Klinischer Prüfplan zur Beurteilung der derzeitigen medizinischen Praxis EQUINOXE 3

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1 Klinischer Prüfplan zur Beurteilung der derzeitigen medizinischen Praxis EQUINOXE 3 Bestimmung der klinisch signifikanten minimalen Unterschiede von allergischen Rhinitis-Symptomen bei Patienten mit Hausstaubmilbenallergie durch Beurteilung der Beziehung zwischen den Symptom-Scores und Fragebögen zur Lebensqualität (QoL) und zum Wohlbefinden. Administrative Struktur Sponsor Stallergenes GmbH Carl-Friedrich-Gauß-Str Kamp-Lintfort Germany CRO (für Deutschland) Monitoring Force GmbH Bahnhofstr Münster Germany CRO (für Frankreich) Universal Medica 106, bureaux de la Colline Saint-Cloud cedex France Name, date and signature Name, date and signature Name, date and signature Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 1 von 24

2 INHALTSVERZEICHNIS 1. KLINISCHER PRÜFPLAN (SYNOPSE) EINLEITUNG ZIELE DER STUDIE Primärer Zielparameter Sekundäre Zielparameter BESCHREIBUNG DER STUDIE STUDIENPOPULATIONEN Teilnehmende Prüfärzte Auswahl der Patienten Einschlusskriterien Ausschlusskriterien STUDIEN-FLOW-CHART UND STUDIENDESIGN BEURTEILUNGSVERFAHREN Allergischer Rhinokonjunktivitissymptom-Score Beurteilung der Lebensqualität Beurteilung der Leistungsfähigkeit in Schule und Beruf Beurteilung der Müdigkeit Allgemeine Beurteilung der Stärke der allergischen Rhinitis Fragebogen zur generellen Bewertung der Veränderungen Visuelle Analogskala Beurteilung der nasalen Kongestion DURCHFÜHRUNG DER STUDIE Einschluss-Phase Datenerhebungsphase Beobachtungsbögen (CRF) Patienten-Tagebücher Studienende Sicherheitsbeurteilung Monitoring BERECHNUNG DER STICHPROBENGRÖSSE STATISTISCHE ANALYSE Primärer Zielparameter Deskriptive Analysen Sekundäre Zielparameter ZEITPLAN DER STUDIE ETHISCHE UND REGULATORISCHE ASPEKTE Ethische Aspekte Regulatorische Aspekte ADMINISTRATIVE ASPEKTE Änderungen des Prüfplans Datenschutz Audits und Inspektionen STUDIENBERICHT UND PUBLIKATION LITERATUR Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 2 von 24

3 ABKÜRZUNGEN DEFINITIONEN ARIA CQ5 GINA HNO MCID QOL AdoRQLQ PRQLQ RQLQ(S) RTSS VAS WPAI +CIQ:AS Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma Congestion Quantifier 5 Items Global Initiative for Asthma Hals-Nasen-Ohren Minimal Clinically Important Difference Quality of Life / Lebensqualität Adolescent Rhino-conjunctivitis Quality of Life Questionnaire Pediatric Rhino-conjunctivitis Quality of Life Standardised Rhino-conjunctivitis Quality of Life Questionnaire Rhinitis Total Symptoms Score Visual Analogue Scale Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire plus Classroom Impairment Questions Allergy Specific Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 3 von 24

4 1. KLINISCHER PRÜFPLAN (SYNOPSE) Studientitel Bestimmung der klinisch signifikanten minimalen Unterschiede von allergischen Rhinitissymptomen bei Patienten mit Hausstaubmilbenallergie durch Beurteilung der Beziehung zwischen den Symptom- Scores und Fragebögen zur Lebensqualität (QoL) und zum Wohlbefinden. Kurztitel Bestimmung der klinisch signifikanten minimalen Unterschiede von allergischen Rhinitissymptomen bei Patienten mit Hausstaubmilbenallergie. Primärer Zielparameter Bestimmung der klinisch signifikanten minimalen Unterschiede (= Minimal Clinically Important Difference (MCID)) des Gesamtrhinitissymptomscores (= Rhinitis Total Symptoms Score (RTSS)) (Messung der Stärke jedes Symptoms auf einer Vierpunkte-Skala (0-3)) im Vergleich mit einer Fünfzehnpunkte-Skala zur generellen Bewertung der Veränderungen). Sekundäre Zielparameter - Bestimmung der klinisch signifikanten minimalen Unterschiede (MCID) des Gesamtrhinitissymptomscore (RTSS) (Messung der Stärke jedes Symptoms auf einer Vierpunkte- Skala (0-3)) auf Basis des MCID im RQLQ (= Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire ). - Untersuchung der Korrelation zwischen der Symptomstärke (RTSS) und der in einer visuellen Analogskala (VAS) erfassten Wahrnehmung des Patienten, einem Fragenbogen zur Leistungsfähigkeit (WPAI+CIQ:AS), jeder Domäne des RQLQ und einer Müdigkeitsskala (Pichot-Skala). - Ermittlung der Beziehungen zwischen den Veränderungen in jedem Symptom-Score und den in den anderen Fragebögen festgehaltenen Veränderungen. - Beschreibung des Symptomprofils des Patienten mit Haustaubmilbenallergie unter der üblichen Behandlung gemäß ARIA-Klassifikation (intermittierend, persistierend, leicht, mittelschwer/ schwer). - Vergleich der Auswirkungen der Erkrankung gemäß ARIA-Klassifikation auf die verschiedenen Fragebögen (Müdigkeit, QoL, Leistungsfähigkeit und allgemeine Zufriedenheit) als longitudinale Untersuchung während der gesamten Studiendauer. - Definition des/der am meisten störenden Symptoms(e) und Dokumentation der Veränderungen jedes Symptoms sowie Einschätzung seiner Auswirkungen auf die QoL des Patienten und die allgemeine Beurteilung durch den Patienten. - Beschreibung der Veränderungen der nasalen Kongestion. - Beschreibung der Entwicklung des Asthma-Status - Beschreibung von möglichen Therapiepräferenzen oder -interessen des Patienten Methodik Prospektive, internationale, multizentrische, Beobachtungsstudie im Rahmen der üblichen medizinischen Behandlung, in der keine spezifischen diagnostischen oder therapeutischen Verfahren gefordert sind. Diese Studie orientiert sich an der üblichen medizinischen Praxis, aber die Patienten werden aufgefordert, in jedem Monat über einen Zeitraum von zwei Wochen täglich Fragebögen zur Symptomstärke auszufüllen. Außerdem muss der Patient wöchentlich einen Fragebogen zu allgemeinen Veränderungen, einen Fragebogen zur Lebensqualität, einen Fragebogen zur Müdigkeit sowie zur Leistungsfähigkeit ausfüllen. Alle zwei Wochen muss der Patient einen Fragebogen zur Beurteilung der nasalen Kongestion ausfüllen. Anzahl teilnehmender Prüfärzte Ca. 300 Allergie-Experten aus den Bereichen Allergologie, HNO, Pulmologie, Dermatologie und Pädiatrie, Innere Medizin und Allgemeinmedizin. Patientenzahl Ca. 600 auswertbare Patienten mit allergischer Rhinitis auf Hausstaubmilben im Alter zwischen 5 und 65 Jahren, d. h. ca. 200 auswertbare Patienten pro Altersgruppe (Kinder, Jugendliche und Erwachsene). Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 4 von 24

