatonin und alternative Pharmakotherapien, etwa pflanzlicher Natur. Die vorliegende Literatur belegt, dass die Benzodiazepin-Rezeptor- Agonisten in der Kurzzeitbehandlung von Insomnien zweifelsohne effektiv sind. Langzeitstudien liegen jedoch, bis auf wenige Ausnahmen, bislang nicht vor. Aufgrund der Chronizität von Insomnien sind Langzeituntersuchungen zu fordern, um zu belegen, dass die mehrmonatige oder mehrjährige Behandlung von insomnischen Patienten mit pharmakologischen Substanzen langfristig effektiv ist und den Patienten dadurch kein Schaden zugefügt wird. Schlüsselwörter Insomnie Pharmakotherapie

2 Pharmakotherapie der Insomnie 75 Einleitung Das National Institute of Health hat im Juni 2005 in Washington eine sogenannte State of the Science (SOS)- Konferenz zur Thematik Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults durchgeführt (NIH, [15]). Dabei wurde eine kritische Bewertung der pharmako- und psychotherapeutischen Behandlungsmöglichkeiten der Insomnien vorgenommen. Bemängelt wurde u. a. das Fehlen kontrollierter Langzeitstudien mit Hypnotika, was insbesondere im Hinblick auf die Chronizität insomnischer Beschwerden und die häufig geübte Praxis, insomnische Patienten über Monate oder Jahre pharmakologisch zu behandeln, als wesentliches Manko der bisherigen Hypnotikaforschung hervorgehoben wurde. Im Rahmen unseres Beitrags soll auf die zurzeit am häufigsten eingesetzten pharmakotherapeutischen Strategien eingegangen werden. Dabei handelt es sich um die Gabe von Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten (z. B. Temazepam, Zolpidem, Zaleplon und Eszopiclon), die Off-label-Behandlung mit sedierenden Antidepressiva (Trazodon, Doxepin, Trimipramin und Mirtazapin), alternative Behandlungsmöglichkeiten (wie etwa Baldrian oder Melatonin). Eine Bewertung der kognitiven Verhaltenstherapie für Insomnie (KVT-I) erfolgt in dem Beitrag von Riemann und Coautoren, der ebenso in diesem Themenheft der Somnologie publiziert wird. Im vorliegenden Artikel wird abschließend ein Vergleich pharmakologischer und verhaltenstherapeutischer Behandlungsstrategien vorgenommen werden. In unserer Arbeit wird eine Effektivitätsbewertung der oben genannten, zurzeit gängigen therapeutischen Strategien auf der Basis der Kriterien der evidenzbasierten Medizin vorgenommen. Einbezogen werden dabei ausschließlich Behandlungsstrategien, für die publizierte Meta-Analysen bzw. systematische Reviews vorliegen bzw. zumindest eine randomisierte kontrollierte klinische Studie. Die akuten Effekte von Benzodiazepin-Rezeptor- Agonisten bei insomnischen Patienten Bislang wurden vier 4 Meta-Analysen publiziert, die sich mit der Effektivität von Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten in der Kurzzeitbehandlung ( 4 Wochen) der Insomnie befassen. Die erste publizierte Meta-Analyse von Nowell et al. [16] analysierte 22 Studien und umfasste insgesamt 1894 Patienten. In diese Analyse wurden klassische Benzodiazepinhypnotika und Zolpidem miteinbezogen. Hierbei zeigten sich Effektstärken 1 (im Vergleich zu Placebo) für die Einschlaflatenz von 0.56, für die Anzahl nächtlicher Wachperioden von 0.71 und für die Gesamtschlafzeit von Diese Effektstärken belegen eine mittlere therapeutische Wirksamkeit der untersuchten Substanzen. In die Meta-Analyse von Holbrook et al. [9] wurden 45 Studien mit 2672 Patienten einbezogen. Die mittlere Therapiedauer betrug 7 Tage. Anstatt Effektstärken anzugeben, wurden Behandlungsunterschiede mit Konfidenzintervallen berechnet. Mit den Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten kam es im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verkürzung der Einschlafzeit von 14 Minuten und einer ebenfalls bedeutsamen Zunahme der Gesamtschlafzeit von ca. 60 Minuten. Die kürzlich veröffentlichte Meta-Analyse