Vorgehensweise für die Beurteilung von CGM-Profilen

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1 Thomas et al.: Beurteilung von CGM-Profilen Original Articles / Originalien Vorgehensweise für die Beurteilung von CGM-Profilen Mit der in dieser Arbeit dargestellten Vorgehensweise ist eine effektive Analyse von CGM-Daten möglich. A. Thomas 16, C. Tsioli 1, R. Kolassa 2, T. Danne 1 für die RANSuP-Studiengruppe Diabetes Stoffw Herz 214; 23: Daten beim kontinuierlichen Glukosemonitoring Das kontinuierliche Glukosemonitoring (CGM) ist seit 1999 auf dem Markt verfügbar. Damit wurde zunächst ein von vielen Diabetesexperten und auch -patienten gehegter Wunsch wahr, ein Messsystem anwenden zu können, welches kontinuierlich Glukosewerte misst. Bei dem damals durch das Unternehmen MiniMed eingeführten Glukosesensor CGMS erfolgte alle 1 Sekunden eine Messung über die mittels Glukoseoxidase katalysierte elektrochemische Umwandlung von Glukose, die über einen Zeitraum von 5 Minuten zu einem Glukosewert zusammengefasst wurde, wodurch sich pro Tag maximal 288 Werte ergaben (1 3). Dazu insertierten sich die Patienten selbständig eine miniaturisierte Enzymelektrode in das Unterhautfett- Zusammenfassung Das kontinuierliche Glukosemonitoring (CGM) bietet einen umfassenden Einblick in die Stoffwechselregulation. Anders als bei der punktuellen Blutzuckermessung wird beim CGM nicht nur der Wert, sondern zusätzlich auch noch der Glukosetrend sichtbar. Während der Patient bei der Anwendung von CGM in der Durchführung seiner Therapie unterstützt wird, indem er kontinuierlich aktuelle Hinweise über den Glukoseverlauf bekommt, nach dem er seine Aktivitäten ausrichten kann, erhält das Diabetesteam nach dem Herunterladen der Daten in eine spezielle Software eine umfassende Datenmenge. Diese zu interpretieren und daraus Schlussfolgerungen für die Therapieoptimierung des Diabetespatienten zu ziehen, stellt eine gewisse Herausforderung dar. Wie auch bei der retrospektiven Betrachtung von Werten aus Approach towards Interpreting CGM Profiles A. Thomas einem Blutzuckertagebuch ist die schnelle und sichere Interpretation an die Erfahrung des Betrachters gebunden. Dies gilt auch beim Einsatz von CGM. Auch hierbei ist es wichtig, Standards zur Analyse von retrospektiven CGM-Daten zu etablieren, um einen effektiven Einsatz zu gewährleisten mit dem Ziel der bestmöglichen Therapieoptimierung. Eine solche Vorgehensweise wurde im Rahmen der Registerstudie RANSuP entwickelt und soll hier dargestellt werden. Diese beschreibt die wesentlichen Aspekte bei der Beurteilung von CGM- Daten, die sich aus den Erfahrungen der Studie ergeben haben. Schlüsselwörter kontinuierliches Glukosemonitoring (CGM), sensorunterstützte Pumpentherapie (SuP), Dateninterpretation, Algorithmus zur Datenanalyse RANSuP-Studiengruppe: 1) Christiana Tsioli, Olga Kordonouri, Thomas Danne: Auf der Bult, Diabetes-Zentrum für Kinder und Jugendliche, Hannover 2) Ralf Kolassa: Diabetologische Schwerpunktpraxis, Bergheim, Erft 3) Dieter Braun: Mutterhaus der Borromäerinnen Trier 4) Thomas Schneider, Karin Rose: Diabetologische Schwerpunktpraxis, Rodenbach 5) Carmen Ludwig-Seibold: Klinik für Kinder und Jugendliche, Oberschwabenklinik GmbH, Ravensburg 6) Hans-JoachimLüddeke: Diabetologische Schwerpunktpraxis, München 7) Hubertus Schreiber: Diabetologische Schwerpunktpraxis, Stuttgart 8) Kirsten Peter Böhmer: Diabetologische Schwerpunktpraxis, Nürnberg 9) Ulla Döhnert: Universitätsklinikum Klinik f. Kinder- Jugendmedizin Lübeck 1) Jens Kröger, Diabeteszentrum Hamburg Bergedorf 11) Frank Best, Diabetologische Schwerpunktpraxis, Essen 12) Dirk Agena: Kinderärztliche Gemeinschaftspraxis Hildesheim 13) Kathrin Posselt: Diabetologische Schwerpunktpraxis, Rehfelde 14) Brigitte Leinhos, Katja Oertel: Diabetologische Schwerpunktpraxis, Magdeburg 15) Klaus Kusterer, Iris Kunze: Endokrinologische Gemeinschaftspraxis Mannheim 16) Andreas Thomas: Medtronic GmbH, Meerbusch Summary Continuous glucose monitoring (CGM) provides a comprehensive insight into metabolic regulation. Unlike self-measurement of blood glucose (SMBG), CGM reveals not only glucose values but also trends. Patients benefit from CGM by being able to plan their activities in selfmanagement with a constant supply of current information on their glucose levels that also benefit diabetes teams with the data available for download using specialised software. Interpreting the data towards optimising diabetes therapy poses a challenge. Like retrospective analysis of SMBG data for therapy adjustment, fast and reliable interpretation of CGM data depends on the experience of the person viewing and interpreting the data, and a target-oriented procedure would be important in ensuring rapid results for experienced and inexperienced diabetes professionals alike. The RANSuP observational study involved the development of such a procedure, and the results are presented here with focus on the possibility of rapid, targeted data interpretation. Key words continuous glucose monitoring (CGM), sensor augmented pump therapy (SaP), CGM data interpretation, algorithm for CGM data analysis Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 23, 4/

2 ORIGINALIEN / Original Articles Thomas et al.: Beurteilung von CGM-Profilen Im Alltag ist entscheidend, dass der Patient neben dem aktuellen Glukosewert den Glukosetrend für seine Therapie nutzt. gewebe. Von gewissen Modifikationen abgesehen arbeiten alle aktuellen Glukosesensoren nach diesem Messprinzip (4, 5). Bedingt durch fehlende Erfahrung mit CGM, insbesondere auch in Bezug auf die Reaktionen der Betroffenen auf die kontinuierliche Anzeige aktueller Glukosewerte, wurde damals der Glukosesensor ausschließlich verblindet angewendet. Die Analyse der Daten erfolgte ausschließlich retrospektiv nach Abschluss der Messung unter Zuhilfenahme der mit punktueller Blutzuckermessung gewonnenen Kalibrationswerte (4 7). Damit ergab sich ein diagnostisches Instrument, vergleichbar mit dem Langzeit-EKG. Erst ab 2 wurden in den USA mit dem GlucoWatch Biographer des damals existierenden Unternehmens Cygnus und ab 4 mit dem in modifizierter Form immer noch verfügbaren Guar dian von Medtronic CGM-Systeme mit unmittelbarer Anzeige der aktuellen Glukosewerte für die Patienten verfügbar (8, 9). Damit war die Anwendung unter Alltagsbedingungen zur Unterstützung der Diabetestherapie, in der Regel der intensivierten Insulintherapie (ICT), besonders jedoch der Insulinpumpentherapie (CSII), gegeben. Aktuell sind in Deutschland Realtime-CGM-Systeme folgender Hersteller auf dem Markt: Abbott Diabetes Care (Stand-alone-System Freestyle Navigator 2.), Animas (Insulinpumpe Vibe mit integriertem CGM-Empfänger für Dexcom-Sensoren), Dexcom (Stand-alone-System G4 Platinum), Medtronic (Insulinpumpe MiniMed Paradigm VEO, Standalone-System Guardian Realtime). Das Wesen der Therapieunterstützung besteht bei Realtime-CGM in der Möglichkeit, den Glukoseverlauf proaktiv zu beeinflussen, sowohl manuell als Reaktion auf den Glukosetrend und den zu erwartenden Verlauf als auch bereits automatisch durch Unterbrechung der Insulinzufuhr bei Gefahr oder beim Auftreten einer Hypoglykämie, wenn eine MiniMed Paradigm VEO -Insulinpumpe verwendet wird. Obwohl CGM selbst keine eigenständige Form der Diabetestherapie darstellt, führt es durch die Therapieunterstützung zu einer signifikanten Verbesserung der Glyk ämie. Zahlreiche randomisierte, kontrollierte Studien belegen das (1 19). Natürlich ist unter der Alltagsanwendung entscheidend, dass der Patient den aktuellen Glukosewert und den Glukosetrend für seine Therapie nutzt. Trotzdem lassen sich auch diese Daten retrospektiv zur Analyse des Glukoseverlaufs nutzen. Für die Mitglieder des Diabetesteams ist es also nicht wesentlich, ob sie Daten aus einer verblindeten oder aus einer offenen Messung erhalten. Die Analyse stellt im Prinzip die gleichen Anforderungen an den Auswertenden. Der Unterschied besteht nur darin, dass bei offenen Daten der Patient darauf reagieren und so den Glukoseverlauf beeinflusst haben kann, weshalb eine gute Dokumentation der Aktivitäten notwendig ist. Ähnlich wie bei der Blutzuckermessung fallen für den Betrachter retrospektiver Messwerte eine Menge Daten an. Allerdings sind das beim CGM deutlich mehr: Die Datenmenge erhöht sich für einen vergleichbaren Zeitraum um