5 Einschlusskriterien - Männliche oder weibliche Patienten im Alter von 5 bis 65 Jahren. - Patienten, die über Art und Ziele der Studie informiert wurden und entsprechender lokaler Gesetze und Bestimmungen ihre schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an dieser Studie abgegeben haben. - Patienten mit einer seit mindestens einem Jahr bestehenden allergischen Rhinitis auf Hausstaubmilben unabhängig von der bisherigen Art der Behandlung. - Durch bereits erfolgten positiven Haut-Prick-Test und/oder spezifischen IgE-Spiegel 0,7 ku/l nachgewiesene Sensibilisierung auf D. pteronyssinus oder D. farinae (Untersuchungsergebnis innerhalb der vergangenen 12 Monate). - Gesamtrhinitissymptomscore (RTSS) bestimmt anhand von vier Symptomen (nasale Kongestion, Rhinorrhoe, nasaler Pruritus und Niesen) bei Einschluss Gesamt 5 an T0 (Tag der Visite), und an T-1 und an T-2 mit einem nasalen Kongestion-Score 2 und Rhinorrhoe-Score 2 an T0, an T-1 und an T-2 - Der Score für jede der folgenden Domänen des RQLQ muss 3 sein: Tätigkeitseinschränkung, praktische Probleme und nasale Symptome (dieses Einschlusskriterium ist nur bei Erwachsenen gültig) - Patienten, die bereit sind, den Prüfplan einzuhalten. - Patienten, die in der Lage sind, die dargelegten Informationen sowie den Wortlaut der Einwilligungserklärung zu verstehen und die fähig sind, die Studienunterlagen auszufüllen (Symptomtagebuch und Fragebögen). Ausschlusskriterien - Schwangerschaft zum Zeitpunkt des Einschlusses. - Patienten mit Augen-, Ohr- oder Naseninfektionen zwei Wochen vor der Einschluss-Visite. - Patienten mit einer gemäß GINA-Leitlinien nicht-kontrollierten Asthmaerkrankung. - Patienten mit kontrolliertem Asthma, die gemäß GINA-Leitlinien hohe Dosen an inhalativen Kortikosteroiden benötigen. - Patienten mit Asthma-Exazerbationen, die innerhalb der letzten sechs Monate eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden gerechtfertigt haben. - Ausgeschlossen sind auch Patienten mit neben anderen Erkrankungen bekannter atopischer Dermatitis oder Urtikaria, welche Antihistaminika oder Kortikosteroide erfordern, bekannter damit einhergehender Erkrankung von Ohr, Nase oder Rachen, z. B. bekannte vasomotorische Rhinitis oder bekannte Nasenpolypen. - Patienten, die innerhalb der letzten 12 Monate negativ auf eine nasale Provokation mit Hausstaubmilben als Standard-Diagnoseverfahren reagiert haben. - Patienten mit einer diagnostizierten Erkrankung, welche die Beurteilung der Lebensqualität bei allergischer Rhinokonjunktivitis, der Müdigkeit und der Alltagsaktivitäten beeinflussen könnte. - Patienten mit einer bekannten allergischen Rhinitis auf irgendein anderes Allergen als Hausstaubmilben während des Studienverlaufs. - Patienten mit allergischen Rhinitissymptomen auf Katzen- oder Hundeallergene und die mit diesen Tieren zusammenleben. - Patienten unter einer Behandlung mit langwirkenden systemischen Steroiden (unabhängig von der Indikation) innerhalb von drei Monaten vor der ersten Visite (Einschluss-Visite) und während der Studie. - Patienten unter einer Medikamentenbehandlung, die Einfluss auf die Müdigkeit des Patienten haben und/oder seine psychomotorische Leistungsfähigkeit beeinträchtigen könnte. - Patienten, die innerhalb von 3 Monaten nach Einschluss in diese Studie mit einer spezifischen Immuntherapie behandelt werden sollen. - Patienten, die sich in einer anderen klinischen Studie/Beobachtungsstudie befinden, welche die Beurteilung der allergischen Rhinitis beeinträchtigen und/oder die Beantwortung der Fragebögen beeinflussen könnte. Beurteilungsverfahren - Beurteilung des Rhinitis Total Symptom Score (RTSS) und eines Konjunktivitissymptoms - Beurteilung der Lebensqualität des Patienten (RQLQ) Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 5 von 24

6 - Beurteilung der Leistungsfähigkeit in Schule und Beruf (WPAI+CIQ:AS) - Beurteilung der Müdigkeit (Fragebogen nach Pichot) - Allgemeine Beurteilung der Intensität der allergischen Rhinitis (Einschätzung von Veränderungen, visuelle Analogskala) - Beurteilung der nasalen Kongestion (CQ5) Zeitplan der Studie Studienbeginn: November 2011 Ende der Einschlussperiode: Oktober 2012 Beobachtungszeitraum pro Patient: 6 Monate Studienende: April 2013 Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 6 von 24

7 2. EINLEITUNG Allergien gehören weltweit zu den häufigsten Erkrankungen. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) stuft allergische Erkrankungen hinsichtlich der ökonomischen Belastung, Lebensqualität, Fehlzeiten in der Schule und am Arbeitsplatz, medizinischen Kosten und sogar der Mortalität als wichtiges Problem für die Volksgesundheit ein. Die allergische Rhinitis ist in vielen Industrienationen eine Erkrankung mit hoher Prävalenz [Strachan, 1997; Bauchau, 2004; Dahl, 2004; Warner, 2006; Puklova, 2007; Björkstén, 2008; Bousquet, 2008]. 27% der weltweiten Bevölkerung leidet unter Allergien. In der europäischen Allgemeinbevölkerung wurde eine Prävalenz der allergischen Rhinitis von ca. 25% festgestellt. Konservativen Schätzungen zufolge leiden weltweit über 500 Millionen Menschen unter einer allergischen Rhinitis [Bousquet, 2008]. Niesen, verstopfte Nase, wässrige Rhinorrhoe, nasaler Pruritus oder Pruritus am Gaumen kennzeichnen die Erkrankung. Die Prävalenz der allergischen Rhinokonjunktivitis variiert bei 6- bis 7-jährigen Schulkindern zwischen 0,8% und 14,9% und zwischen 1,0% und 45% bei den 13- bis 14-Jährigen [Aït-Khaled, 2009]. Die Prävalenz steigt ab der frühen Kindheit, hat einen Gipfel im Kindes- und Jugendalter und sinkt bei den Älteren. Allergene, wie Hautschuppen von Hunden oder Katzen, Küchenschaben oder Hausstaubmilben lösen ganzjährige Symptome aus und gehen mit einer perennialen Rhinitis einher, Allergien auf Pollen von Gräsern, Kräutern oder Bäumen lösen dagegen typischerweise saisonale allergische Rhinitissymptome aus. Milben gehören zu der großen taxonomischen Unterklasse der Acari. Dermatophagoides pteronyssinus (D. pte) und Dermatophagoides farinae (D. far) sind die wichtigsten Spezies, die in Europa und Nordamerika für die allergische Rhinitis verantwortlich sind [Platts-Mills, 1989]. Wichtigster Lebensraum für Dermatophagoides spp. ist das Bettzeug (Matratzen und Bettwäsche). Sie findet dort Nahrung durch menschliche Hautschuppen und eine ideale Temperatur vor, aber auch in dick gepolsterten Möbeln, Teppichen und ungewaschener Kleidung [Mosbech, 1985]. Hausstaubmilbenallergene verursachen eine erhebliche perenniale Rhinitis und Asthma [Bousquet, 2008]. Milben sind zwar ganzjährig im Haus, doch gibt es in vielen europäischen Ländern allgemein zwei Perioden mit der höchsten Milbenkonzentration (September/Oktober und April/Mai), wobei die Herbstspitze als wichtiger gilt. Deshalb haben Patienten mit einer Allergie gegen D. pte und/oder D. far ganzjährig Symptome mit Verschlechterungen in der Hauptsaison. Im Spätfrühling ist die Dichte der Milbenallergene am niedrigsten. Einige gegen Milben sensibilisierte Menschen berichten von einer Verschlechterung ihrer Symptome im Winter. Eine allergische Rhinitis hat bedeutende Auswirkungen auf die Lebensqualität des Patienten, vor allem auf die Schlafqualität, die Tagesaktivitäten und die Leistungen in Schule und Beruf [Meltzer, 2001; Blaiss, 2004; Santos, 2006]. Gezeigt wurde auch, dass eine schlechte Schlafqualität negative Auswirkungen auf die wahrgenommene Lebensqualität, die Arbeitsleistung, die Stimmung (durch Reizbarkeit) und auf die täglichen Aktivitäten hat [Bolge, 2009; Stull, 2009]. In der ARIA [Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, Bousquet, 2008]-Klassifizierung gibt es vier Formen der allergischen Rhinitis: leicht intermittierend, mittelschwer/schwer intermittierend, leicht persistierend oder mittelschwer/schwer persistierend [Bousquet, 2008]. Typisch für die leichte Form sind Symptome ohne Beeinträchtigung des Alltagslebens. Sie hat keine Auswirkung auf Freizeit, Tagesaktivitäten, Sport, schulische oder berufliche Aktivitäten oder auf den Schlaf. Mit zunehmender Stärke der Symptome und Auswirkungen auf eine oder mehrere dieser Aktivitäten wird die Erkrankung als mittelschwer/schwer definiert. Eine allergische Rhinitis hat bei Kindern starke negative Auswirkungen auf das körperliche, soziale und psychologische Wohlbefinden sowie auf die schulischen Leistungen [Blaiss, 2004; Moonie, 2006]. Zur Beurteilung der Auswirkungen von Erkrankungen (z.b. der allergischen Rhinitis) auf die Lebensqualität des Patienten, die schulischen und beruflichen Leistungen sowie die Müdigkeit wurden Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 7 von 24