von Duendar und Kollegen [4, 5] verglich die neueren Hypnotika (Zopiclon, Zolpidem bzw. Zaleplon) mit den klassischen Benzodiazepin-Hypnotika nicht nur im Hinblick auf die Kurzzeiteffektivität, sondern auch unter Berücksichtigung des Nebenwirkungsprofils und pharmakoökonomischer Aspekte. In diese Analysen wurden 24 Studien mit Daten von 3909 Patienten einbezogen. Die Autoren schlussfolgerten auf der Basis der ihnen vorliegenden Evidenz, dass nur geringfügige Unterschiede zwischen den unterschiedlichen Medikamentenklassen bestehen. Unter Zolpidem wurde eine reduzierte Wahrscheinlichkeit, eine Rebound-Insomnie auszulösen, beobachtet und eine stärkere Verkürzung der Einschlaflatenz als unter Zopiclon. Beide Substanzen wiesen generell jedoch keine überzeugenden Vorteile im Vergleich zu klassischen Benzodiazepinhypnotika auf. Die Autoren ziehen die Schlussfolgerung, dass die neueren Hypnotika (Zolpidem, Zopiclon und Zaleplon) genauso effektiv wie die älteren Benzodiazepinhypnotika seien, allerdings mit erhöhten Therapiekosten für das Gesundheitssystem verbunden seien. Eine weitere Meta-Analyse [6] untersuchte die Effektivität sedierender Hypnotika bei Patienten, die über 60 Jahre alt waren. Insgesamt konnten 24 Studien mit 2417 Teilnehmern erfasst werden. Untersucht wurden Zopiclon, Zolpidem, Triazolam, Temazepam und das Antihistaminikum Diphenhydramin. Die Analyse erbrachte einen mäßig signifikanten Effekt für die allgemeine Schlafqualität, allerdings nur mit einer Effektstärke von Wirkungen auf andere Schlafparameter waren zwar auch signifikant, allerdings ebenfalls nur von ge- 1 Die Effektstärke ist ein statistisches Maß, das nach verschiedenen Formeln berechnet werden kann. Sie gilt als Indikator für die Bedeutsamkeit von Untersuchungsergebnissen. Bei der Integration von Resultaten verschiedener Untersuchungen, d. h. Meta-Analysen sind Maße der Effektstärke unverzichtbar. Hier wird in der Regel das Differenzmaß d als Maß von Mittelwertsunterschieden berechnet. Dieses Differenzmaß wird über Mittelwerte und eine Streuung, in der Regel die der Kontrollgruppe oder der ersten Messung, gebildet. Differenzen unter d = 0.20 gelten als vernachlässigbar, ab 0.50 als mittel und ab 0.80 als groß. Die Effektstärke wird nach der Formel d = x 1 x 2 berechnet. S

3 76 M. Perlis et al. ringer klinischer Relevanz. Die Datenanalyse ergab zudem ein erhöhtes Risiko unerwünschter Nebenwirkungen unter aktiver Medikation im Vergleich zu Placebo, die jedoch reversibel und nur geringfügig ausgeprägt waren. Es wurde jedoch eine erhöhte nächtliche Sturzund Unfallrate mit Hypnotika im Vergleich zu Placebo festgestellt. Die Autoren dieser Studie resümieren, dass bei Patienten im Alter über 60 Jahren der Nutzen des Einsatzes sedierender Hypnotika nur geringfügig ist und durch die dabei auftretenden Nebenwirkungen und Risiken egalisiert wird. Die Daten der zitierten Meta-Analysen differieren und jede Arbeitsgruppe kommt zu unterschiedlichen Schlussfolgerungen. Die Arbeiten von Nowell et al. [16] und Holbrook et al. [9] unterstreichen, dass Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten signifikante Effekte im Vergleich zu Placebo mit mittelmäßigen bis großen Effektstärken im Kurzzeitgebrauch (3 bis 4 Wochen) haben. Vergleichende Meta-Analysen stellen die behauptete stärkere Effektivität neuerer Hypnotika (Zolpidem, Zopiclon) im Vergleich zu den klassischen Benzodiazepinhypnotika in Frage. Eine Analyse an älteren Patienten (> 60 Jahre) kommt zu dem Schluss, dass bei dieser Patientenklientel die erhöhte Nebenwirkungsrate der Pharmakotherapie mit Hypnotika den klinischen Nutzen überwiegt. Langzeiteffektivität und Sicherheit von Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten In der State of the Science-Konferenz des NIH im Jahr 2005 (Literaturstelle [15]) wurde kritisch vermerkt, dass bislang fast ausschließlich kontrollierte Studien zur Kurzzeiteffektivität von Pharmaka bei insomnischen Patienten vorliegen. In diesem Bericht wird betont, dass Insomnien sehr häufig chronisch verlaufen, somit mit einer Kurzzeitbehandlung nicht ausreichend therapiert sind. Deswegen wurde gefordert, die bislang häufig geübte klinische Praxis, Insomnien über Monate bzw. Jahre mit Hypnotika zu behandeln, durch wissenschaftliche Studien zu untermauern. Nur dadurch kann bewiesen werden, dass diese Praxis wirklich effektiv ist und zudem für Patienten nicht mit Schaden verbunden ist. Zu dieser eminent wichtigen Frage ist bislang jedoch sehr wenig empirisch bekannt. Es liegen hierzu nur zwei publizierte kontrollierte Studien vor. Bei der ersten Studie handelt es sich um eine Open Label Extension einer Doppelblindstudie mit Zaleplon [1]. Die zweite Studie wurde mit Eszopiclon über einen Zeitraum von 6 Monaten an Patienten mit primärer Insomnie [11] durchgeführt. Beim Eszopiclon, das in den USA inzwischen unter dem Namen Lunesta im Handel erhältlich ist, handelt es sich um das S-Isomer des Zopiclon. Die Untersuchung von Krystal und Kollegen [11] belegte, dass Insomniepatienten im Alter von 21 bis 69 Jahren (mittleres Alter: 44.3 ± 11.4 Jahre), die über einen Zeitraum von 6 Monaten mit Eszopiclon behandelt wurden, eine statistisch signifikante Verkürzung der Einschlaflatenz und der nächtlichen Wachzeiten sowie eine signifikante Zunahme der Gesamtschlafzeit aufwiesen 2. Nach Angaben der Autoren waren diese Effekte auf die Schlafkontinuität bemerkenswert stabil über die untersuchten 6 Monate (siehe Abb. 1). Die Analyse der Daten zu Labor und Vitalzeichen ergab keine Hinweise auf klinisch relevante Veränderungen unter der 6-monatigen Behandlung mit Eszopiclon im Vergleich zu Placebo. Zusammenfassend liegen jetzt zwar erste Daten vor, die die Langzeiteffektivität von Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten bei Insomnien stützen. Weitere Studien sind jedoch unabdingbar, um die wichtige Frage, ob diese Substanzen wirklich langfristig effektiv und sicher sind, abschließend bewerten zu können. Sedierende Antidepressiva in der Behandlung der chronischen Insomnie Inzwischen publizierte pharmakoepidemiologische Daten machen sehr deutlich, dass die Behandlung primärer/psychophysiologischer Insomnien mit sedierenden Antidepressiva in niedriger Dosis sowohl in Europa als auch in den USA eine weit verbreitete klinische Praxis geworden ist [21, 22]. Meta-Analysen zur Effektivität von sedierenden Antidepressiva bei Insomnie wurden bislang nicht publiziert. Es liegen drei randomisierte kontrollierte Studien vor, die die Wirksamkeit und Sicherheit sedierender Antidepressiva in der Behandlung der Insomnie untersuchten. Die erste Studie wurde von Walsh und Kollegen [20] durchgeführt und verglich placebokontrolliert Zolpidem mit Trazodon bei Patienten mit primären Insomnien. Trazodon führte zu einer Verbesserung der Schlafkontinuität im Vergleich zu Placebo und hatte vergleichbare Effekte auf die Parameter der Schlafkontinuität wie Zolpidem (Abb. 2). Nach der zweiten Behandlungswoche waren jedoch für beide Substanzen die Effekte auf die Gesamtschlafzeit nicht mehr signifikant. Unter Trazodon zeigten sich signifikant mehr unerwünschte Nebenwirkungen als im Vergleich zu Placebo. Weitere Studien zur Effektivität sedierender Antidepressiva bei Insomnien wurden für Doxepin und Trimipramin an Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren durchgeführt. Die Doxepin-Studie wurde von Hajak et al. [7] publiziert. Im Rahmen dieser Studie wurden 40 Patienten (mittleres Alter: 47 ± 11 Jahre) untersucht. Un- 2 Die Schlafparameter wurden mit Schlaftagebüchern gemessen und nicht mit der Polysomnographie.

