Medikamentöse Therapie mit Antipsychotika: Ist ein phasenprophylaktischer Effekt gesichert?

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1 Medikamentöse Therapie mit Antipsychotika: Ist ein phasenprophylaktischer Effekt gesichert? Dr. med. Th. Thomas Aubel Aubel Dortmund Dortmund

2 Bipolare Tatsachen Bipolar - I Störung (1.5%) Bipolares Spektrum (bis 8%) - Bipolar II - Temperamentsstörungen

3 Forschungsergebnisse Die Depression dominiert den Verlauf der bipolaren Störung asymptomatisch 53% Bipolar I symptomatisch 47% depressiv 67% manisch/ hypomanisch 20% gemischt 13% asymptomatisch 46% Bipolar II symptomatisch 54% depressiv 94% hypomanisch 2% gemischt 4% Judd et al. Archives of General Psychiatry; 2002; 2003

4 Leitlinien zur Therapie der bipolaren Depression CPGBD-VA Lithium oder VPA oder CBZ (ggf. plus SSRI/Bupropion) 1999 DGPPN: NVVP: APA: BAP: RANZCP: ECGS: WFSBP: SIGN: Lithium oder VPA oder CBZ (ggf. plus SSRI/Bupropion) Lithium oder VPA oder CBZ (ggf. plus SSRI/Moclobemid) Lithium oder Lamotrigin (ggf. plus SSRI oder Bupropion) Stimmungsstabilisierer plus SSRI Stimmungsstabilisierer (ggf. plus AD) (Lithium und/oder LTG) oder (Lithium + AD) (Lithium oder Lamotrigin) plus (SSRI oder Bupropion) (Stimmungsstabilisierer oder AP) + Antidepressivum

5 S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie Bipolarer Störungen Langversion Online Mai 2012 Projektleitung: Prof. Dr. Dr. Michael Bauer Projektkoordination: Prof. Dr. Andrea Pfennig Begleitet von Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) Und >50 deutsche Experten u.a. Juckel, Assion etc.

6 Von der Evidenz zur Empfehlung Evidenzgrad Empfehlungsgrad hoch A Starke Empfehlung soll moderat B Empfehlung sollte gering 0 Empfehlung offen kann Wenn Evidenz nicht zu erwarten ist, jedoch klinischer Konsens besteht Wenn Aussage getroffen werden sollte, und z. B. keine adäquate Evidenz gefunden wurde KKP Statement Klinischer Konsens klinischer Konsens: soll, sollte, kann

7 Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie bei akuter bipolarer Depression S3 Leitlinien der DGBS, 2012 Bauer et al.

8 Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie bei akuter bipolarer Depression S3 Leitlinien der DGBS, 2012 Bauer et al.

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10 Effekte des Absetzens von Lithium! Die Datenlage: Trotz relativ hoher Zahlen für Therapieabbrüche/ unterbrechungen existieren wenige Studien zu den Auswirkungen insbesondere zu Langzeiteffekten Einige Studien haben gezeigt, dass ein Abbruch der Langzeitlithiumbehandlung zu einem erhöhten und früheren Rückfallrisiko führt (Maj et al., 1998; Suppes et al., 1991; Faedda et al., 1993; Balessarini et al., 1999) Zu einem erhöhten Suizidrisiko führt (Müller-Oerlinghausen et al., 1992; Tondo et al., 1998) Seite

11 Effekte des Absetzens: Datenlage (2) Suppes et al. (1991) Lithiumunterbrechung ist mit einer besonders hohen Rückfallrate von Bipolar I erkrankten Patienten vergesellschaftet (Manien früher als Depressionen) die Anzahl der Phasen ist höher als vor der Lithiumbehandlung die mittlere Zeit bis zum Wiederauftreten einer Phase (5 Monate) war 7x kürzer als die spontanen Intervalle Seite

12 Datenlage zu unterschiedlichen Arten der Lithiumunterbrechung I Faedda et al. (1993) und Baldessarini et al. (1999): Ein höheres Rückfallrisiko besteht nach einem abrupten Unterbrechung (<2 Wochen) im Vergleich zu einer allmählichen Unterbrechung über mehrere Wochen - Dieser Fakt konnte in einigen Studien repliziert werden: - Rückfallrisiko war deutlich geringer, wenn Lithium-Unterbrechung allmählich erfolgte (41%) - Zeit bis zum 1. Rückfall nach der Lithiumunterbrechung war kürzer als die natürlichen Intervalle bei bipolaren Patienten (Tondo et al. 2001) Seite