8 verschiedene Instrumente entwickelt, und sie wurden im Rahmen klinischer Prüfungen eingesetzt [Juniper, 1993; Reilly, 1996; Prasad, 2004]. Der am meisten verwendete Fragebogen ist der RQLQ(S) (der standardisierte Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire ). Es gibt verschiedene Versionen dieses Fragebogens, und sie wurden den Altergruppen angepasst: Erwachsene (RQLQ(S)), Jugendliche (AdoRQLQ) und Kinder (PRQLQ). Der WPAI+CIQ:AS ( Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire und Classroom Impairment Questions : Allergy Specific, Reilly, 1996) wird verwendet, um die Fähigkeit zur Arbeit, zum Besuch des Unterrichts und Durchführung normaler täglicher Aktivitäten zu beurteilen. Die Müdigkeit, Übermüdung durch schlechte Schlafqualität kann anhand der Pichot-Skala beurteilt werden. In klinischen Entwicklungsstudien werden die allergischen Rhinitissymptome durch Einstufung von vier Rhinitissymptomen auf einer Skala von 0-3 beurteilt (nicht vorhanden, leicht, mittelschwer, schwer). Diese Skala wurde durch ihren Einsatz validiert und wird von den internationalen Leitlinien empfohlen [EMA, 2008; Canonica, 2007; Canonica, 2009]. Die Anwendung in klinischen Studien führt allerdings zu Interpretationsproblemen von Score-Variationen und deren Relevanz unter der geprüften Behandlung. Ziel der vorliegenden Studie ist die Bestimmung der klinisch signifikanten minimalen Unterschiede (MCID) einer Verbesserung oder Verschlechterung im Rhinitissymptom-Score. Derzeit liegen in der Literatur keine Daten vor, die diese klinische Relevanz beschreiben. Gemäß einer internationalen Expertengruppe [Canonica, 2009] sollte eine Reduktion des Symptom-Score um 20% als klinisch relevant angesehen werden, doch wird diese Zahl nicht rational begründet. Die Bestimmung der MCID wird für die Interpretation klinischer Studienergebnisse hilfreich sein, in denen verschiedene Therapieformen bei allergischer Rhinitis geprüft werden. Darüber hinaus wird diese Studie die Auswirkungen der Erkrankung auf die Leistungsfähigkeit, die Müdigkeit und die Lebensqualität insgesamt bei Kindern zwischen 5 bis 11 Jahren, Jugendlichen zwischen 12 bis 17 Jahren und Erwachsenen zwischen 18 bis 65 Jahren bewerten. 3. ZIELE DER STUDIE 3.1. Primärer Zielparameter Bestimmung der klinisch signifikanten minimalen Unterschiede (MCID) des Gesamtrhinitissymptomscore (RTSS), (Stärke jedes Symptoms gemessen auf einer Vierpunkte-Skala (0-3)) im Vergleich mit einer Fünfzehnpunkte-Skala zur generellen Bewertung der Veränderungen Sekundäre Zielparameter Bestimmung der klinisch signifikanten minimalen Unterschiede (MCID) des Gesamtrhinitissymptomscore (Stärke jedes Symptoms gemessen auf einer Vierpunkte-Skala (0-3)) auf Basis des MCID im RQLQ ( Rhino-conjunctivitis Quality of Life Questionnaire ). Untersuchung der Korrelation zwischen Symptomstärke (RTSS) und der in einer visuellen Analogskala (VAS) erfassten Wahrnehmung des Patienten, einem Fragebogen zur Leistungsfähigkeit (WPAI+CIQ:AS), jeder Domäne des RQLQ und einer Müdigkeitsskala (Pichot- Skala). Ermittlung der Beziehungen zwischen den Veränderungen in jedem Symptom-Score und den in den anderen Fragebögen festgehaltenen Veränderungen. Beschreibung des Symptomprofils des Patienten mit Haustaubmilbenallergie unter der üblichen Behandlung gemäß ARIA-Klassifikation (intermittierend, persistierend, leicht, mittelschwer/ schwer). Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 8 von 24