4 Pharmakotherapie der Insomnie 77 Einschlaflatenz nächtliche Wachzeiten Abb. 1 Langzeiteffektivität von Eszopiclon (S-Isomer des Zopiclon) bei Patienten mit primärer Insomnie im Hinblick auf die Einschlaflatenz (SL) und die nächtlichen Wachzeiten (WASO). Die Abbildung wurde aus den Daten der Publikation von Krystal et al., 2003 [11] erstellt subjektive Einschlaflatenz * p < 0.01, ** p < subjektive Gesamtschlafzeit * p < 0.01 Abb. 2 Vergleichende Effektivität von Placebo, Zolpidem und Trazodon bei Patienten mit primärer Insomnie. Gezeigt werden Effekte auf die Einschlafzeit und die subjektive Schlafzeit. Die Abbildung wurde nach der Publikation von Walsh et al. (1998) [20] erstellt

5 78 M. Perlis et al. ter einer Dosierung von Doxepin von mg kam es zu einer signifikanten Zunahme der Schlafzeit von fast einer Stunde, die über 4 Wochen stabil war. Nach Absetzen der Medikation gab es keine Rebound-Insomnie, aber eine Verschlechterung des Schlafs zurück auf das Ausgangsniveau. Die Nebenwirkungen des Doxepin entsprachen denen klassischer trizyklischer Antidepressiva. Zu ähnlichen Ergebnissen kam eine Untersuchung mit Trimipramin [17], die nicht nur placebokontrolliert war, sondern auch eine aktive Referenzsubstanz mit einschloss (Lormetazepam). In jeder Gruppe wurden ca. 20 Patienten untersucht. Die stärksten Effekte auf den Schlaf traten unter Trimipramin auf. Auch hier kam es zu einer Verlängerung der Gesamtschlafzeit um eine Stunde, wobei dieser Effekt nach Absetzen des Trimipramins wieder nachließ. Die genannten Daten zu Trazodon, Trimipramin und Doxepin legen nahe, dass die Effekte der sedierenden Antidepressiva signifikant denen von Placebo überlegen sind und sich primär auf die nächtlichen Wachperioden auswirken (Zunahme der Schlafzeit um ca. 60 Minuten) und weniger auf die Einschlafzeit. Ein zentraler Punkt für den Einsatz sedierender Antidepressiva bei chronischer Insomnie ist neben der therapeutischen Effektivität die Frage der unerwünschten Nebenwirkungen, speziell bei älteren Patienten. Vorsicht scheint geboten, da viele sedierende Antidepressiva ein nicht geringes Potenzial für unerwünschte Nebenwirkungen kardiovaskulärer, urogenitaler oder gastrointestinaler Art haben können. Die nicht zu vernachlässigende Problematik einer unerwünschten Gewichtszunahme mit diesen Substanzen wurde bislang leider nicht kontrolliert in Studien an Insomniepatienten erfasst. Melatonin Melatonin ist in den USA als Over-the-counter-Medikation erhältlich und wird besonders in der Therapie Jet lag-assoziierter Schlafprobleme und anderer Schlaf- Wach-Rhythmusstörungen eingesetzt. Eine erste Meta- Analyse von Herxheimer und Petry [8] kam zu einer sehr positiven Einschätzung von Melatonin bei der Therapie des Jet lag. Neuere Meta-Analysen von Buscemi und Kollegen [2, 3], die Melatonineffekte im