das 6- bis -Fache (je nach verwendetem System). Zur besseren Analyse existieren für alle verfügbaren Messsysteme Softwarelösungen, welche neben der Darstellung diabetesrelevanter Ereignisse die Analyse und statistische Auswertung der Messkurven über viele Tage und Wochen ermöglichen. Diese unterstützen zwar, ersparen aber dem Betrachter nicht die Detailanalyse. Auf jeden Fall hängen die Schnelligkeit und die Präzision der Analyse maßgeblich von der Erfahrung des Betrachters ab und natürlich auch davon, wie prägnant ein durch die Messung sichtbares Glukosestoffwechselproblem ist. Das ist schon bei der Auswertung von Blutzuckertagebüchern der Fall (2). Wichtig ist es, Standards zur Analyse von retro spektiven CGM-Daten zu etablieren, um einen effektiven Einsatz von CGM zu gewährleisten mit dem Ziel der bestmöglichen Therapieoptimierung. Das bedeutet insbesondere, dass sich die Auswertung nicht primär am einzelnen Messwert orientiert, sondern dass die CGM-Profile als charakteristische Muster, als Bilder aufgefasst werden, aus welchen die wesentlichen Details abgeleitet werden können. An dieser Stelle die Diabetes teams zu unterstützen, ist ein Anliegen der vorliegenden Arbeit. Erarbeitung der Vorgehensweise für die Beurteilung von CGM-Profilen Die Methodik wurde im Rahmen der noch nicht publizierten RANSuP-Studie erarbeitet und diskutiert. Dabei handelt es sich um eine Registerstudie (RANSuP: Registerstudie: Anwendung und Nutzen der Sensorunterstützten Pumpentherapie (SuP) unter Alltagsbedingungen). In 15 Zentren wurden jeweils 5 Patienten mit Typ-1-Diabetes (55 Erwachsene, 2 Kinder; Geschlecht: 38 weiblich, 37 männlich; Alter: 33,88 ± 16,56 Jahre, Diabetesdauer: 19,75 ± 12,44 Jahre; Erfahrung mit der Insulinpumpentherapie: 7,11 ± 4,87 Jahre; HbA 1c : 7,94 ±,92 %) rekrutiert, welche seit mindestens einem Monat die SuP durchführten (Dauer:,81 ± 1,12 Jahre). Von diesen wurden die Daten der letzten 3 Tage in das Programm CareLink geladen. Es erfolgte keine vorherige Schulung, da die Handlungsweise der Patienten unter Alltagsbedingungen ermittelt werden sollte. Die CGM-Profile wurden dahingehend untersucht, dass einerseits Schwachstellen bei der Anwendung des kontinuierlichen Glukosemonitorings im Rahmen der SuP ermittelt wurden, andererseits ein Algorithmus für eine strukturierte Vorgehensweise bei der CGM-Analyse erarbeitet wurde. In den Besprechungen der Studiengruppe wurde dieser Algorithmus diskutiert, verfeinert und angewendet. Die Erkenntnisse der Schwachpunkt analyse wurden für die Besprechung mit den Patienten in den 15 Diabeteszentren genutzt, um die Anwendung von CGM zu optimieren. Dies betraf insbesondere die Einstellung der Alarme, die Einstellung der Hypoglykämieabschaltschwelle und die Kalibrierung des Glukosesensors. Insbesondere verringerten sich die Exkursionen in den Glukosebereich < mg/ 78 Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 23, 4/214

3 Thomas et al.: Beurteilung von CGM-Profilen Original Articles / Originalien dl (< 3,9 mmol/l) und die AUC (area under the curve) in den Glukosebereich < 1 mg/dl (< 7,8 mmol/l) (36). Voraussetzungen für die Beurteilung von CGM-Profilen Unabhängig davon, um welches CGM- System es sich handelt, werden grundsätzlich die gemessenen Daten zunächst in eine spezifische Software geladen. Die Programme der Hersteller unterscheiden sich natürlich, liefern aber in unterschiedlichen Darstellungen prinzipiell vergleichbare Informationen. Die nachfolgenden Beispiele und Darstellungen wurden der Software CareLink des Unternehmens Medtronic entnommen. Desweiteren ist vom Unternehmen Abbott die Software Copilot erhältlich und vom Unternehmen Dexcom die Software Studio. Die CGM-Daten können auch in die herstellerunabhängige Plattform Diabass Pro übernommen werden. a 1 KH (g) Frühstück Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 23, 4/214 Um CGM-Profile beurteilen zu können, müssen einige Anforderungen erfüllt sein. Als Erstes muss sichergestellt sein, dass die Messungen im Rahmen der Messgenauigkeit überhaupt korrekt waren. Darüber gibt die MARD (mittlere absolute relative Differenz) Auskunft, welche die prozentuale Abweichung zwischen einem herkömmlich gemessenen Blutglukosewert und dem zu diesem Zeitpunkt angezeigten interstitiellen Glukosewert des Glukosesensors darstellt. Diese wird in der jeweiligen Software ausgewiesen. Liegen die Werte zwischen 12 und 15 %, ist eine sehr gute, zwischen 15 und 2 % eine noch ausreichende Messgenauigkeit gegeben. Zu beachten ist aber, dass dabei die Glukosekonzentrationen in unterschiedlichen Kompartimenten gemessen werden. Im Zustand der Glukosestabilität oder geringer Glukosedynamik stimmen die Werte im Rahmen der Messwerttoleranz überein. Bei hoher Glukosedynamik, z. B. beim Glukoseanund -abstieg zu Mahlzeiten oder beim Mittagessen Abendessen Frühstück Mittagessen Abendessen 63 1, 1,6 1,6 6,1 8, 5, 3,1 4,5 5, 5,2 15 2,7 3, 3, 2,2 Insulin (I.E./h) 1, 1, Dienstag Mittwoch b 1 KH (g) ,7 Insulin (I.E./h) Abb. 1: a: mehrfach auftretende Datenlücken im CGM-Profil durch Probleme bei der Datenübertragung zwischen Glukosesensor und Monitor; b: unphysiologische Minima in der CGM-Kurve durch Abklemmen des Glukosesensors beim Daraufliegen (nachts 2 bis 3 Uhr) (Abbildungen aus dem Programm CareLink Tägliche Übersicht ). 128 Frühstück , Sport, gibt es jedoch physiologisch bedingte Unterschiede. Die dann ermittelte MARD beschreibt nicht mehr allein die Messdifferenz, sondern zusätzlich noch die physiologischen Unterschiede. Die CGM-Profile werden als charakteristische Muster aufgefasst, aus welchen die wesentlichen Details abgeleitet werden können. Sollte die MARD korrekt in der Glukosestabilität ermittelt worden sein, dabei aber > 2 % betragen, ist die Messung als fehlerhaft einzuschätzen. In diesem Fall ist es nicht sinnvoll, eine weitere Analyse vorzunehmen. Es müssen weitere Messungen vorgenommen werden oder man sucht Tage aus den Daten heraus, welche einen korrekten Vergleich zulassen. Dauer der Messung bzw. der zur Verfügung stehenden Daten Eine Analyse der Glukosedaten ist nur sinnvoll, wenn diese die Stoffwechselsituation des Patienten wirklich repräsentieren. Die notwendige Dauer der Aufzeichnung hängt dabei davon ab, wie reproduzierbar die Glukoseverläufe von Tag zu Tag sind und welche Parameter bestimmt werden sollen. Ist Reproduzierbarkeit gegeben und sollen Parameter wie der Mittelwert und die Standardabweichung sowie die AUC und die Zeit in bestimmten Bereichen der Glukosekonzentration analysiert werden, sind Messdaten über etwa 6 Tage ausreichend. Dagegen werden Daten über ca. 3 Wochen benötigt, wenn bei einem Patienten Hypoglykämien umfassend analysiert werden sollen (21). Datenlücken Der erste Blick über die Daten verrät, ob die Messung wirklich kontinuierlich erfolgte oder ob zahlreiche Datenlücken aufgetreten sind. Werden in den CGM- Kurven häufige Unterbrechungen sichtbar, ist zu prüfen, ob die aufgezeichneten Daten überhaupt den Glukoseverlauf dokumentieren (Abbildung 1a). Es wäre dann mit dem Patienten zu klären, was die Ursache für die Messlücken ist (zeitweiser Ausfall des Sensors, Nicht- 79