9 Vergleich der Auswirkungen der Erkrankung gemäß ARIA-Klassifikation auf die verschiedenen Fragebögen (Müdigkeit, QoL, Leistungsfähigkeit und allgemeine Zufriedenheit) als longitudinale Untersuchung während der gesamten Studiendauer. Definition des/der am meisten störenden Symptoms(e) und Dokumentation der Veränderungen jedes Symptoms sowie Einschätzung seiner Auswirkungen auf die QoL und die allgemeine Beurteilung für den Patienten. Beschreibung der Veränderungen der nasalen Kongestion. Beschreibung der Entwicklung des Asthma-Status. Beschreibung von möglichen Therapiepräferenzen und interessen des Patienten. 4. BESCHREIBUNG DER STUDIE Prospektive, internationale, multizentrische Beobachtungsstudie in Deutschland und Frankreich an Patienten mit allergischer Rhinitis auf Hausstaubmilben. Beobachtungsstudie im Rahmen der üblichen medizinischen Behandlung, in der keine spezifischen diagnostischen oder therapeutischen Verfahren gefordert sind. Diese Studie orientiert sich an der üblichen medizinischen Praxis, aber die Patienten werden aufgefordert, in jedem Monat über einen Zeitraum von zwei Wochen täglich Fragebögen zur Symptomstärke auszufüllen. Außerdem muss der Patient wöchentlich einen Fragebogen zu allgemeinen Veränderungen, einen Fragebogen zur Lebensqualität, einen Fragebogen zur Müdigkeit sowie zur Leistungsfähigkeit ausfüllen. Alle zwei Wochen muss der Patient einen Fragebogen zur Einschätzung der nasalen Kongestion ausfüllen. 5. STUDIENPOPULATIONEN 5.1. Teilnehmende Prüfärzte Für diese Studie ist die Teilnahme von ca. 300 Allergie-Experten aus den Bereichen Allergologie, HNO, Pulmologie, Dermatologie, Pädiatrie, Innere Medizin und Allgemeinmedizin geplant Auswahl der Patienten Jeder Prüfarzt rekrutiert Patienten, die eine medizinische Behandlung für ihre Hausstaubmilbenbezogenen allergischen Rhinitissymptome benötigen. Insgesamt ist die Rekrutierung von Patienten geplant. Es gibt keine zuvor festgelegte Begrenzung der Patientenzahl pro Zentrum. Für eine angemessene Qualität und Repräsentativität der Studie werden aber idealerweise vier oder mehr Patienten pro Zentrum empfohlen Einschlusskriterien Männliche oder weibliche Patienten im Alter von 5 bis 65 Jahren. Patienten, die über Art und Ziele der Studie informiert wurden und entsprechender lokaler Gesetze und Bestimmungen ihre schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an dieser Studie abgegeben haben. Patienten mit einer seit mindestens einem Jahr bestehenden allergischen Rhinitis auf Hausstaubmilben unabhängig von der bisherigen Art der Behandlung. Durch bereits erfolgten positiven Haut-Prick-Test und/oder spezifischen IgE-Spiegel 0,7 ku/l nachgewiesene Sensibilisierung auf D. pteronyssinus oder D. farinae (Untersuchungsergebnis innerhalb der vergangenen 12 Monate). Gesamtrhinitissymptomscore (RTSS) bestimmt anhand von vier Symptomen (nasale Kongestion, Rhinorrhoe, nasaler Pruritus und Niesen) bei Einschluss. Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 9 von 24

10 Gesamt 5 an T0 (Tag der Visite), und an T-1 und an T-2. mit einem nasalen Kongestion-Score 2 und Rhinorrhoe-Score 2 an T0, an T-1 und an T-2 Bei Erwachsenen muss der Score für jede der folgenden Domänen des RQLQ 3 sein: Tätigkeitseinschränkungen Praktische Probleme nasale Symptome Patienten, die bereit sind, den Prüfplan einzuhalten. Patienten, die in der Lage sind, die dargelegten Informationen sowie den Wortlaut der Einwilligungserklärung zu verstehen und die fähig sind, die Studienunterlagen auszufüllen (Symptomtagebuch und Fragebögen) Ausschlusskriterien Schwangerschaft zum Zeitpunkt des Einschlusses. Patienten mit Augen-, Ohr- oder Naseninfektionen zwei Wochen vor der Einschluss- Visite. Patienten mit einer gemäß GINA-Leitlinien nicht-kontrollierten Asthmaerkrankung. Patienten mit kontrolliertem Asthma, die gemäß GINA-Leitlinien [Gina 2010] hohe Dosen an inhalativen Kortikosteroiden benötigen. Patienten mit Asthma-Exazerbationen, die innerhalb der letzten sechs Monate eine Behandlung mit oralen Kortikosteroiden gerechtfertigt haben. Ausgeschlossen sind auch Patienten mit neben anderen Erkrankungen bekannter atopischer Dermatitis oder Urtikaria, welche Antihistaminika oder Kortikosteroide erfordern, bekannter damit einhergehender Erkrankung von Ohr, Nase oder Rachen, z. B. bekannte vasomotorische Rhinitis oder bekannte Nasenpolypen. Patienten, die innerhalb der letzten 12 Monate negativ auf eine nasale Provokation mit Hausstaubmilben als Standard-Diagnoseverfahren reagiert haben. Patienten mit einer diagnostizierten Erkrankung, welche die Beurteilung der Lebensqualität bei allergischer Rhinokonjunktivitis, der Müdigkeit und der Alltagsaktivitäten beeinflussen könnte Patienten mit einer bekannten allergischen Rhinitis auf irgendein anderes Allergen als Hausstaubmilben während des Studienverlaufs. Patienten mit allergischen Rhinitissymptomen auf Katzen- oder Hundeallergene und die mit diesen Tieren zusammenleben. Patienten unter einer Behandlung mit langwirkenden systemischen Steroiden (unabhängig von der Indikation) innerhalb von drei Monaten vor der ersten Visite (Einschluss-Visite) und während der Studie. Patienten unter einer Medikamentenbehandlung, die Einfluss auf die Müdigkeit haben und/oder die psychomotorische Leistungsfähigkeit beeinträchtigen könnte. Patienten, die innerhalb von 3 Monaten nach Einschluss in diese Studie mit einer spezifischen Immuntherapie behandelt werden sollen. Patienten, die sich in einer anderen klinischen Studie/Beobachtungsstudie befinden, welche die Beurteilung der allergischen Rhinitis beeinträchtigen und/oder die Beantwortung der Fragebögen beeinflussen könnte. Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 10 von 24

11 Beurteilungszeiträume 2 und 3* Beurteilungszeiträume 4, 5 und 6* 6. STUDIEN-FLOW-CHART UND STUDIENDESIGN Tabelle 1: Studien-Flow-Chart V1 Beurteilungszeitraum 1 a Einschluss- Visite Beurteilungszeitraum 1 / Woche 1 Beurteilungszeitraum 1 / Woche 2 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11 T12 T13 T14 Vorgeschichte des Patienten X Frühere und begleitende X Medikationen Medikation zur Allergiebehandlung, X sofern zutreffend Änderung der Allergiebehandlung, sofern zutreffend Zufriedenheit von Arzt und Patient mit den Behandlungen Rhinitis- und Konjunktivitissymptome X b X X X X X X X X X X X X X X Visuelle Analogskala X X X X X X X X X X X X X X X Altersspezifischer RQLQ(S) X X X WPAI+CIQ:AS X X X Fragebogen zur Müdigkeit (Pichot- X X X Skala) Skala zur generellen Bewertung der X X Veränderungen Congestion Quantifier 5-Item (CQ5) X X Gesamtbeurteilung durch den Arzt X X X Der Zeitpunkt der Visiten kann, abhängig vom üblichen Patientenmanagement des Arztes, unterschiedlich sein. a: Zwischen jedem Beobachtungszeitraum (zwei Wochen) liegen ungefähr zwei Wochen bis zum nächsten. b: Die Scores für die Symptomstärke werden an T0 aufgenommen und rückwirkend für T-1 und T-2. Aufgaben des Arztes Abkürzungen: RQLQ(S): Standardised Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire. WPAI+CIQ:AS: Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire plus Classroom Impairment Questions: Allergy Specific V2 X X V3 Letzte Visite X X Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 11 von 24

12 Abb. 1: Studiendesign Der Zeitpunkt der Visiten kann, abhängig vom üblichen Patientenmanagement des Arztes, unterschiedlich sein. Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 12 von 24