Hinblick auf primäre und sekundäre Schlafstörungen sowie auch beim Jet lag analysierten, kamen zu deutlich negativeren Einschätzungen. Melatonin wurde nach diesen Publikationen für wirksam in der Behandlung des Delayed- Sleep-Phase-Syndroms (einer Schlaf-Wach-Rhythmusstörung) eingestuft, nicht jedoch in der Behandlung der primären Insomnien. Fasst man die bislang vorliegenden Meta-Analysen zum Melatonin zusammen, so ergibt sich ein negatives Bild, was den Einsatz des Melatonins bei der chronischen Insomnie betrifft. Möglicherweise könnte sich dies jedoch mit dem Einsatz synthetischer selektiver Melatonin-Agonisten ändern,wie etwa dem Ramelteon,welches in den USA bereits unter dem Handelsnamen Rozerem für die Indikation Insomnie zugelassen ist [13]. Alternative Pharmakotherapien Eine große Zahl pflanzlicher Medikamente wird weltweit zur Behandlung der Insomnien eingesetzt bzw. von Patienten zur Selbstmedikation genutzt. Nur für Baldrian liegt eine publizierte Meta-Analyse vor [19]. Es wurden 19 Studien identifiziert. Davon erfüllten jedoch nur neun die vorgegebenen Ein- und Ausschlusskriterien der Meta-Analyse. Die Ergebnisse der ausgewerteten Untersuchungen waren so widersprüchlich und inkonsistent, dass die Autoren der Studie schlussfolgerten, dass weitere groß angelegte randomisierte kontrollierte Studien notwendig sind, um zu klären, ob Baldrian bei der Behandlung der Insomnie überhaupt einen Nutzen hat. Der Vergleich von kognitiver Verhaltenstherapie und Pharmakotherapie Zu dieser Fragestellung existieren bislang keine prospektiven Meta-Analysen. Es liegt jedoch eine retrospektive Meta-Analyse der Literatur vor. Zudem wurden einige vergleichende Studien publiziert, die prospektiv beide Therapiestrategien direkt miteinander verglichen. McClusky und Kollegen [12] verglichen die akuten Effekte von Triazolam und kognitiver Verhaltenstherapie über 4 Wochen und führten ein Follow-up 9 Wochen später durch. Wie erwartet zeigte Triazolam stärkere Effekte auf die Einschlafzeit und die Gesamtschlafzeit während der ersten beiden Wochen der Behandlung. Nach 4 Wochen waren die Effekte beider therapeutischer Interventionen auf den Schlaf vergleichbar. Beim Follow-up zeigte sich eine Stabilität des positiven Effektes nur bei den Patienten, die mit kognitiver Verhaltenstherapie behandelt worden waren. Morin et al. [14] verglichen die Monotherapie mit Temazepam mit kognitiver Verhaltenstherapie alleine und der Kombination beider Therapien. Die Ergebnisse sind in Abb. 3 dargestellt. Kognitive Verhaltenstherapie und Pharmakotherapie alleine führten akut zu einer 50 %-igen Symptomreduktion. Diese Effekte waren allerdings nur in der kognitiven Verhaltenstherapiegruppe beim Follow-up stabil. Synergismen bei der Kombinationsbehandlung im Sinne einer Überlegenheit zu den Monotherapien ergaben sich nicht.