4 ORIGINALIEN / Original Articles Thomas et al.: Beurteilung von CGM-Profilen Eine Analyse der Glukosedaten ist nur sinnvoll, wenn diese die Stoffwechselsituation des Patienten wirklich repräsentieren. Glukosekonzentrationen zum Beispiel vor einer Mahlzeit ist Übereinstimmung gegeben (häufig auch morgens, vorausgesetzt, es traten in der Nacht keine Hypoglykämien auf). Im Fall eines Glukoseanstiegs oder -abfalls kommt es jedoch zu einer zeitlichen Verschiebung von 5 bis 25 Minuten zwischen den Messwerten im Blut und in der interstitiellen Flüssigkeit, was individuell abhängig ist vom metabolischen Zustand des Patienten und der Insulinwirkung. Dieser time lag entsteht, weil es eine gewisse Zeit dauert, bis die Glukosemoleküle aus dem Blut die interstitielle Flüssigkeit erreichen und damit auch zum Glukosesensor gelangen. Werden bei einem Glukoseanstieg oder -abfall die Glukosewerte im Blut (Blutglukosemessgerät) und im Gewebe (CGM-Sensor) verglichen, ergeben sich zu einem festgelegten Zeitpunkt teils erhebliche Unterschiede. Diese hängen vor allem von der Geschwindigkeit ab, mit welcher sich die Glukosekonzentration ändert (eine moderate Änderung der Glukosekonzentration im tragen des Monitors/der Insulinpumpe, Unterbrechung der Verbindung zwischen Datentransmitter und dem Monitor/der Insulinpumpe). Mitunter treten auch, insbesondere nachts, unlogische Minima in den Glukosekurven auf (Abbildung 1b). Meist hat dann der Patient so ungünstig auf dem Sensor gelegen, dass der Sensor praktisch vom Fluss der interstitiellen Flüssigkeit im Gewebe abgeklemmt war. Dokumentation der Stoffwechselführung Eine wichtige Voraussetzung für die erfolgreiche Interpretation der CGM- Daten ist die Dokumentation der Stoffwechselführung durch die Patienten (Angaben zu Kohlenhydraten, körperlicher Aktivität und Sondersituationen). Das ist vor allem essentiell, wenn es sich um CGM-Daten handelt, die der Patient als Therapieunterstützung nutzt, weil diese für ihn sichtbar waren und folglich durch aktives Handeln beeinflusst wurden. Die Stoffwechselführung ist besonders transparent, wenn der Patient die sensorunterstützte Pumpentherapie durchführt, weil dann viele Aktionen mit der Insulinpumpe (Änderung Basalrate, Boli usw.) dokumentiert vorliegen. Doch auch in diesem Fall müssen weitere Zusatzinformationen handschriftlich dokumentiert werden, z. B. Art der Kohlenhydrate, Fett und Eiweiß und Charakterisierung der körperlichen Aktivität. Kalibrierung Eine wichtige, die Datenqualität unmittelbar beeinflussende Aktion ist die Kalibrierung des Glukosesensors. Dabei wird versucht, die vom Glukosesensor gemessene interstitielle Glukosekonzentration an die Glukosewerte im Blut anzupassen. Allerdings handelt es sich dabei um zwei unterschiedliche Kompartimente, die physiologisch bedingt teilweise unterschiedliche Glukosewerte aufweisen (22, 23). Im Fall konstanter a Glukosekonzentration b 1 KH (g) 63 Fehlkalibrierung im Glukoseanstieg: die CGM-Kurve wird hochgezogen Frühstück Mittagessen 15 Insulin (I.E./h) c 1 KH (g) 63 1 Blutglukosewert zur Kalibrierung bei Kalibrierung im Glukoseanstieg > Sprung in der Sensorkurve Blutglukosewert (günstig zur Kalibrierung) > richtig 288 Abb. 2: oben: schematische Darstellung der Auswirkung einer falschen Kalibrierung; Mitte: Fehlkalibrierung im Glukoseanstieg: Die ansteigende Kurve (nach Essenseinnahme gegen 7.15 Uhr) wird durch den Blutglukosewert gegen 7.5 Uhr um ca. mg/dl hochgezogen die Blutglukose betrug zu dem Zeitpunkt 288 mg/dl, die Gewebsglukose wegen des timelags erst mg/dl. In der Folgezeit liegt die CGM-Kurve falsch zu hoch; unten: Fehlkalibrierung im Glukoseabfall: Die abfallende Kurve wird durch den Blutglukosewert gegen 8.15 Uhr um ca. 9 mg/dl nach unten gezogen die Blutglukose betrug zu dem Zeitpunkt 187 mg/dl, die Gewebsglukose wegen des timelags noch 28 mg/dl. In der Folgezeit liegt die CGM-Kurve falsch zu niedrig. 11,9 Sensorkurve nach Kalibrierung im Glukoseanstieg Sensorkurve nach richtiger Kalibrierung in Glukosehomöostase um diesen Betrag zu hohe Sensorkurve (bis zur nächsten Kalibrierung) CGM-Kurve liegt deutlich zu hoch Fehlkalibrierung im Glukoseabfall, CGM-Kurve wird nach unten gezogen; die Folge ist eine zu niedrige CGM-Kurve 92 Frühstück 15 Insulin (I.E./h),8, , 2, 8 Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 23, 4/214

5 Thomas et al.: Beurteilung von CGM-Profilen Original Articles / Originalien 1 KH (g) ,1 2,5 Insulin (I.E./h) Abb. 3: Vergleich der Glukoseanstiege nach Gegenregulation infolge einer Hypoglykämie und nachfolgend nach Nahrungsaufnahme: Typischerweise sind die Anstiege individuell für jeden Patienten nach einer Hypoglykämie steiler als nach einer Mahlzeit Bereich 1 mg/dl/min führt meist nicht zu Sprüngen und ist vertretbar). Eine in diesem Moment durchgeführte Kalibrierung würde folglich die CGM-Kurve nach oben oder nach unten verschieben und für Messwertabweichungen von bis 8 mg/dl (2,2 bis 4,4 mmol/l) gegenüber Blutglukosewerten führen (Abbildung 2). Es kommt zu Sprüngen in der CGM-Kurve. Im Fall der Glukosestabilität ergibt sich dagegen ein Gleichgewichtszustand, der ideal ist, um die Kalibrierung vorzunehmen. Bei der Betrachtung von Glukoseprofilen (in CareLink entweder in Tägliche Übersicht oder der Übersicht Sensor & Messgeräte ) ist folglich als Erstes festzustellen, ob die Kalibrierung bei gleichmäßigem Glukoseverlauf vorgenommen wurde. Sind Sprünge in den CGM-Kurven zu sehen, erfolgte die Kalibrierung bei einer raschen Glukoseänderung (gekennzeichnet durch steile An- bzw. Abstiege in der Kurve). Die CGM-Kurven sind dann in ihrer absoluten Höhe verfälscht und führen folglich auch zu falschen statistischen Werten. Werden also Fehlkalibrationen in großer Zahl festgestellt, sind die CGM-Daten nicht korrekt beurteilbar. Auch wenn bei einer ersten Betrachtung der CGM-Profile nicht sofort Fehlkalibrierungen auffallen, sollte grundsätzlich danach gesucht werden, wenn große Abweichungen zwischen der CGM-Kurve und den Blutglukosewerten festgestellt werden. Fehlkalibrierungen sind dafür die häufigste Ursache. Analyse von CGM-Profilen Glukoseanstieg nach Nahrungsaufnahme Nahrungsaufnahme (3 g KH) Glukoseanstieg nach Gegenregulation Einfluss von Hypoglykämien Eine wichtige Beeinflussung der Stoffwechselsituation stellen Hypoglykämien und dabei ganz besonders repetitive Hypoglykämien dar. Letztere können die CGM-Profile derart beeinflussen, dass eine weiterführende Analyse erschwert oder gar unmöglich wird. Mit repetitiven Hypoglykämien ist gemeint, dass mehr als zwei Hypoglykämien an zwei Tagen auftreten, gekennzeichnet durch Glukosewerte < mg/ dl (< 3,9 mmol/l) über eine Zeit von 3 Minuten. Solche CGM-Profile lassen sich nur nutzen, um gegebenenfalls die Ursache der immer wieder auftretenden Hypoglykämien festzustellen, damit sie künftig vermieden werden. Hypoglykämien stellen für den Organismus einen biologischen Notfall dar. Zu diesem Zweck wird Glukose, überwiegend aus den hepatischen Glykogenspeichern, zur Verfügung gestellt, um die Glukosekonzentration in den Normalbereich zu erhöhen. In den CGM-Profilen wird das sichtbar durch einen steilen Anstieg der Glukosekonzentration aus dem hypoglykämischen Glukosebereich. Dieser ist steiler als bei Aufnahme von schnellresorbierbaren Kohlenhydraten, weil die Glukose direkt von der Leber in das Blut (und später von dort in das Interstitium) abgegeben wird (Abbildung 3). Nach ausreichender Nahrungsaufnahme erfolgt in der Regel die vollständige Restauration der Glykogenspeicher. Im CGM-Profil fällt dazu auf, dass die postprandiale Auslenkung zum Teil wesentlich geringer ausfällt, als das entsprechend der zugeführten Kohlenhydrate zu erwarten gewesen wäre. Ursache ist, Eine wichtige Beeinflussung der Stoffwechselsituation stellen besonders repetitive Hypoglykämien dar. Frühstück Mittagessen Abendessen 1 KH (g) Insulin (I.E./h) ,7 7,2 5,2 2,5 2,2, Abb. 4: Verlauf einer Pseudonormalisierung, geprägt von repetitiven Hypoglykämien und nur geringfügigen Glukoseauslenkungen nach den Mahlzeiten. Solche Glukoseverläufe lassen keine Einschätzung der Stoffwechselsituation zu, abgesehen von der Diagnose von Hypoglykämien. Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 23, 4/

6 ORIGINALIEN / Original Articles Thomas et al.: Beurteilung von CGM-Profilen dass ein Teil der aufgenommenen Glukose abfließt zur Restauration der Glykogenspeicher. Eine Analyse der Therapiesituation muss also berücksichtigen, dass nicht nur eine Abstimmung der (externen) Kohlenhydratmenge und der exogenen Insulinmenge erfolgt (was dem Grundkonzept der Insulintherapie entspricht), sondern dass endogene Glukoseflüsse zwischen der Leber und dem Blut/Interstitium auftreten. Das besondere Problem von repetitiven Hypoglykämien besteht in dem fortlaufenden Wechselspiel von Glukoneogenese während der Hypoglykämie und der späteren Restauration der Glykogenspeicher. Durch die sich wiederholenden Hypoglykämien werden die Glykogenspeicher einerseits ständig beansprucht, andererseits nicht mehr vollständig restauriert: Es entsteht eine Glukosekurve, die sich im tiefen normoglykämischen Glukosebereich bewegt ( 11 mg/ dl) und kaum Auslenkungen aufweist, auch nicht nach Nahrungsaufnahme. Weil diese Kurve der eines Menschen ohne Diabetes sehr ähnelt mit Mittelwerten von 85 bis 1 mg/dl (Gesunde: 9 95 mg/dl (25, 26)) und einer Standardabweichung von 1 bis 2 mg/dl (Gesunde: 1 15 mg/dl (25)), täuscht sie eine Normalisierung der Glukoseregulation vor, ist aber in Wahrheit eine Pseudonormalisierung (5, 24, 37) (Abbildung 4). Häufig endet eine solche Situation in