13 7. BEURTEILUNGSVERFAHREN Im Folgenden werden die Beurteilungsverfahren beschrieben: Der Zeitpunkt für die Beurteilung wurde im vorausgegangenen Abschnitt in Tabelle 1 erklärt Allergischer Rhinokonjunktivitissymptom-Score Jeder Patient wird nach der Punktzahl seiner allergischen Rhinitis- und Konjunktivitissymptome befragt. Es werden vier Rhinitis- und ein Konjunktivitissymptom(e) beurteilt: Niesen, Rhinorrhoe, nasaler Pruritus, nasale Kongestion, Pruritus der Augen. Die erste Beurteilung dieser Symptome erfolgt bei der Einschluss-Visite in der Praxis des Arztes und umfasst den Tag der Visite (T0) und die beiden vorausgegangenen Tage (T-1 und T-2), um Ausgangsdaten von drei Tagen zu erhalten. Anschließend wird für diese Symptome über sechs Zweiwochenzeiträume jeweils im Abstand von etwa zwei Wochen (siehe Abb. 1) eine Punktzahl angegeben. Diese fünf Symptome werden anhand einer Vierpunkte-Skala (0-3) entsprechend untenstehender Einteilung beurteilt: 0 = keine Symptome (Symptome nicht vorhanden oder nicht deutlich). 1 = leichte Symptome (Symptome deutlich vorhanden, aber nur leicht beeinträchtigend und erträglich). 2 = mittelschwere Symptome (Symptome deutlich wahrgenommen, beeinträchtigend aber noch erträglich). 3 = schwere Symptome (Symptome schwer zu ertragen, führen zur Beeinträchtigung der alltäglichen Aktivitäten und/oder des Schlafs) Beurteilung der Lebensqualität Jeder Patient füllt einen validierten altersspezifischen Fragebogen zur Lebensqualität aus ( Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire [Juniper, 1998, 1999 & 2000]): PRQLQ für Kinder von 5-11 Jahren AdoRQLQ für Jugendliche von Jahren RQLQ(S) für Erwachsene von Jahren Der RQLQ ist ein spezifischer Fragebogen für die allergische Rhinokonjunktivitis mit 28 Fragen zu sieben Domänen: Tätigkeitseinschränkungen Schlafprobleme Nasensymptome Augensymptome Allgemeine Beschwerden (Nicht-Nasen-/-Augenprobleme) praktische Probleme Befindlichkeit (emotionale Funktion) Der Fragebogen wird vom Patienten bei der Einschluss-Visite (T0) und dann zuhause am Ende jeder Woche jedes Beurteilungszeitraumes (siehe Tabelle 1) ausgefüllt. Die Patienten rekapitulieren, wie störend ihre Rhinitissymptome in den vergangenen sieben Tagen waren und beantworten jede Frage auf einer Siebenpunkte-Skala (z. B. 0 = überhaupt nicht Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 13 von 24

14 beeinträchtigt bis 6 = stark beeinträchtigt). Der Gesamt-RQLQ-Score ist der Mittelwert aller Antworten, und die individuellen Domänen-Scores sind die Mittelwerte der Items in diesen Domänen. Das Ausfüllen dauert normalerweise zwei bis vier Minuten Beurteilung der Leistungsfähigkeit in Schule und Beruf Alle Patienten ab dem 12. Lebensjahr (Jugendliche und Erwachsene) füllen einen allergiespezifischen Fragebogen zur Beurteilung ihrer Leistungsfähigkeit in Schule und Beruf aus (WPAI+CIQ:AS = Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire plus Classroom Impairment Questions: Allergy Specific ). Verwendet wird die validierte deutsche oder französische Version dieses Fragebogens. Dieser Fragebogen wird vom Patienten bei der Einschluss-Visite (T0) und danach zuhause am Ende jeder Woche jedes Beurteilungszeitraumes (siehe Tabelle 1) ausgefüllt. Für Kinder von 5-11 Jahren wird der WPAI+CIQ:AS nicht verwendet. Ihnen wird nur eine Frage zur Anzahl der wegen ihrer Rhinitissymptome versäumten Schultage gestellt Beurteilung der Müdigkeit Alle Patienten füllen einen Fragebogen zur Müdigkeit aus (Pichot-Fragebogen). Eingesetzt wird in Deutschland eine ins Deutsche übersetzte Version der üblicherweise verwendeten französischen Fassung. Dieser Fragebogen wird vom Patienten bei der Einschluss-Visite (T0) und danach zuhause am Ende jeder Woche jedes Beurteilungszeitraumes (siehe Tabelle 1) ausgefüllt. Kinder erhalten Hilfe von ihren Eltern Allgemeine Beurteilung der Stärke der allergischen Rhinitis Fragebogen zur generellen Bewertung der Veränderungen Am Ende jeder Woche jedes Beurteilungszeitraumes bewerten die Patienten die Veränderungen ihrer Rhinitissymptome (keine Veränderung, Symptomverbesserung oder Symptomverschlechterung) auf einer Fünfzehnpunkte-Skala [Juniper 1996]. Gibt der Patient keinerlei Veränderungen an, erhält er den Score 0. Bei einer Verbesserung bewertet der Patient die Veränderung auf der folgenden Skala von 1 bis 7: o o o o o o o 1 : Fast gleich, kaum eine Verbesserung 2 : Kaum besser 3 : Ein klein wenig besser 4 : Ein wenig besser 5 : Eher besser 6 : Viel besser 7 : Sehr viel besser Bei einer Verschlechterung bewertet der Patient die Veränderung auf der folgenden Skala von -1 bis -7: o -1 : Fast gleich, kaum eine Verschlechterung o -2 : Kaum schlechter o -3 : Ein klein wenig schlechter o -4 : Ein wenig schlechter o -5 : Eher schlechter o -6 : Viel schlechter o -7 : Sehr viel schlechter Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 14 von 24

15 Visuelle Analogskala Alle Patienten geben bei der Einschluss-Visite (T0) und anschließend täglich während der Beurteilungszeiträume die globale Stärke ihrer allergischen Erkrankung auf einer 10 cm breiten visuellen Analogskala (VAS) an (siehe Tabelle 1). Der Patient wird aufgefordert: Bitte markieren Sie durch einen deutlichen Strich auf der unteren Linie, wie schwer Ihre Allergiebeschwerden heute waren. Der eine Endpunkt entspricht der Bedeutung gar keine Symptome, der andere bedeutet sehr schwere Symptome. Für Kinder (5-11 Jahre) werden zusätzlich zum Text an jedem Ende der Linie Smileys angebracht, die für fehlende oder vorhandene schwere Symptome stehen Beurteilung der nasalen Kongestion Alle Patienten füllen den Fragebogen Congestion Quantifier 5-Item (CQ5) aus [Stull et al., 2010]. Verwendet wird in dieser Studie die von Stull et al. publizierte, aus dem Englischen ins Deutsche oder Französische übersetzte Version (siehe Tabelle 2). Der Fragebogen wird bei der Einschluss-Visite (T0) sowie am Ende jedes Beurteilungszeitraumes (siehe Abb. 1) ausgefüllt. Tabelle 2. Congestion Quantifier 5 Items Bitte kreuzen Sie für jede Frage das passende Kästchen an. In der letzten Woche: 1. Wie oft hatten Sie eine volle, blockierte oder verstopfte Nase? 2. Wie oft mussten Sie durch den Mund atmen, weil Sie nicht durch die Nase atmen konnten? 3. Wie oft hatten Sie Schwierigkeiten, Ihre Nase richtig putzen zu können, selbst bei wiederholtem Schnauben? 4. Wie oft sind Sie morgens mit einer vollen, blockierten oder verstopften Nase aufgewacht? 5. Wie oft war Ihr Schlaf von einer vollen, blockierten oder verstopften Nase beeinträchtigt? Antworten : (0) nie, (1), selten, (2) manchmal, (3) meistens oder (4) immer. 8. DURCHFÜHRUNG DER STUDIE 8.1. Einschluss-Phase Die Einschluss-Phase begann im November 2011 und dauert bis Oktober Während der Einschluss-Visite und vor Ausfüllen des Beobachtungsbogens (CRF) muss der Prüfarzt den Patienten und gegebenenfalls seine Eltern über Merkmale und Zweck der Studie informieren sowie über die Vertraulichkeit der Daten. Stimmt der Patient einer Teilnahme an der Studie zu, händigt der Prüfarzt dem Patienten und gegebenenfalls den Eltern die Patienteninformation und die Einwilligungserklärung aus. Jeder Prüfarzt nimmt Patienten auf, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen. Für Patienten, die einer Teilnahme an der Studie zustimmen, wird der Prüfarzt: den CRF bei der Einschluss-Visite ausfüllen und ihn ausgefüllt in dem vorfrankierten Rückumschlag an das Auftragsinstitut (CRO) zurücksenden, die Patienten-Tagebücher mit der entsprechenden CRF-Nummer und den Daten zum Ausfüllen der Tagebücher vorbereiten, dem Patienten diese oben genannten Tagebücher aushändigen und ihm erklären, wie diese auszufüllen sind (siehe Patienten-Tagebücher). Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 15 von 24