6 Pharmakotherapie der Insomnie Abb. 3 Temazepam versus kognitive Verhaltenstherapie für Insomnie in der Behandlung der primären Insomnien. Die Abbildung wurde der Publikation von Morin et al. (1999) [14] entnommen Eine weitere Studie von Jacobs und Kollegen [10] verglich kognitive Verhaltenstherapie mit Zolpidem, der Kombinationsbehandlung (KVT und Zolpidem) und Placebo. Die Studie zeichnete sich durch 12 Monate Follow-up-Untersuchungen aus (siehe Abb. 4). Die Abb. 4 verdeutlicht, dass die kognitive Verhaltenstherapie bereits während der akuten Behandlungsphase dem Zolpidem im Hinblick auf die Einschlaflatenz überlegen war. Die positiven Effekte der kognitiven Verhaltenstherapie persistierten bis zum 12- Monats-Follow-up. Smith et al. [18] führten die einzige meta-analytische Untersuchung zum Vergleich von Verhaltens- und Pharmakotherapie durch. Allerdings konnten sie sich nicht auf eine große Anzahl direkter vergleichender Untersuchungen stützen, sondern zogen aus der Literatur separate Studien zur Pharmakotherapie und zur kognitiven Verhaltenstherapie heran, die sie im Hinblick auf das Outcome Schlafstörung verglichen. Insgesamt wurden 14 Studien mit kognitiver Verhaltenstherapie mit 250 Patienten und 8 pharmakotherapeutische Studien mit 286 Patienten einbezogen. Die Abb. 5 zeigt eine graphische Darstellung der Daten zur Effektstärke. Die kognitive Verhaltenstherapie wies signifikant stärkere Effekte als die Pharmakotherapie auf die Einschlafzeit auf. Hinsichtlich nächtlicher Wachzeiten und Gesamtschlafzeit unterschieden sich die beiden therapeutischen Ansätze nicht. Schlussfolgerungen Im Vergleich zu vor 10 Jahren liegen inzwischen weitaus mehr meta-analytische Daten vor, die es erlauben, evidenzbasierte Schlussfolgerungen über die Effektivität verschiedener therapeutischer Strategien bei insomnischen Beschwerden zu ziehen. Es bestehen demnach keine Zweifel daran, dass Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten einschließlich der Abb. 4 Zolpidem im Vergleich zu kognitiver Verhaltenstherapie der primären Insomnie (CBT-I) in der Behandlung der primären Insomnie [10] 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Abb. 5 Effektstärke von KVT-I im Vergleich zur Pharmakotherapie aus der Studie von Smith et al. [18] neuen verfügbaren sogenannten Z -Substanzen (Zaleplon, Zolpidem, Zopiclon) in der kurzfristigen Therapie der Insomnie ( 4 Wochen) reliable und klinisch signifikante Effekte auf die Parameter der Schlafkontinuität haben.anzumerken ist jedoch, wie sich auch aus der Betrachtung der verschiedenen Abbildungen dieser Arbeit ergibt, dass die eingesetzten Hypnotika oder andere Psychopharmaka, die zur Insomnietherapie eingesetzt werden, zwar signifikante Effekte auf viele Schlafparameter haben, jedoch keineswegs in dem Ausmaß, dass alle Patienten, die damit behandelt werden, danach als gute Schläfer angesehen werden können. Nur durch eine Studie gesichert ist die Langzeiteffektivität (6 Monate) von Eszopiclone bei Patienten mit Insomnie. Aufgrund der Chronizität insomnischer Beschwerden stellt dies jedoch ein besonderes Problem dar, da nach Absetzen von Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten in der Regel davon auszugehen ist, dass die meisten Patienten, was die Schlafqualität betrifft, wieder auf ihr Ausgangsniveau zurückfallen. Insofern sind weitere Langzeitstudien zu fordern, die die Effektivität, das Nebenwirkungsprofil