einer schweren Hypoglykämie mit notwendiger Fremdhilfe oder Eine Analyse muss berücksichtigen, dass endogene Glukoseflüsse zwischen der Leber und dem Blut/Interstitium auftreten. gar Notarzteinsatz. Eine Analyse der CGM-Profile im Sinne der detaillierten Beurteilung der Stoffwechselsituation (Basalrate, Bolusgaben, Statistik usw.) ist bei solchen Glukoseverläufen überhaupt nicht möglich. Grundsätzlich lässt sich zum Einfluss von Hypoglykämien auf die Glukosestoffwechselregulation feststellen: Es ist äußerste Vorsicht bei der Beurteilung der Daten geboten, weil diese durch die kritische Stoffwechselsituation Hypoglykämie charakterisiert sind. CGM-Daten mit repetitiven Hypoglyk ämien liefern kaum weitergehende Erkenntnisse bezüglich der Stoffwechselregulation. Bei repetitiven Hypoglykämien sollte zunächst deren Vermeidung im Vordergrund stehen (Entwicklung von Vermeidungsstrategien), bevor die weitere Analyse von CGM-Daten erfolgt. Nächtlichen Hypoglykämien ist ebenfalls eine besondere Beachtung zu schenken, weil im Schlaf die hormonelle Gegenregulation erst bei sehr niedrigen Glukosewerten einsetzt und dabei weniger gegenregulatorische Hormone ausgeschüttet werden (27). Zur Ursachenfindung für repetitive und nächtliche Hypoglykämien ist die Betrachtung der Einzeltage zusammen mit dem ausführlichen Diabetestagebuch essentiell. CGM bietet die Möglichkeit, Hypoglykämien in ihrer Ausprägung zu beurteilen. Das ist ein wichtiger Vorteil gegenüber der punktuellen Blutglukosemessung (BGM). Mit BGM lässt sich nur die Anzahl hypoglykämischer Ereignisse feststellen, wobei erfahrungsgemäß ein Teil dieser Ereignisse nicht bemerkt und damit auch nicht registriert wird (28 31). CGM bietet dagegen durch die lückenlose Aufzeichnung nicht nur die vollständige Anzahl der Ereignisse, sondern charakterisiert über die AUC und die verbrachte Zeit im Glukosebereich mg/dl (< 3,9 mmol/l) die Intensität der Hypoglykämie. Eine Trias aus Ereignis, AUC und Zeit beschreibt Hypoglykämien in umfassender Weise. Wichtige Kenngrößen in CGM-Profilen CGM-Profile, die nicht durch fehlerhafte Kalibrierungen und/oder repetitive Hypoglykämien beeinflusst sind, lassen sich anhand dreier Beurteilungsebenen analysieren. Das sind die Glukosestabilität, das Niveau der Glukosekonzentration und reproduzierbare Glukosemuster. Glukosestabilität Die Glukosestabilität sagt aus, wie gleichmäßig der Glukoseverlauf ist. Ausgeprägte Glukoseexkursionen beschreiben einen instabilen Verlauf, charakterisiert durch eine große Standardabweichung (SD). Allerdings ist es erheblich, ob zum Beispiel eine SD von 5 mg/dl bei einem mittleren Glukoseniveau von 12 mg/dl oder von 18 mg/dl auftritt. Ein sinnvolles Maß für Glukosestabilität ist deshalb der Stabilitätsindex (SI) als das Verhältnis vom Mittelwert der Glukosekonzentration (MW) zu deren Standardabweichung (SD) bzw. der sich daraus ergebende Variationskoeffizient (VK): VK = 1 x SD/MW Ist das Verhältnis SI = MW/SD > 3 (bzw. der VK < 33 %), kann der Glukoseverlauf als stabil angesehen werden. Ist das Verhältnis von SI = MW/SD < 2 (bzw. der VK > 5 %), ist der Glukoseverlauf instabil (32). Werte für den SI zwischen 2 und 3 bzw. den VK von 25 bis 33 % sind weder stabil noch instabil. MW und SD werden in der CGM-Software ausgewiesen, woraus sich SI bzw. VK berechnen lassen (Abbildung 5). Die Feststellung der Glukosestabilität ist der erste Teil der Analyse. Liegt ein stabiler Glukoseverlauf vor (SI > 3, VK < 33 %), bedarf es keiner weiteren tiefgehenden Betrachtung. Bei instabiler (SI < 2, VK > 5 %) oder metastabiler (2 < SI < 3, 33 % < VK < 5 %) Stoffwechselsituation ist jedoch nach den Ursachen für die Instabilität zu suchen. Dazu sollten die Zeitintervalle mit der höchsten glykämischen Variation herausgesucht werden. Erfahrungsgemäß sind Hypoglykämien eine häufige Ursache für instabile Glukoseverläufe (33). Aber auch häufig vergessene Boli bzw. ein schlechtes Bolusmanagement erhöhen die Glukosevariabilität. Einen unmittelbaren Überblick dazu bietet die Episodenübersicht im CareLink Pro, wo die Anzahl von hypo- und hyperglykämischen Episoden sofort sichtbar wird (Abbildung 6). Auch einige Hinweise zur Suche nach den Ursachen sind dar in enthalten. Niveau der Glukosekonzentration Das Glukoseniveau bezeichnet das mittlere Niveau der Glukosekonzentration über mehrere Tage (charakterisiert durch den Mittelwert der Glukosekonzentration (MW)). Nach den Leitlinien der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) gilt als obere Grenze für die Einstellung 82 Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 23, 4/214

7 Thomas et al.: Beurteilung von CGM-Profilen Original Articles / Originalien des Typ-1-Diabetes ein HbA 1c -Wert von 7,5 % (34). Das entspricht einem Mittelwert der Glukose von ca. 175 mg/dl (9,7 mmol/l) (35). Dieser wird durch die verschiedenen Softwarelösungen ausgewiesen. Meist (z. B. in CareLink Pro) kann das mittlere Glukoseniveau auch anhand einer Mittelwertkurve unmittelbar eingesehen werden. Auch anhand des Glukoseniveaus ist abschätzbar, ob sich daraus eine therapeutische Konsequenz ergeben muss. Ist das Glukoseniveau niedrig (MW 12 mg/dl (< 6,7 mmol/l)), ist zu überprüfen, ob häufig Hypoglykämien aufgetreten sind (viele rote Bereiche in Perspektive 24-h-Glukoseübersicht in Abbildung 7). Ist das der Fall, muss die Feinanalyse zu den Ursachen führen, wie repetitive Hypoglykämien, Basalrate ist zu hoch eingestellt, Mahlzeiten werden zu hoch abgedeckt: betrifft es nur bestimmte Mahlzeiten (z. B. das Frühstück), ist der tageszeitabhängige BE/KE/KHE-Faktor zu überprüfen, betrifft das alle Mahlzeiten, liegt ggf. generell ein zu hoher BE/KE/ KHE-Faktor vor, Wirkung von körperlicher Aktivität/ Sport, auch Nachwirkungen (nichtbeachteter Muskelauffülleffekt). Es ist essentiell, die Ursachen für Hypoglykämien zu beseitigen. Treten trotz des niedrigen Glukoseniveaus keine oder nur selten Hypoglykämien auf, handelt es sich meist um sehr disziplinierte Patienten mit bewusster Ernährung und Lebensweise und mit einer guten Hypoglykämiewahrnehmung. Kaum Hypoglykämien in diesem Glukosebereich sind gleichbedeutend mit einer großen Glukosestabilität (der Stabilitätsindex ist dann meist deutlich > 3 bzw. der Variabilitätskoeffizient < 33 %). Die gleiche Herangehensweise und Fragestellung ergibt sich, wenn sich das Glukoseniveau im Glukosebereich 12 bis 175 mg/dl (6,7 bis 9,7 mmol/l) befindet. Auch hier ist besonders auf Hypoglykämien zu achten. Mit CGM lassen sich Hypoglykämien in ihrer Ausprägung beurteilen ein wichtiger Vorteil gegenüber der Blutglukosemessung. Liegt dagegen das Glukoseniveau 175 mg/dl ( 9,7 mmol/l), ergeben sich viele dunkelgelbe bzw. ockerfarbene Bereiche in der Perspektive 24-h-Glukoseübersicht in Abbildung 7. Als Nächstes ist die Frage zu stellen, ob sich die Glukosekonzentration stabil auf hohem Niveau befindet. Als Ursachen kommen in Frage 28 Frühstück Mittagessen Abendessen KH (g) Insulin 1,8 (I.E./h) 3,4,9,2,2,5,5,2 1,2,2,, Bolus-Ereignisse Bolus-Ereignis Statistik Ø-Wert BZ ± 63 Normalbolus (I. E.) + verlängerter Bolus (I. E.), h:mm) Zeit 1:23 8:5 8:5 8:6 9:38 11:25 12;14 14:2 18:42 18:44 Bolustyp Normal Normal Normal Verlängert Normal Normal Normal Normal Normal Verlängert,,35,175,175, 3: Empfohlener Bolus (I. E.),,35,175,175,9,45,225,45 1,75,275 Abweichung (I. E.),25,9,45,225,45 1,75,, 3: KH (g) KH-Faktor-Einstell. (g/i. E.) 75, 42,9 42,9 42,9 33,3 33,3 33,3 5, 5, 5, Mahlzeitenbolus (I. E.),35,175,175,9,45,225,45 1,6, BZ Ziel-BZ-Einstellung Korrekturfaktor (mg/dl/i. E.) Korrekturbolus (I. E.),,125 -,5 -,25 Aktives Insulin (I. E.),35,525,275,35,45,125 1,75 BZ-Messwerte ,3/Tag Messw. über Zielbereich % % Messw. unter Zielbereich % 4 4 % Ø-Wert SG 162 ± ± 6 (MW/SD = 2,7) Ø-Wert AUC > 1 31,9 d 24h 35,9 6d 15h Ø-Wert AUC <, d 24h, 6d 15h Tages-KH (g) ± 52 KH/Bolusinsulin (g/i. E.) 42,2,5 Tages-Gesamtinsulin (I. E.) 9, 9,8 ± 1,5 Tages-Basalinsulin (I. E.) 3,9 43 % 3,8 39 % Tages-Bolusinsulin (I. E.) 5,2 57 % 6, 61 % Füllvorgänge 1 9,6 I. E. 3 26,4 I. E. Abb. 5: Herkunft der Daten zur Ermittlung des Stabilitätsindex bzw. Variationskoeffizienten aus der Perspektive Tägliche Übersicht der Software CareLink Pro. Abgelesen werden der Mittelwert (163 mg/dl) und die Satndardabweichung (6 mg/dl) in der rechten Tabelle (rot). Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 23, 4/