16 Der Patient: füllt bei der Einschluss-Visite einen speziellen, in den CRF eingelegten Abschnitt mit dem Rhinitissymptom-Score und den erforderlichen Fragebögen aus (siehe Tabelle 1). Nach dieser Einschluss-Visite wird der Patient über einen Zeitraum von sechs Monaten sechs Tagebücher ausfüllen (siehe Abb.1) Datenerhebungsphase Die Dokumente, die zu einem Patienten gehören, tragen die gleiche eindeutige Nummer beginnend mit einem Buchstaben und einer dreistelligen Nummer. In Deutschland werden die Altersgruppen mittels der folgenden Buchstaben gekennzeichnet: K (Kinder), J (Jugendliche) und E (Erwachsene). In Frankreich werden die Altersgruppen mittels der folgenden Buchstaben gekennzeichnet: C (Kinder), T (Jugendliche) und A (Erwachsene). Mit dieser Nummer können die CRO und der Sponsor die Beobachtungsbögen (CRF) den Patiententagebüchern zu Zwecken der statistischen Analyse zuordnen Beobachtungsbögen (CRF) Bei der Einschluss-Visite (T0) werden die demografischen Daten und allgemeinen Informationen zur Vorgeschichte des Patienten aufgenommen. Zudem wird der Patient aufgefordert, die vier Rhinitissymptome und ein Konjunktivitissymptom für den Tag der Einschluss-Visite (T0) und rückblickend für die beiden vorausgegangenen Tage zu bewerten. An T0 im CRF zu erfassende Daten (Einschluss-Visite): Datum der Visite Patienten-Identifizierungsnummer Geburtsdatum (Monat + Jahr) Geschlecht geographische Lage, in der der Patient lebt (in Deutschland: Bundesland/in Frankreich: Départements) Art der Krankenversicherung (gesetzlich vs. privat) (nur in Deutschland) Vorgeschichte und Dauer der allergischen Erkrankung Relevante medizinische Vorgeschichte (z.b. Asthma, Tabakkonsum, Nahrungsmittelallergien, atopische Dermatitis, Sinusitis, Ekzem ) Sensibilisierungsprofil Angaben zur allergischen Rhinitis o ARIA-Klassifikation o Vorausgegangene Allergen-Immuntherapie wegen allergischer Rhinitis aufgrund von Hausstaubmilben Behandlungen o Regelmäßige symptomatische Behandlung o Am Tag der Einschluss-Visite verordnete Therapie(n) zur Behandlung der allergischen Rhinitis. Gesamtrhinitissymptomscore beurteilt durch den Patienten anhand von vier Symptomen am Tag der Einschluss-Visite (T0), am Vortag (T-1) und am vorgestrigen Tag (T-2). Pruritus der Augen wird ebenfalls zu denselben Zeitpunkten beurteilt. Der durch den Patienten bewertete RQLQ-Score für jede Domäne und der Gesamt- Score am Tag der Visite (T0). Der Prüfarzt sollte nachprüfen, dass der Score für jede der drei folgenden Domänen 3 ist: Tätigkeitseinschränkungen, praktische Probleme und nasale Symptome (nur für Erwachsene gültig). Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 16 von 24

17 Beurteilung der globalen Stärke der allergischen Erkrankung durch den Patienten am Tag der Einschluss-Visite (T0) anhand einer VAS. Beurteilung des WPAI+CIQ:AS durch den Patienten am Tag der Einschluss-Visite (T0) (nur für Jugendliche und Erwachsene). Für Kinder von 5-11 Jahren gibt es nur eine Frage zur Anzahl versäumter Schultage. Beurteilung der Müdigkeit (Pichot-Skala) durch den Patienten am Tag der Einschluss- Visite (T0). Bei der Zwischenvisite V2 und der letzten Visite V3 (abhängig vom üblichen Patientenmanagement des Arztes) werden folgende Daten erhoben: Zustand der allergischen Rhinitis: besser, unverändert, schlechter Veränderung der Allergiebehandlung Jede infektiöse Rhinitis (Erkältung) seit der letzten Visite Neue allergische Asthma-Manifestation Progression des allergischen Asthmas und Veränderung der Notfallmedikation Status hinsichtlich der Vervollständigung der Patienten-Tagebücher Dokumentation möglicher Therapiepräferenzen/Belange des Patienten 8.4. Patienten-Tagebücher Aufgrund der verschiedenen Details bei der Verwendung der verschiedenen Fragebögen oder VAS wird für jede Altersgruppe (Kinder, Jugendliche, Erwachsene) ein spezielles Tagebuch verwendet. Bei der Einschluss-Visite (T0) wird jedem Patienten ein Tagebuch ausgehändigt, das an den folgenden 14 Tagen täglich auszufüllen ist, sowie die weiteren Tagebücher für die nachfolgenden Beurteilungszeiträume. Das erste Tagebuch, d. h. für den ersten Beobachtungszeitraum, füllt der Patient nach der Einschluss- Visite aus. Diese Phase endet 14 Tage später. Die sich daran anschließende Phase beginnt etwa zwei Wochen nach Beendigung der vorausgegangenen (siehe Abb. 1). Beispiel: Das Ausfüllen der Tagebücher könnte an einem Montag beginnen (5 min pro Tag). Die Tage 7 und 14 fallen dann auf einen Sonntag (an denen mehr Informationen abgefragt werden 15 min). Der nächste Beurteilungszeitraum beginnt dann 14 Tage später wieder an einem Montag. Ein Tagebuch enthält folgende Unterlagen für einen Beurteilungszeitraum: o Rhinitissymptom-Scores, täglich auszufüllen o VAS, täglich auszufüllen o Altersspezifischer RQLQ, einmal wöchentlich auszufüllen o Fragebogen zur generellen Bewertung der Veränderungen, einmal wöchentlich auszufüllen o Fragebogen zur Leistungsfähigkeit (WPAI+CIQ:AS), einmal wöchentlich auszufüllen (nur für Jugendliche und Erwachsene), für Kinder von 5-11 Jahren gibt es eine Frage zu den versäumten Schultagen o Fragebogen zur Müdigkeit, einmal wöchentlich auszufüllen o Fragebogen zur nasalen Kongestion (CQ5), am Ende der 14 Tage auszufüllen Am Ende jedes zweiwöchigen Beurteilungszeitraumes muss das ausgefüllte Tagebuch an die CRO in den beigefügten Rückumschlägen geschickt werden. Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 17 von 24