13 Wiederbeginn der Lithiumbehandlung Post et al. ( ) Loss of efficacy after discontinuation Fallserie: Nach einem Wiederbeginn der Lithiumbehandlung ist die Behandlung nicht mehr so wirksam wie vorher Maj et al. (1995) Von 54 bipolar erkrankten Patienten wurden 18.5% gefunden, die während der Lithiumbehandlung episodenfrei waren und nach dem Wiederbeginn der Behandlung neue Erkankungsphasen bekamen als Wirksamkeitsverlust interpretiert Seite

14 Praktische Konsequenzen Veränderungen in der Behandlung mit Lithium bei affektiv erkrankten Patienten (Dosisreduktion, Absetzen etc.) - So langsam und vorsichtig wie möglich - Je länger die Behandlung, desto langsamer - mit engmaschiger klinischer Beobachtung - Cave: Suizidalität Seite

15 Song: Lithium von NirvanaKurt Cobain ( ) I'm so happy Cause today I found my friends They're in my head I'm so ugly But that's ok, 'cause so are you We've broke our mirrors Sunday morning Is everyday for all I care And I'm not scared Light my candles In a daze 'cause I've found god Yeah (bunch of times) I'm so lonely and That's ok, I shaved my head And I'm not sad And just maybe I'm to blame for all I've heard And I'm not sure I'm so excited I can't wait to meet you there And I dont' care I'm so horny but That's ok, my will is good Yeah (bunch of times)

16 Klub 27 Kurt Cobain / David Grohl Drummer jetzt Foo Fighters) Amy Winehouse Janis Joplin Jimi Hendrix Brian Jones (Gitarrist Rolling Stones) Jim Morrison (Sänger The Doors) Roman 27 Kim Frank (ECHT) 16 33

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19 Übersicht Olz v. Placebo 3wks (Tohen, 1999) Olz v. Placebo 4 wks (Tohen, 2002) Olz v. Valproat (Tohen, 2002) Olz/Li/Val v. Li/Val (Tohen,2002) Olz/Flu v. Olanzapine (Poster: Tohen 2002) Olz (Sanger,2001) Olz v. Val (Tohen, 2002) Olz/Li or Val v. Li or Val (Tohen, 2002) Olz v. Lithium (Tohen, 2002) Akute manische oder gemischte Episode Akute Depression Langzeitbehandlung

20 Wahrscheinlichkeit für eine anhaltende Remission Symptomatischer Rückfall in die Manie oder Depression Definition Rückfall: YMRS 15 und HAM-D 12 Valproat: 57% Olanzapin: 42% Rückfallrate (p=.416) Zeit bis zum Rückfall (p=.224) Olanzapin (N=125) Valproat (N=126) Zeit bis zum Rückfall (Tage) Tohen M, et al.; Am J Psychiatry 2003;160:

21 Zulassungsstatus in Deutschland Klasse Produkt Depression Phasenprophylaxe Manie Antipsychotika 2. Generation Abilify 2 Studien FDA Zulas Nach akuten Manien, b. Abilify-Respondern Seroquel Risperdal Zeldox Sycrest Zyprexa bei Zyprexa- Respondern Moodstabilizer Lithium Therapieresistenz AD- Unverträglichkeit Switchrisiko Nach akuten Manien, b. Zyprexa -Respondern Antiepileptika Valproat widersprüchl. Daten Lamotrigin Antidepressia SSRI/SNRI keine Evidenz zugelassen eingeschränkt zugelassen nicht zugelassen Aus den aktuellen Fachinformationen der genannten Präparate

22 Indikationen für Abilify bei der Bipolar-I-Störung Behandlung mittelschwerer bis schwerer manischer Episoden Prävention einer erneuten manischen Episode bei Patienten, bei denen bisher überwiegend manische Episoden auftraten und deren manische Episoden auf die Behandlung mit Aripiprazol ansprachen

23 Aripiprazol bleibt 12 Wochen lang wirksam Woche Woche Mittlere (±SE) Änderung des YMRS- Gesamtscores gegenüber der Ausgangsphase (LOCF) 0-3,75-7,50-11,25 Mittlere Änderung des YMRS- Gesamtscores gegenüber der Ausgangsphase (LOCF) 0-5,00-10,00-15,00 Verbesserung -15, , Aripiprazol (n=154) Lithium (n=155) Aripiprazol (n=166) Haloperidol (n=161) Ausgangswert des YMRS-Gesamtscores (mittlere Dosis mg/tag): linke Graphik Aripiprazol (23,6) 28,5; Lithium (1211) 29,2; rechte Graphik Aripiprazol (22,0) 28,4; Haloperidol (7,4) 28,0. Keck et al. Posterpräsentation APA 2007:NR304 und Dillenschneider et al. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2007;257(Suppl. 2):35.