8 ORIGINALIEN / Original Articles Thomas et al.: Beurteilung von CGM-Profilen eine zu niedrige Basalrate (bei CSII) bzw. zu geringe Menge an Basalinsulin (bei ICT), bei CSII: eine zu lange Tragedauer des Infusionssets (wird vom Programm ausgewiesen), Mahlzeiten werden zu niedrig abgedeckt: betrifft es nur bestimmte Mahlzeiten (z. B. das Frühstück), ist der tageszeitabhängige BE/KE/KHE-Faktor zu überprüfen, betrifft das alle Mahlzeiten, liegt Auch anhand des Glukoseniveaus ist abschätzbar, ob sich daraus eine therapeutische Konsequenz ergeben muss. ggf. generell ein zu niedriger BE/ KE/KHE-Faktor vor, der Bolusmanager wurde nicht richtig eingestellt (z. B. Dauer wirksames Insulin zu lang gewählt). Für eine weitere Feinanalyse ist es sinnvoll, bestimmte zu hohe Glukosebereiche gesondert zu betrachten, z. B. > 16 mg/dl (> 8,9 mmol/l), > mg/dl (> 11,1 mmol/l) usw. Ist das Niveau der Glukosekonzentration nur an einigen Tagen zu hoch, liegt eine Tag-zu-Tag-Instabilität vor. Die Ursachen dafür können sein Hypoglykämien mit Gegenregulationen, stark unterschiedliche Tagesaktivitäten (Befragung des Patienten notwendig), Einfluss von Stress (Befragung des Patienten notwendig), weitere. Erfahrungsgemäß liegen Tag-zu-Tag- Schwankungen des Glukoseniveaus bei aktiven Diabetespatienten häufig vor. Soll daraus eine Modifikation der Insulineinstellung abgeleitet werden, ist es wichtig, einen Kompromiss zwischen solch unterschiedlichen Tagen zu finden. Die Einstellung muss so erfolgen, dass keine extremen Auslenkungen in den hyperglykämischen, besonders aber keine in den hypoglykämischen Bereich vorkommen. Glukosemuster Glukosemuster bezeichnen immer wiederkehrende charakteristische Details des Glukoseverlaufs wie das Auftreten von Hypoglykämien, Hyperglykämien oder postprandialen Auslenkungen in ei- a Hypoglykämieepisoden Hyperglykämie im Vorfeld einer Hypoglykämie 25 Verzögerter Stellenwechsel Mahlzeitenbolus des Bolusmanagers 22 Sensorwarnung Rate fallend 17 Steigerung der Basalrate 12 Bolus bei Sensorwarnung Rate fallend Korr.bolus Nächtliche Multiple bei Sensorwarnunglykämie Hypo Korrekturboli Rate (23: 5:) fallend c Hyperglykämieepisoden Absenkung der Basalrate Mahlzeitenbolus von Hypo Sensorwarnung Rate Pumpenbe Phänomen Überkorrektur Bolus bei Sensorwar Unterbr. des Dawndes Bolusmanagers ansteigend ohne Bolus glykämie nung Rate ansteigend triebs (>6 (3: 7:) Minuten) b Häufigste Ereignistypen im Vorfeld einer Hypoglykämie d Häufigste Ereignistypen im Vorfeld einer Hyperglykämie 27 % 16 % 43 % 1 % 34 % 36 % 112 Hyperglykämie im Vorfeld einer Hypoglykämie 191 Mahlzeitenbolus des Bolusmanagers 49 Sensorwarnung Rate fallend 1 Verzögerter Stellenwechsel* 242 Absenkung der Basalrate 191 Mahlzeitenbolus des Bolusmanagers Ereignistypbeschreibungen Ereignistypbeschreibungen Ereignistypen % Beschreibung Ereignistypen % Beschreibung Hyperglykämie im Vorfeld einer Hypoglykämie 65 Sie sollten die Korrekturfaktoren Ihres Patienten kritisch hinterfragen. Sie sollten Ihren Patienten hinsichtlich der Behandlung von Hyperglykämie beraten. Verzögerter Stellenwechsel* 1 Sie sollten Ihren Patienten hinsichtlich der ordnungsgemäßen Häufigkeit eines Infusionsstellenwechsels und der Verwendung von festen Füllmengen/Kanülenbefüllungen bei Infusionsstellenwechsel beraten. Mahlzeitenbolus des Bolusmanagers Sensorwarnung Rate fallend 52 Sie sollten die Einstellungen des Bolusmanagers kritisch hinterfragen und Ihren Patienten zur korrekten Bestimmung des KH-Gehalts und/oder der zeitlichen Abstimmung von Insulinabgabe und KH-Aufnahme beraten. 46 Sie sollten Ihrem Patienten nahelegen, Maßnahmen zur Vermeidung von Hypoglykämie zu ergreifen. Absenkung der Basalrate Mahlzeitenbolus des Bolusmanagers 55 Sie sollten die Basalrateneinstellungen Ihres Patienten (einschließlich temporärer Basalraten und Unterbrechungen der Basalabgabe) kritisch hinterfragen. 46 Sie sollten die Einstellungen des Bolusmanagers kritisch hinterfragen und Ihren Patienten zur korrekten Bestimmung des KH-Gehalts und/oder der zeitlichen Abstimmung von Insulinabgabe und KH-Aufnahme beraten. * Verzögerter Stellenwechsel basierend auf (72) hyperglykämischen Episoden von 9+ Minuten Dauer Abb. 6: Übersicht über hypo- ( mg/dl) und hyperglykämische ( 1 mg/dl) Ereignisse mit Hinweisen zur Suche nach den Ursachen ( Episodenübersicht der Software CareLink Pro). Diese stellen eine Korrelation zu den CGM-Werten dar. Um die genaue Ursache für diese Ereignisse herauszufinden, müssen diese zusammen mit den im Diabetestagebuch des Patienten befindlichen Eintragungen und im Gespräch mit ihm analysiert werden Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 23, 4/214

9 Thomas et al.: Beurteilung von CGM-Profilen Original Articles / Originalien 1 Abb. 7: Mittelwertkurve in der Darstellung 24-h-Glukoseübersicht. Sie zeigt übersichtlich das Niveau der Glukosekonzentration über den gesamten ausgewählten Zeitraum (rote Pfeile). 1 Frühstück Mittagessen Abendessen Abb. 8: Die über einen Zeitraum von zwei Wochen ausgewählten Glukoseprofile führen in der Gesamtdarstellung zu einem deutlich sicht baren Glukosemuster. Solche Profile lassen sich relativ einfach analysieren. 1 Frühstück Mittagessen Abendessen MW = 131 mg/dl (7,3 mmol/l) > HbA 1c = 6,3 % Frühstück Mittagessen Abendessen Abb. 9: Beispiel für ein Glukoseprofil über 3 Tage ohne klar erkennbare Glukosemuster über die gesamte Messzeit. Analysieren lassen sich die Häufungen an Hypoglykämien am Abend und die Anstiege nach dem Frühstück. Liegen reproduzierbare Glukosemuster vor, ist es sinnvoll, einzelne Tagesabschnitte getrennt zu betrachten. Das sind 1. Betrachtung der Nacht, 2. Betrachtung der Nüchternglukose, 3. Betrachtung des Glukoseniveaus vor den Mahlzeiten, 4. Betrachtung des Glukoseniveaus nach den Mahlzeiten. Die Tagesabschnitte sind zu unterscheiden entsprechend dem für den Patienten individuell angestrebten Normbereich, also danach, ob die Glukosewerte unter, in oder über diesem liegen. Schließlich werden die Faktoren analysiert, die auf den jeweiligen Tagesabschnitt Einfluss genommen haben (Tabelle 1). Grundsätzlich sollte die Analyse in der oben angegebenen Reihenfolge vorgenommen werden, weil der nachfolgende Punkt immer auf der Stoffwechselsituation des vorherigen aufbaut (Nüchternglukose nach Nachtglukose, postprandial nach präprandial). Sind keine reproduzierbaren Glukosemuster zu erkennen, liegt die Ursache insbesondere in einer sehr unterschiedlichen Rhythmik von Tag zu Tag, wodurch sich Glukoseauslenkungen in der Gesamtdarstellung 24-h-Glukoseübersicht zum Teil nivellieren (Abbildung 9). Das kann beispielsweise geschehen, wenn zu einer bestimmten Zeit an einigen Tagen niedrigere Werte auftraten (deutlich unter dem Mittelwert), an anderen Tagen aber zur gleichen Zeit Nahrung aufgenommen wurde. Auch flexible Zeiten bei einer Mahlzeit, z. B. Mittagessen im breiten Zeitbereich zwischen 11. und 15. Uhr, führen zu einer Nivellierung der gemittelten Glukosekurve. In diesen Generell ist die Reproduzierbarkeit abhängig von der Stoffwechseleinstellung und vor allem von der Tagesrhythmik. nem vergleichbaren Zeitfenster. Wichtig ist zunächst die Frage, ob diese reproduzierbar sind, und wenn, über welchen Zeitraum. Reproduzierbarkeit bedeutet dabei, dass sich ähnliche Bilder immer wieder finden, auch wenn zwischen zwei wiederkehrenden gleichen Mustern vielleicht einer oder mehrere Tage liegen, an denen sie nicht nachweisbar sind (Abbildung 8). Generell ist die Reproduzierbarkeit abhängig von der Stoffwechseleinstellung und vor allem von der Tagesrhythmik (z. B. gleiche Zeiten beim Aufstehen, bei Einnahme von Mahlzeiten, körperlicher Aktivität usw.). Fällen fehlender Glukosemuster ist deshalb zu untersuchen, ob sich bestimmte Wochentage oder Tagesabschnitte separieren lassen, an denen eindeutige Glukosemuster auftreten. Das können z. B. sein eine Unterscheidung von Wochentagen und Wochenende, von speziellen Sporttagen, Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 23, 4/