18 8.5. Studienende Sobald die erwartete Anzahl an Patienten erreicht ist, versendet die CRO einen Brief, um das Ende der Rekrutierungsphase bekannt zu geben. Wenn die Studie beendet ist, wird die CRO dies in einem Abschlussschreiben allen teilnehmenden Zentren mitteilen. Die an der Studie beteiligten Prüfärzte werden auf Wunsch von der CRO über die Studienergebnisse informiert. Am Ende der Studie werden alle Originale der Prüfungsunterlagen, die Studien-Stammdatei sowie der Datensatz von der CRO an den Sponsor übergeben Sicherheitsbeurteilung Unter Berücksichtigung der Zielparameter der Studie und der Tatsache, dass außer der bestehenden keine Therapie befürwortet oder verabreicht und kein spezifisches Untersuchungsverfahren durchgeführt wird, sind in dieser Studie keine Informationen zur Sicherheit eingeplant. Jede vermutete unerwünschte Arzneimittelwirkung, die bei einem in die Studie aufgenommenen Patienten auftritt, muss gemäß der zutreffenden Regelungen nach Inverkehrbringen eines Arzneimittels vom Prüfarzt den zuständigen Behörden und/oder den betreffenden pharmazeutischen Unternehmen/Inhabern der Zulassung gemeldet werden Monitoring Zu Studienbeginn werden dem Prüfarzt die Prüfungsunterlagen (Prüfplan und ein Studienordner mit Patienteninformation und Einwilligungserklärung, CRF, 6 Patienten-Tagebüchern und Rückumschlägen) zugesandt. Die Zentren der Prüfärzte werden nach Erhalt des Studienordners und Unterzeichnung des Vertrages im Rahmen telefonischer Visiten initiiert. Sobald ein Zentrum eröffnet ist, können Patienten aufgenommen werden. Während der Datenerhebungsphase wird die CRO, sobald der/das erste CRF/Tagebuch eingegangen ist, ein zentralisiertes Monitoring organisieren. Dieses Monitoring dient der Prüfung der Einschlusskriterien und Bestätigung der Eignung des Patienten, ebenso wie einer Steigerung der Rückgaberate der Patienten-Tagebücher. Während der gesamten Studie können die Prüfärzte die CRO anrufen oder von der CRO angerufen werden, um alle auftretenden Fragen/Probleme abzuklären. Die Patienten-Rekrutierung wird von der CRO eng überwacht. Gegen Ende der Studie wird ein Monitor in den deutschen Zentren vor Ort die Validität der Patientendaten prüfen und die letzten Studiendokumente einsammeln. 9. BERECHNUNG DER STICHPROBENGRÖSSE Da es sich um eine explorative Studie handelt, gibt es keine statistische Hypothese. Auf Basis früherer Studien mit ähnlichem Design, bei denen der Prozentsatz der von den Patienten retournierten Fragebögen zwischen 40% und 50% lag, schätzen wir, dass eine Gesamtzahl eingeschlossener Patienten von bis zu einer Stichprobengröße von 600 Patienten führen dürfte, welche zur Beurteilung der MCID bei Hausstaubmilbenallergikern ausreichend ist. Geplant sind ca. 200 Patienten pro Altersgruppe (5- bis 11-Jährige, 12- bis17-jährige, 18- bis 65-Jährige). Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 18 von 24

19 10. STATISTISCHE ANALYSE Die (vom Prüfarzt oder Patienten) ausgefüllten Dokumente müssen dem CRO für die Dateneingabe, Qualitätskontrolle, das Datenmanagement und die statistischen Analysen zugesandt werden. Die Daten werden vertraulich behandelt. Verwendet werden nur die Patienten-Identifizierungsnummern ohne Angabe von Initialen oder Namen der Patienten. Der Datenbestand wird am Ende der Studie an den Sponsor übergeben. Zusätzlich zu den Analysen, die für jede Altersgruppe unabhängig durchgeführt wird, können in jeder Altersgruppe andere Untergruppen-Analysen durchgeführt werden. Die Untergruppen-Definitionen werden im statistischen Analyseplan, der spezifisch für die vorliegende Studie ausgearbeitet wird, detailliert dargelegt. Untergruppen-Definitionen können z.b. auf Ausgangswerten wie z.b. der Sensibilisierung oder dem Asthmastatus basieren Primärer Zielparameter Der MCID ist definiert als der kleinste Unterschied eines Score in der betreffenden Domäne, den Patienten als vorteilhaft wahrnehmen und der bei Fehlen störender unerwünschter Effekte und übermäßiger Kosten eine Veränderung der Patientenbehandlung anordnen würde [Jaeschke, 1989]. Der Score ist definiert als die Variable, für die der MCID festgelegt ist, d. h. der Symptom-Score in der vorliegenden Studie. Die MCID-Beurteilung beruht auf zwei Standard- und unabhängigen Methoden: einer anchor-based (Vergleich des Messinstruments mit einem externen Vergleichsmaß) und einer distributionsbasierten Methode. Jede Methode liefert MCID-Bewertungssätze und alle Ergebnisse müssen konsistent sein. Das anchor-based Verfahren beruht auf einem Vergleich von Variationen im Symptom-Score mit Veränderungen der Referenz-Skala (dem anchor ). Die Referenz-Skala muss das allgemeine Wohlbefinden des Patienten wiedergeben oder den Behandlungseffekt, den ein Arzt leicht interpretieren kann. Diese Methode ermöglicht die Bestimmung eines Konfidenzintervalls (der Äquivalenz) zwischen beiden ausgewählten Bestimmungsmethoden. Als Referenz-Skala wird die Fünfzehnpunkte-Skala zur generellen Bewertung der Veränderungen verwendet. Diese Skala hat eine Einteilung von -7 (sehr viel schlechter) bis 7 (sehr viel besser). Es ist allgemein anerkannt, dass Scores von -1, 0 und 1 für fehlende Veränderungen stehen und dass Scores von -3,-2 und +2,+3 der geringsten vom Patienten wahrnehmbaren Verschlechterung oder Verbesserung entsprechen. Der MCID entspricht der mittleren Veränderung im Symptom-Score bei Patienten mit Bewertungen von -3,-2 oder +2,+3 in der Referenz-Skala. Diese Methodik wurde bereits zur Bestimmung der MCID-Score zur Lebensqualität (gemessen im RQLQ) verwendet und von Juniper [1999 und 2000] validiert, und sie wird für die durch Hausstaubmilben induzierten Rhinitissymptome angewendet. Der RQLQ könnte auch als Referenz-Skala verwendet werden (indirekter anchor ), weil der MCID bereits für diesen Fragebogen festgelegt wurde. Im Kontext dieser Studie zur Hausstaubmilbenallergie könnte auch der MCID des RQLQ mit dem bereits früher bestimmten Wert (0,53) verglichen und neu bewertet werden. Eine Konsistenz zwischen beiden Werten wird die Bestimmung des MCID für den Rhinitissymptom-Score in der vorliegenden Studie bestärken. Der distributionsbasierte Ansatz beurteilt den Anteil an Patienten, für die in der Skala zur generellen Bewertung der Veränderungen keine Veränderung dokumentiert ist. Es wird das Konfidenzintervall berechnet und die Bestimmung von klinisch nicht-signifikanten Variationen im Symptom-Score ermöglichen. Variationen ober- oder unterhalb dieser Werte werden den MCID festlegen [Cohen, 1998; Barnes, 2010]. Die MCID-Bestimmung wird für jede Altersgruppe unabhängig durchgeführt, denn wir können Unterschiede im MCID zwischen den Altersgruppen nicht ausschließen. Ebenso wird eine separate Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 19 von 24