7 80 M. Perlis et al. und Absetzphänomene von Benzodiazepin-Rezeptor- Agonisten langfristig prüfen. Sedierende Antidepressiva haben sich nach pharmakoökonomischen und pharmakoepidemiologischen Studien als Alternative zu den Benzodiazepin-Rezeptor- Agonisten einen gewichtigen Platz weltweit erobert.kritisch anzumerken ist, dass bislang jedoch nur 3 publizierte, randomisierte, kontrollierte klinische Studien vorliegen, die ausschließlich kurzfristig den Einsatz von Trimipramin, Doxepin oder Trazodon untersuchten. Nun sind Studien gefordert, die größere Kollektive von insomnischen Patienten kontrolliert über Zeiträume von 6 bis 12 Monaten mit diesen Substanzen behandeln und neben der Effektivität insbesondere das Nebenwirkungsprofil genau analysieren. Alternative pharmakologische Behandlungsstrategien, wie etwa Melatonin oder Baldrian, sind im Vergleich noch weitaus schlechter oder gar nicht durch empirische Evidenzen abgesichert. Möglicherweise wird sich die Situation hier zum Besseren wenden, wenn mehr kontrollierte Studien mit synthetischen Melatonin-Agonisten durchgeführt werden. Eindeutig positiv fallen die Studien zur kognitiven Verhaltenstherapie bei Insomnien (siehe auch den Artikel von Riemann et al. in diesem Heft) auch im höheren Lebensalter auf. Strategien wie Schlafhygiene, Entspannungstechniken, spezifische verhaltenstherapeutische Techniken, wie die Stimuluskontrolle und die Schlafrestriktion sowie kognitive Techniken zur Reduktion nächtlicher Grübeleien scheinen sowohl kurz- als auch langfristig hoch effektiv zu sein. Im Vergleich zur Pharmakotherapie imponiert die Persistenz positiver Effekte auf die Schlafkontinuität aus Untersuchungen, die langfristige Follow-ups durchführten. Zu beklagen ist, dass bislang keine Studien vorliegen, die prüften, ob sedierende niederpotente Neuroleptika, die im klinischen und ambulanten Bereich sehr häufig zur Insomniebehandlung eingesetzt werden, bei Insomnien wirksam sind. Hier besteht dringender Handlungsbedarf zur Realisierung randomisierter kontrollierter Studien, insbesondere bei älteren Patienten, die die Hauptzielgruppe für den Einsatz dieser Substanzen darstellen. Autorenerklärung Die Idee und wesentliche Vorarbeit zu diesem Übersichtsartikel resultiert aus dem Forschungsantrag Comparative efficacy of zolpidem, trazodone and CBT for the treatment of insomnia, der von DR und MP beim NIH/Bethesda/USA im Jahr 2006 zur Begutachtung eingereicht wurde. Der Antrag befindet sich jetzt in der 2. Runde des Begutachtungsverfahrens. Der vorgelegte Artikel stellt eine deutliche Überarbeitung und Weiterentwicklung des Einleitungsteils dieses Forschungsantrags dar. Die Autoren KS, CK und MB erklären, dass keinerlei Interessenskonflikte hinsichtlich ihrer Autorenschaft bestehen. Die Autoren MP, UV, MH, GH und DR haben in den vergangenen Jahren an einer Vielzahl von Studien der pharmazeutischen Industrie (Takeda, Sanofi Aventis, Lundbeck, Lilly, Organon, Cephalon, Hoffmann LaRoche, Pfizer, GSK) als Studienzentrenleiter mitgewirkt und/oder waren beratend oder als Vortragsreferenten für diese Unternehmen tätig. MP, UV, MH, GH und DR erklären, dass die Abfassung des vorliegenden Artikels in keinster Weise durch die o.g. Tätigkeiten beeinflusst wurde. Literatur 1. Ancoli-Israel S, Richardson GS, Mangano RM et al. (2005) Long-term use of sedative hypnotics in older patients with insomnia. Sleep Med 6: Buscemi N, Vandermeer B, Hooton N et al. (2005) The efficacy and safety of exogenous melatonin for primary sleep disorders. J Gen Intern Med 20: Buscemi N, Vandermeer B, Hooton N et al. 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