10 ORIGINALIEN / Original Articles Thomas et al.: Beurteilung von CGM-Profilen Tagesabschnitt Glukosebereich Einflussfaktoren Glukosewerte in der Nacht * optimal sind 1 12 mg/dl (5,6 6,7 mmol/l) Glukosewerte am Morgen * optimal sind > 9 12 mg/dl (> 5, 6,7 mmol/l) präprandiale Glukosewerte postprandiale Glukosewerte unter dem individuellen Zielbereich * im Zielbereich * über dem individuellen Zielbereich * unter dem individuellen Zielbereich * im Zielbereich * über dem individuellen Zielbereich * größtenteils < mg/dl (< 3,9 mmol/l) 12 mg/dl (3,9 6,7 mmol/l) größtenteils > 12 mg/dl (> 6,7 mmol/l) < mg/dl (< 3,9 mmol/l) mg/dl (6,7 8,9 mmol/l) > 16 mg/dl (> 8,9 mmol/l) die Basalrate ist zu hoch eingestellt Abendmahlzeiten zu hoch abgedeckt (regelmäßig bestehende Insulinlast) regelmäßig am Abend erhöhte körperliche Aktivität/Sport Alkoholkonsum o. k. die Basalrate ist zu niedrig eingestellt Abendmahlzeiten werden meist sehr spät eingenommen es werden größtenteils Abendmahlzeiten mit niedrigem glykämischem Index (Pasta, Pizza) und/oder mit hohem Fett-/Protein-Gehalt gegessen die Abdeckung solcher Abendmahlzeiten erfolgt nur mit kurzem Bolus (keine Nutzung von verlängertem Bolus/Dualbolus) morgendliche Basalrate ist zu hoch zurückliegende körperliche Aktivität Alkoholkonsum am Vorabend o. k. die Basalrate ist zu niedrig (Dawn-Phänomen) die Basalrate ist am Abend vorher zu hoch, so dass nach einer nächtlichen Hypoglykämie immer wieder Gegenregulationen auftreten (Somogyi-Effekt) größtenteils werden Abendmahlzeiten mit niedrigem glykämischem Index (Pasta, Pizza) und/oder mit hohem Fett-/Protein-Gehalt gegessen die Abdeckung solcher Abendmahlzeiten erfolgt nur mit kurzem Bolus (keine Nutzung von verlängertem Bolus/Dualbolus) prüfen: Betrifft das alle Tagesmahlzeiten? die Basalrate ist zu hoch (1 bis 2 Stunden vorher) vorangegangene Mahlzeiten werden mit zu hohen Bolusgaben abgedeckt (regelmäßige Insulinlast) Schulung zur Ernährung notwendig! vorangegangene Mahlzeiten werden ungerechtfertigt mit dem verlängerten Bolus abgedeckt im Bolusmanager ist die Wirkdauer des Insulins zu kurz programmiert regelmäßig Sport/erhöhte körperliche Aktivität vor der Mahlzeit o. k. prüfen: Betrifft das alle Tagesmahlzeiten? die Basalrate ist zu niedrig (1 bis 2 Stunden vorher) immer vor dem Frühstück durch Basalrate nicht kompensiertes Dawn-Phänomen immer vor dem Abendessen durch Basalrate nicht kompensiertes Dusk- Phänomen vorangegangene Mahlzeiten werden mit zu geringen Bolusgaben abgedeckt Schulung zur Ernährung notwendig! typische vorangegangene Mahlzeiten weisen eine verzögerte Kohlenhydratresorption (viel Fett, Eiweiß) auf und werden nicht mit verlängertem Bolus abgedeckt prüfen: Betrifft das alle Tagesmahlzeiten? ggf. stimmen bei der Bolusgabe nicht: Bolusinsulin wirkt in Bezug auf die Kohlenhydratresorption relativ zu lang (z. B. Frühstück mit Honig/Marmelade ) falscher Spritz-Ess-Abstand zu hohe Insulindosis BE/KE/KHE-Faktor zu hoch die Basalrate ist 1 bis 2 Stunden vor der jeweiligen Mahlzeit zu hoch programmiert (Test mit Mahlzeitenauslassversuch) Vorliegen einer Pseudonormalisierung o. k. prüfen: Betrifft das alle Tagesmahlzeiten? ggf. stimmen bei der Bolusgabe nicht: zu niedrige Insulindosis BE/KE/KHE-Faktor zu niedrig falscher Spritz-Ess-Abstand Bolusart (ungerechtfertigt verlängerter Bolus/Dualbolus bei diesen Tagesmahlzeiten) die Basalrate ist 1 bis 2 Stunden vor der jeweiligen Mahlzeit zu niedrig programmiert (Test mit Mahlzeitenauslassversuch) Tab. 1: Zu analysierende Faktoren, welche die Glukosestoffwechselsituation in einem gegebenen Glukosebereich beeinflussen können. Die Angaben zu den Glukosebereichen sind allgemeine Richtwerte, die aber für jeden Patienten definiert werden müssen Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 23, 4/214

11 Thomas et al.: Beurteilung von CGM-Profilen Original Articles / Originalien von Wochen mit Schichtarbeit, von Mahlzeiten, die täglich zur gleichen Zeit eingenommen werden (z. B. das Frühstück). Bleibt der Versuch der Separierung von Glukosemustern an bestimmten Tagen/ Tageszeiten erfolglos, zeigen die vorhandenen CGM-Daten nur, dass eine chao tische Glukosestoffwechselsituation vorliegt, die einer Veränderung bedarf. Die weitere Vorgehensweise erfordert eine Feinanalyse von Nächten, einzelnen Mahlzeiten, Aktivitäten usw., wozu der Patient befragt werden muss. Erfahrungsgemäß finden sich aber Muster, wenn hinreichend viele Messdaten vorliegen. Notfalls ist ein längerer CGM-Messzyklus nötig. Da häufig Hypoglyk ämien die Ursache für chaotische Glukoseverläufe sind, werden Daten > 3 Wochen benötigt (21). Wurden dagegen Muster gefunden, sind diese zunächst getrennt auszuwerten (Analyse entsprechend Tabelle 1) und anschließend zusammenzufassen, wie die jeweils einzelnen Wochen mit Nachtschichtarbeit oder die Wochenenden. Relevant sind typische Glukosemuster zu definierten Zeiten (bestimmte Wochentage, das Wochenende usw.), in der Nacht, bzgl. der Nüchternglukose, zu den Mahlzeiten. In Tabelle 2 ist die analytische Vorgehensweise bei erkennbaren bzw. nicht erkennbaren Glukosemustern zusammengestellt. Feinanalyse von CGM-Profilen Die Feinanalyse der CGM-Profile wird in der Regel anhand der Darstellung täglichen Übersicht (z. B. Abbildung 5) vorgenommen. Dabei geht es um Details in der Glukosestoffwechselregulation an einzelnen oder auch mehreren Tagen. Diese kann einerseits die in der Übersichtsanalyse gefundene Charakteristik bestätigen und andererseits die Umgangsweise des Patienten mit der Therapie unter bestimmten Lebenssituationen offenbaren. Meist wird eine unklare oder gar unlogische Glukosestoffwechselsituation zu dem Aufwand der Detailanalyse motivieren. Besonders effektiv ist die Detailauswertung unter der sensorunterstützten Pumpentherapie (SuP), da neben den CGM- und Blutzuckerwerten auch die Daten der Insulinpumpe (Basalrate, temporäre Basalratenänderungen, Kohlenhydratmenge (muss Patient eingegeben haben), Boli und Bolusformen, Anwendung des Die Tagesübersicht kann die Umgangsweise des Patienten mit der Therapie unter bestimmten Lebenssituationen offenbaren. Bolusmanagers) dargestellt werden. Sinnvolle Detailanalysen ergeben sich bezüglich Hypoglykämien, besonders des Auffindens von deren Ursachen, Hyperglykämien, der postprandialen Glukoseregulation, besonders des Bolusmanagements, körperlicher Aktivität/Sports, besonders auch des Muskelauffülleffekts, Überprüfung der Basalrate, Überprüfung der Wechselfrequenz des Infusionssets, weiterer Stoffwechseleffekte wie Gastroparese, Schlafapnoe u. a. m. Glukosemuster erkennbar keine Glukosemuster erkennbar Muster an bestimmten Tagen Muster nur in den Nächten Muster nur bei der Nüchternglukose Muster nur bei den Mahlzeiten Glukosemuster getrennt auswerten, anschließend zusammenfassen Beurteilung entsprechend Tabelle 1 Beurteilung entsprechend Tabelle 1 eine weitere Feinanalyse ist notwendig in Bezug auf: Mahlzeiten Aktivitäten der Patienten usw. (Patienten befragen) Beurteilung entsprechend Tabelle 1 eine weitere Feinanalyse ist notwendig in Bezug auf: einzelne Nächte Mahlzeiten am Vorabend Aktivitäten der Patienten usw. (Patienten befragen) Beurteilung entsprechend Tabelle 1 eine weitere Feinanalyse ist notwendig in Bezug auf: einzelne Nächte Aktivitäten der Patienten usw. (Patienten befragen) Zusammensetzung der Mahlzeiten Bolustiming Ursachen suchen: repetitive Hypoglykämien? zu kurze Messdauer für die betreffende (chaotische) Stoffwechselsituation? Ursachen suchen: unterschiedliche Zeitpunkte des Schlafengehens? Betrachtung der Glukosewerte zum Zeitpunkt des Schlafengehens, Beeinflussung dieser durch: Abendmahlzeiten Abendaktivitäten ggf. Alkoholgenuss Ursachen suchen: Einfluss von Mahlzeiten am Vorabend (postabsorptive Phasen) Einsatz Bolusmanagement (verlängerter Bolus/Dualbolus) Einfluss von sehr unterschiedlichem vorabendlichem Lebensrhythmus (Wochentag vs. Wochenendtag, Party, Spätmahlzeiten, Sport/ erhöhte körperliche Aktivität) Einfluss Schlafverhalten (kürzer oder länger als im sonstigen Alltag, gestörte Schlafarchitektur (erfragen)) Ursachen suchen: Werden die Mahlzeiten an verschiedenen Tagen sehr unterschiedlich eingenommen? Sind gleiche Tagesmahlzeiten an verschiedenen Tagen sehr unterschiedlich? Art der Mahlzeit untersuchen (kohlenhydratreich, fett- und/oder proteinreich (beachte Restaurantbesuche, Grillmahlzeiten, Alkoholgenuss usw.) Tab. 2: Vorgehensweise bei in der Gesamtheit nicht klar erkennbaren Glukosemustern. Es ist notwendig, Glukosemuster an bestimmten Tagen/Tageszeiten zu separieren, getrennt zu analysieren und zusammenzufassen. Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 23, 4/