20 Bestimmung für Verbesserungen und Verschlechterungen durchgeführt, denn wir können die Möglichkeit unterschiedlicher MCID in beiden Szenarien nicht ausschließen Deskriptive Analysen Die nachfolgenden deskriptiven Analysen werden pro Altersgruppe und insgesamt durchgeführt: Die quantitativen Variablen werden beschrieben nach Anzahl der Patienten (n), Anzahl fehlender Daten, dem Mittelwert, der Standardabweichung, den beidseitigen 95-%igen Konfidenzintervallen des Mittelwertes, dem Minimum, der 25. Perzentile, dem Median, der 75. Perzentile und dem Maximum. Die qualitativen Variablen werden beschrieben nach absoluten Häufigkeiten (n), relativer Häufigkeit (%) und Anzahl fehlender Daten für jede Klasse. Für alle Analysen wird die Wahrscheinlichkeit für einen Typ-I-Fehler (α) bei 0,05 festgelegt und der Konfidenzbereich bei 0,95 für das Konfidenzintervall, sofern nicht anders spezifiziert. Alle interferenzialstatistischen Analysen sind zweiseitige Tests Sekundäre Zielparameter Die Analysen werden für jede Altersgruppe separat durchgeführt. Zur Bestimmung der MCID für die VAS wird dieselbe Methodik wie für den Symptom-Score verwendet. Die Korrelationskoeffizienten zwischen dem Symptom-Score, dem RQLQ, der visuellen Analogskala, dem Fragebogen zur generellen Bewertung der Veränderungen, der Müdigkeits-Skala und dem WPAI+CIQ:AS werden berechnet (Korrelationskoeffizient nach Pearson oder Spearman, abhängig von der Normalverteilung der Variablen). Die Scores für den RQLQ, den WPAI+CIQ:AS, die VAS und die Müdigkeit werden gemäß ARIA- Klassifikation anhand eines linear gemischten Modells für wiederholte Messungen verglichen. Das am meisten störende Symptom wird deskriptiv zusammengefasst und dann die Korrelation mit dem RQLQ und der Skala zur generellen Bewertung der Veränderungen bestimmt. Die Entwicklung der Asthmaschwere und kontrolle während der Studienteilnahme wird beschrieben. Die Vorlieben des Patienten für eine spätere Behandlung werden beschrieben. 11. ZEITPLAN DER STUDIE Aufgaben Finalisierung des Prüfplans Auswahl der Prüfarzte Patienteneinschluss Informationsdokumentation durch die Patienten und Rückgabe der Patienten-Tagebücher SAP verabschiedet Aufnahme des Datenmanagement/der Dateneingabe Statistik Datum September 2011 August 2011 April 2012 Oktober 2011 Oktober 2012 Oktober 2011 Juni 2013 Ende Juni 2013 November 2011 Juli 2013 August 2013 September 2013 Studienergebnisse Ende September 2013 Studienbericht November Dezember 2013 Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 20 von 24

21 12. ETHISCHE UND REGULATORISCHE ASPEKTE Ethische Aspekte Die Studie wird im Einklang mit den gültigen Gesetzen und Bestimmungen durchgeführt einschließlich - doch nicht darauf beschränkt - der Leitlinien der Guten Klinischen Praxis (GCP) der Internationalen Konferenz zur Harmonisierung (ICH) sowie den ethischen Grundsätzen, die ihren Ursprung in der Deklaration von Helsinki haben. Eine unabhängige Ethikkommission (IEC) muss von der Studie in Kenntnis gesetzt werden (Prüfplan und Einwilligungserklärung) und vor Einschluss des ersten Patienten muss die Genehmigung vorliegen. Bevor ein im Prüfplan vorgesehenes Verfahren durchgeführt wird. muss jeder Patient über den Zweck und die Durchführung der Studie informiert werden. Der Prüfarzt wird den Zusammenhang, die Ziele und die Bedingungen, die mit dem Ausfüllen der Fragebögen während der Studie zusammenhängen, erklären. Der Prüfarzt wird eine Kopie der Patienteninformation übergeben und, gemäß der lokalen Bestimmungen, müssen die Patienten ihre schriftliche Einwilligung zur Studie unterschreiben Regulatorische Aspekte Die Studie muss in Deutschland der zuständigen Bundesoberbehörde, dem PEI (Paul-Ehrlich-Institut) gemeldet werden (teilnehmende Prüfärzte, Prüfplan und Einwilligungserklärung). Die Kassenärztliche Bundesvereinigung sowie der Spitzenverband Bund der Krankenkassen erhalten eine Liste der teilnehmenden Prüfärzte, den Prüfplan sowie ein Muster der Honorarvereinbarung mit den teilnehmenden Ärzten. In Frankreich werden das Protokoll und seine Amendments von der französischen Ethik-Kommission (CPP Ile de France VIII) vor Beginn der Studie begutachtet und freigegeben. Für die teilnehmenden Prüfärzte wird eine Honorierung entsprechend ihrer Leistungen bei der Patientenrekrutierung geplant. Daher muss an das French National Medical Council (CNOM) eine Erklärung gemäß Artikel L des französischen Public Health Code abgegeben werden. Entsprechend des Dekrets vom 25. März 2007, das seit dem 1. Juli 2007 angewandt wird, impliziert die Abwesenheit einer ordnungsgemäßen Antwort innerhalb von zwei Monaten nach der Erklärung eine positive Bewertung. Die personenbezogenen Informationen, die von den teilnehmenden Prüfärzten zur Verfügung gestellt werden, werden einer computerisierten Auswertung unterzogen. Die entsprechende Datei wird der National Commission for Daten Protection and Liberties (CNIL) zur Verfügung gestellt. Entsprechend der Artikel 39 ff. des Datenschutzgesetzes (Data Protection Act) vom 6. Januar 1978 und der Änderung vom 6. August 2004, hat jeder teilnehmende Prüfarzt das Recht des Zugangs zum und der Änderung der erstellten Datei. Er hat daher außerdem das Recht, es, wenn nötig, zusammen mit dem Sponsor oder Universal Medica zu benutzen. 13. ADMINISTRATIVE ASPEKTE Änderungen des Prüfplans Jede im finalen Prüfplan vorgenommene Änderung wird als Amendment angefügt Datenschutz Die Vertraulichkeit patientenbezogener Daten wird gewährleistet. Die CRO kennzeichnet jeden Patienten mit einer eindeutigen Nummer (ein Buchstabe gefolgt von einer dreistelligen Zahl) und einem patientenspezifischen Log am Zentrum des Prüfarztes. Der Prüfarzt muss dieses Stamm-Log des Patienten mit Zuordnung der Ordnernummer und Patientennamen aufbewahren. Der Prüfarzt muss alle geltenden Datenschutzgesetze zum Schutze der Privatsphäre und Vertraulichkeit des Patienten Equinoxe 3 Prüfplan Final version (Amendment 2) - 01/03/2012 Seite 21 von 24