12 ORIGINALIEN / Original Articles Thomas et al.: Beurteilung von CGM-Profilen Aus der Detailanalyse folgen häufig Änderungen der Therapieeinstellung und es ergeben sich wichtige Schlussfolgerungen für das Gespräch mit dem Patienten bzw. zu dessen Schulung. Fazit Die beschriebene Vorgehensweise bei der Analyse und Auswertung von CGM- Profilen stellt eine Möglichkeit des strukturierten Vorgehens dar. Sie beruht Die beschriebene Vorgehensweise bei der Analyse von CGM- Profilen stellt eine Möglichkeit des strukturierten Vorgehens dar. darauf, dass zunächst mögliche Limitierungen bei der Einstellung des CGM- Systems betrachtet werden. Das betrifft insbesondere repetitive Hypoglykämien, weil diese instabile Glukoseprofile zur Folge haben. Aus den stark schwankenden Verläufen mit vielen Hypoglykämien muss die Konzentration auf der Ursachenfindung dafür und nachfolgend der Beseitigung der Hypoglykämien liegen. Eine weitere Limitierung ist in Kalibrierungsfehlern zu sehen. Dabei werden die CGM-Kurven parallel nach oben oder nach unten verschoben. Die Folge ist eine große Abweichung in der MARD für diesen Zeitraum. Für den Patienten bedeutet das stark abweichende CGM-Werte gegenüber den Blutglukosewerten, was ihn verunsichert. Sind diese Limitierungen weitgehend ausgeschlossen, werden das Glukoseniveau, die Glukosestabilität und die Glukosemuster betrachtet. Daraus ergeben sich eine Reihe von Schlussfolgerungen für die Beurteilung oder auch die Optimierung des Glukosestoffwechsels. Die in der RANSuP-Registerstudie erarbeitete Vorgehensweise wurde an den dort eingeschlossenen Patienten getestet. Dabei dienten die aus der Datenauswertung abgeleiteten Erkenntnisse als Gesprächsgrundlage. Bei der überwiegenden Anzahl der Patienten mit sensorunterstützter Pumpentherapie ergaben sich anschließend Glukoseverläufe mit geringerer Variabilität und weniger Hypoglykämien. Die Verbesserung des HbA 1c -Wertes war dagegen nur marginal. Für die einzelnen CGM-Systeme existieren spezielle Softwarelösungen, die sich alle durch unterschiedliche Darstellungen auszeichnen. Welche Darstellungen am schnellsten für Erkenntnisgewinn sorgen, werden die Betrachter unterschiedlich sehen. Mit der in dieser Arbeit dargestellten Vorgehensweise ist eine effektive Möglichkeit gegeben. Literatur 1. Mastrototaro JJ: The MiniMed continuous glucose monitoring system (CGMS). J Pediatr Endocrinol Metab 1999; 12: Gross TM, Mastrotrotaro JJ: Efficacy and reliability of the continuous glucose monitoring system. Diabetes Technol Ther ; 2 (Suppl 1): S19-S26 3. Thomas A, Schönauer M, Kolassa R, Hamann O: Welche Rolle spielt das kontinuierliche Glukosemonitoring? Diabetes Stoffw Herz 7; 16: Liebl A, Henrichs HR, Heinemann L, Freckmann G, Biermann E, Thomas A für die Arbeitsgruppe CGM der Arbeitsgemeinschaft Diabetologische Technologie der DDG (AGDT): Kontinuierliches Glukosemonitoring (CGM): Evidenz und Konsens für den klinischen Einsatz von CGM. Diabetes Stoffw Herz 212; 21: Siegmund T, Kolassa R, Thomas A: Sensorunterstützte Therapie (SuP) und Sensorunterstützte Pumpentherapie (SuP). Unimed Science, Bremen, 211 Für die Praxis 6. Shin JJ, Dangui ND, Kanderian, Jr. S, Gross TM, Mastrototaro JJ: A new retrospective calibration algorithm (New-RA) for continuous glucose monitoring provides more complete and more accurate CGMS data. Diabetes 2; 51 (Suppl 2): Lesperance LM, Spektor A, McLeod KJ: Calibration of the continuous glucose monitoring system for transient glucose monitoring. Diabetes Technol Ther 7; 9: Tamada JA, Garg S, Jovanovic L, Pitzer KR, Fermi S, Potts RO: Noninvasive glucose monitoring comprehensive clinical results. JAMA 1999; 282: Bode B, Gross K, Rikalo N, Schwartz S, Wahl T, Page C, Gross T, Mastrototaro JJ: Alarms based on real-time sensor glucose values alert patients to hypo- and hyperglycemia: the guardian continuous monitoring system. Diabetes Technol Ther 4; 6: Deiss D, Bolinder J, Riveline JP, Battelino T, Bosi E, Tubiana-Rufi N, Kerr D, Phillip M: Improved glycemic control in poorly controlled patients with type 1 diabetes using real-time continuous glucose monitoring. Diabetes Care 6; 29: JDRF Continuous Glucose Monitoring Study Group: Continuous glucose monitoring and intensive treatment of type 1 diabetes. N Engl J Med 8; 359: Beck RW for JDRF CGM Study Group: The effect of continuous glucose monitoring in wellcontrolled type 1 diabetes. Diabetes Care 9; 32: O Connell MA, Donath S, O Neal DN, Colman PG, Ambler GR, Jones TW, Davis EA, Cameron FJ: Glycaemic impact of patient-led use of sensor-guided pump therapy in type 1 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia 9; 52: Raccah D, Sulmont V, Reznik Y, Guerci B, Hanaire H, Jeandidier N, Nicolino M: Incremental value of continuous glucose monitoring when Es ist wichtig, Standards zur Analyse von retro spektiven CGM-Daten zu etablieren, um einen effektiven Einsatz von CGM zu gewährleisten mit dem Ziel der bestmöglichen Therapieoptimierung, denn ähnlich wie bei der Blutzuckermessung fallen für den Betrachter retrospektiver Messwerte eine Menge Daten an allerdings sind das beim CGM deutlich mehr: Die Datenmenge erhöht sich für einen vergleichbaren Zeitraum um das 6- bis -Fache. Voraussetzungen für eine Auswertung der CGM-Daten sind: Dauer der Messung bzw. der zur Verfügung stehenden Daten, Datenlücken, Dokumentation der Stoffwechsel führung, Kalibrierung. Bei der Analyse relevant ist insbesondere der Einfluss von Hypoglykämien, denn besonders repititive Hypoglykämien können die Analyse erschweren bzw. unmöglich machen, denn hierbei spielen endogene Glukoseflüsse zwischen der Leber und dem Blut/Interstitium eine große Rolle. Wichtige Kenngrößen in CGM-Profilen sind bei der Auswertung: Glukosestabilität, Niveau der Glukosekonzentration, Charakteristische Glukosemuster Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 23, 4/214

13 Thomas et al.: Beurteilung von CGM-Profilen Original Articles / Originalien starting pump therapy in patients with poorly controlled type 1 diabetes. Diabetes Care 9; 32: Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A, Buse JB, Dailey G, Davis SN, Joyce C,Perkins BA, Willi SM,Wood MA for the STAR 3 Study Group: Effectiveness of sensor-augmented insulin-pump therapy in type 1 diabetes. N Engl J Med 21; 363: Hermanides J, Nørgaard, Bruttomesso D, Mathieu C, Frid A, Dayan CM, Diem P, Fermon C, Wentholt IME, Hoekstra JBL, DeVries JH: Sensor augmented pump therapy lowers HbA 1c in suboptimally controlled type 1 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetic Med 211; 28: Battelino T, Phillip M, Bratina N, Nimri R, Oskarsson P, Bolinder P: Effect of continuous glucose monitoring on hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care 211; 34: Battelino T, Conget I, Olsen B, Schütz-Fuhrmann I, Hommel E, Hoogma R, Schierloh U, Sulli N, Bolinder J; SWITCH Study Group: The use and efficacy of continuous glucose monitoring in type 1 diabetes treated with insulin pump therapy: a randomized controlled trial. Diabetologia 212; 55: Pickup JC, Freeman SC, Sutton AJ: Glycaemic control in type 1 diabetes during real time continuous glucose monitoring compared with self-monitoring of blood glucose: meta-analysis of randomised controlled trials using individual patient data. BMJ 211; 343: d385. doi: /bmj.d Poletaew D, Renner R: Vergleich zwischen tabellarischer und graphischer Blutzuckerdokumentation. Diabetes und Stoffwechsel 1998; 7: Bugler J: An estimation of the amount of data required to measure glycaemic variability. Proceedings 1st ATTD Meeting, Prague 8: Abstract Wolpert HA: The nuts and bolts of achieving end points with real-time continuous glucose monitoring. Diabetes Care 8; 31 (Suppl 2): S146-S Mazze RS, Strock E, Stout P, Racchini J, Wesley D, Borgman S: A novel methodology to evaluate continuous glucose monitoring accuracy and clinical representation of glucose exposure and variability. Diabetes 7; 56 (Suppl 1): A Kolassa R, Crampen S, Thomas A: Rezidivierende inapparente und milde Hypoglykämien im Alter. Diabetes Stoffw Herz 8; 17: Freckmann G, Hagenlocher S, Baumstark A, Jendrike N, Gillen RC, Rössner K, Haug C: Continuous glucose profiles in healthy subjects under everyday life conditions and after different meals. J Diabetes Sci Technol 7; 1: Tsukuda K, Kikuchi M, Irie S, Eto T, Yamada A, Matsuguma K, Sasaki T, Katayama Y: Evaluation of the 24-hour profiles of physiological insulin, glucose, and C-peptide in healthy Japanese volunteers. Diabetes Technol Ther 9; 11: Jones TW, Porter P, Sherwin RS, Davis EA, O Leary P, Frazer F, Byrne G, Stick S, Tamborlane WV: Decreased epinephrine responses to hypoglycemia during sleep. N Engl J Med 1998; 338: Amin R, Ross K, Acerini CL, Edge JA, Warner J, Dunger DB: Hypoglycemia prevalence in prepubertal children with type 1 diabetes on standard insulin regimen: use of continuous glucose monitoring system. Diabetes Care 3; 26: Broz J, Andel M: Continuous glucose monitoring can help to decrease frequency of symptomatic hypoglycaemia in patients with type 1 diabetes treated with CSII in long term follow-up. Diabetes 2; 51 (Suppl 2): Høi-Hansen UT,Pedersen-Bjergaard U, Thorsteinsson B: Reproducibility and reliability of hypoglycaemic episodes recorded with continuous glucose monitoring system (CGMS) in daily life. Diabet Med 5; 22: Moreno C, Barros L, Baptista C, Ruas L, Alves M, Gouveia S, Saraiva J, Guelho D, Carvalheiro M, Carrilho F: Importance of retro spective continuous glucose monitoring in poorly controlled diabetic patiens: a system that still has clinical usefulness. Diabetes Technol Ther 213; 15 (Suppl 1): A Hirsch IB: Glycemic variability: it s not just about A1C anymore! Diabetes Technol Ther 5; 5, Cryer PE: Mechanisms of hypoglycemiaassociated autonomic failure and its component syndromes in diabetes. Diabetes 5; 54: Böhm BO, Dreyer M, Fritsche A, Füchtenbusch M, Gölz S, Martin S: S3-Leitlinie Therapie des Typ-1-Diabetes Version 1. September / Evidenzbasierte_Leitlinien/Aktualisierung- TherapieTyp1Diabetes_1_212319_TL.pdf (Zugriff: ) 35. Nathan DM, Turgeon H, Regan S: Relationship between glycated haemoglobin levels and mean glucose levels over time. Diabetologia 7; 5: Tsioli C, Danne T für die RANSuP-Studiengruppe: RANSuP-Registerstudie: Anwendung der Sensorunterstützten Pumpentherapie unter Alltagsbedingungen. Diabetologie 213; 8 (Suppl 1): S Kolassa R, Siegmund T, Thomas A: Durch kontinuierliches Glukosemonitoring Paradigmenwechsel in der Diabetologie? Diabetes Stoffw Herz 213; 22: Korrespondenzadresse Dr. Andreas Thomas Earl-Bakken-Platz 1 6 Meerbusch andreas.thomas@medtronic.com Manuskript eingegangen: 26. November 213 Manuskript angenommen: 12. Februar 214 Interessenkonflikte Andreas Thomas ist Scientific Manager des Unternehmens Medtronic, Geschäftsbereich Diabetes, Hersteller und Vertreiber von Insulinpumpen, CGM-Systemen und der Software CareLink. Christiana Tsioli und Thomas Danne sind Angestellte im Diabetes-Zentrum für Kinder und Jugendliche Auf der Bult Hannover und besitzen kein finanzielles Interesse an mit der Untersuchung im Zusammenhang stehenden Produkten. Ralf Kolassa, Thomas Schneider, Hans-Joachim Lüddekke, Hubertus Schreiber, Kirsten Peter Böhmer, Jens Kröger, Frank Best, Kathrin Posselt und Brigitte Leinhos sind jeweils Inhaber einer diabetologischen Schwerpunktpraxis, ohne kommerzielles Interesse bezüglich CGM. Dirk Agena ist Inhaber einer kinderärztlichen Gemeinschaftspraxis in Hildesheim, ohne kommerzielles Interesse bezüglich CGM. Klaus Kusterer ist Inhaber der Endokrinologischen Gemeinschaftspraxis Mannheim, ohne kommerzielles Interesse bezüglich CGM. Dieter Braun ist Angestellter im Mutterhaus der Borromäerinnen Trier, ohne kommerzielles Interesse bezüglich CGM. Carmen Ludwig-Seibold ist Angestellte in der Klinik für Kinder und Jugendliche, Oberschwabenklinik GmbH Ravensburg, ohne kommerzielles Interesse bezüglich CGM. Ulla Döhnert ist Angestellte im Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Klinik für Kinder- Jugendmedizin Lübeck, ohne kommerzielles Interesse bezüglich CGM. Karin Rose ist Angestellte in der diabetologischen Schwerpunktpraxis von Dr. Schneider, Rodenbach, ohne kommerzielles Interesse bezüglich CGM. Iris Kunze ist Angestellte in der Endokrinologischen Gemeinschaftspraxis von Prof. Kusterer, Mannheim, ohne kommerzielles Interesse bezüglich CGM. Katja Oertel ist Angestellte in der diabetologischen Schwerpunktpraxis von Dr. Leinhos, Magdeburg, ohne kommerzielles Interesse bezüglich CGM. Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 23, 4/

14 Dateiname: _3Q9MA_13164.pdf; Nettoformat:(21. x 28. mm); Datum: 14. Mar 214 9:55:59; PDF-CMYK ab 15dpi (WF), L.N. Schaffrath DruckMedien ORIGINALIEN / Original Articles Thomas et al.: Beurteilung von CGM-Profilen Für Ihre Patienten mit Typ 2 Diabetes direkt nach Metformin* XIGDUO jetzt neu zugelassen XIGDUO Kombinierte Wirkung für vielfältige Vorteile**,1 Starke und langanhaltende HbA1c-Senkung**,1 Zusatzeffekte Gewichtsreduktion und Blutdrucksenkung**,1 Einfach in der Therapie 1 Nos acilisit, volortie consequi et ut aute modolendit laore mod tet veliquis nullute vero eugue * Für Patienten, die mit Metformin nicht ausreichend therapiert worden sind und keine Metforminunverträglichkeit haben. ** Xigduo ist nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht und Hypertonie. Gewichtsreduktion und Blutdrucksenkung sind Zusatzeffekte und waren sekundäre Endpunkte in klinischen Studien. Es wurden keine therapeutischen klinischen Studien mit Xigduo -Tabletten durchgeführt, jedoch wurde die Bioäquivalenz von Xigduo mit gleichzeitig angewendetem Dapagliflozin und Metformin gezeigt. Referenzen (mod. nach): 1. Xigduo Fachinformation. Stand Januar 214. modions equisi. Xigduo 5 mg/85 mg Filmtabletten, Xigduo 5 mg/1 mg Filmtabletten. Wirkstoffe: Dapagliflozin, Metformin. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: 1 Filmtablette enthält Dapagliflozin(2S)Propan1,2diol (1:1) 1 H 2 O (entsprechend 5 mg Dapagliflozin) und 85 mg bzw. 1 mg Metforminhydrochlorid. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Hyprolose (E463), mikrokristalline Cellulose (E46 (i)), Magnesiumstearat (E4b), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A). Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E123), Macrogol 335 (E152(iii)), Talkum (E553b), Titandioxid (E171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H 2 O (E172), Eisen(III)oxid (E172) (nur Xigduo 5 mg/85 mg). Anwendungsgebiete: Xigduo ist bei erwachsenen Patienten im Alter von 18 Jahren und älter mit Typ 2 Diabetes mellitus indiziert, als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten, bei denen der Blutzucker mit der maximal verträglichen Dosis von Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert wird; in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln einschließlich Insulin bei Patienten, bei denen der Blutzucker mit Metformin und diesen Arzneimitteln nicht ausreichend kontrolliert wird (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 der Fachinformation bezüglich verfügbarer Daten zu verschiedenen Kombinationen); bei Patienten, die bereits mit der Kombination aus Dapagliflozin und Metformin als separate Tabletten behandelt werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile; diabetische Ketoazidose, diabetisches Präkoma; moderate und schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 6 ml/min; egfr < 6 ml/min/1,73 m 2 ); akute Erkrankungen, die potenziell die Nierenfunktion beeinflussen können, wie Dehydratation, schwere Infektion, Schock; eine akute oder chronische Erkrankung, die zu einer Gewebehypoxie führen kann, wie Herz- oder Lungeninsuffizienz, kürzlich erlittener Myokardinfarkt, Schock; Leberfunktionsstörung; akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Anwendung mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, wie Insulin); gastrointestinale Symptome, wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit. Häufig: Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs; Harnwegsinfektionen; Geschmacksstörungen, Rückenschmerzen; Dysurie, Polyurie; Dyslipidämie; erhöhter Hämatokrit. Gelegentlich: ungewöhnliche Vaginalblutungen, Ausfluss, Juckreiz oder Geruch; Volumenmangel; Durst; Verstopfung; Hyperhidrose; Nykturie; erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhter Harnstoff im Blut. Sehr selten: Laktatazidose; Vitamin-B12-Mangel; Leberfunktionsstörungen; Hepatitis; Urtikaria, Erythem, Pruritus. Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen. Packungsgrößen: 56 Filmtabletten, 196 Filmtabletten, Klinikpackung. Pharmazeutischer Unternehmer: Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex, UB8 1DH, Vereinigtes Königreich. Stand: Q1/ / Diabetes, Stoffwechsel und Herz, Band 23, 4/214