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25 Maintenance (Adjunct Therapy) Bipolar Depression (QTP XR Monotherapy) Maintenance (Monotherapy; Lithium Comparator) Trial 127 Trial 126 Trial 144 Trial 002XR EMBOLDEN II Bipolare Depression (Monotherapie; Paroxetine als Vergleichssubstanz) Datenlage Seroquel Bipolare Störungen Mania (QTP XR Monotherapy) Trial 004XR Trial10 4 Individuelle Studien EMBOLDEN I BOLDER II Bipolare Depression (Monotherapie; Lithium als Vergleichssubstanz Mania (Monotherapy; Haloperidol Comparator) Trial10 5 Trial99 BOLDER I Mania (Monotherapy; Lithium Comparator) Trial10 0 Mania (Adjunct Therapy) Bipolare Depression (Monotherapie)

26 Eine zusammengefasste Analyse der BOLDER I und BOLDER II Studien: Quetiapinmonotherapie bei der Behandlung der bipolaren Depression Ergebnisse zweier multizentrischer, randomisierter, doppel-blinder und Plazebokontrollierter Studien

27 Studiendesign Quetiapin 300 mg/tag (n=172) Quetiapin 600 mg/tag (n=169) Washout (7 28 Tage) Plazebo (n=168) Screening Randomisierung Behandlung (8 Wochen) Ambulante BP I und BP II Patienten (DSM IV, Zentren in den USA) Calabrese et al 2005; Thase et al 2006

28 Primärziel Wirksamkeit einer Quetiapinmonotherapie bei bipolarer Depression Änderung des MADRS-Gesamtscores bis Behandlungswoche 8 Calabrese et al 2005; Thase et al 2006

29 MADRS-Gesamtscores MADRS (mittlere Veränderung vom Ausgangs-Score) Verbesserung *** Studiendauer (Woche) *** *** Quetiapin 600 mg Quetiapin 300 mg Placebo *** *** *** *** *** Studiendauer (Woche) *** *** *** *** *** *** *** *** -20 BOLDER I -20 BOLDER II ***p<0.001 vs Placebo für beide Verum-Arme zu jedem Zeitpunkt Calabrese et al 2005, ECNP

30 Quetiapin Monotherapie zur Behandlung der bipolaren Depression: EMBOLDEN I+II Studien Efficacy of Monotherapy BipOLar DEpressioN Zwei multizentrische, doppel-blinde, randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studien mit Parallelgruppendesign, bestehend aus einer 8- wöchigen Akutphase, gefolgt von einer 26- bis 52-wöchigen Erhaltungstherapiephase

31 EMBOLDEN I + II: Studiendesign (Akute Phase) Quetiapin 300 mg/tag Quetiapin 600 mg/tag Washout (5 28 Tage) Lithium ( meq/l) / Paroxetin 20mg/day Plazebo Einschluß Randomisierung Akute Phase (8 Wochen) Randomisierung im Verhältnis 2:2:1:1

32 Besserung EMBOLDEN I: Veränderung im MADRS Gesamtscore Durchschnittl. Änderung vom Ausgangswert -5,00-10,00-15,00-20,00 *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs Plazebo ITT, LOCF Studienwoche High [Donepezil] Quetiapin 300 mg (n=255) Low [Donepezil] * *** * ** Quetiapin 600 mg (n=263) High [Placebo] Plazebo (n=129) XY (Scatter) 7 Lithium (n=136) ** *** * ** *** *** Akutphase

33 Besserung EMBOLDEN II: Veränderung im MADRS Gesamtscore Durchschnittl. Änderung vom Ausgangswert -10,00-15,00-20,00 *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs placebo ITT, LOCF Studienwochen High [Donepezil] Quetiapin 300 mg (n=229) Low [Donepezil] Quetiapin 600 mg (n=232) -5,00 High [Placebo] Plaebo (n=121) XY (Scatter) 7 Paroxetin (n=118) * ** ** *** ** *** *** *** Akutphase

34 Akute Phase EMBOLDEN I and II: Studiendesign Continuation Phase Quetiapin 300 mg/tag Quetiapin 300 mg/tag (n=141) Plazebo (n=144) Quetiapin 600 mg/tag Quetiapin 600 mg/tag (n=149) Plazebo (n=151) Washout (5 28 Tage) Lithium/Paroxetin Plazebo Einschluß Randomisierung Randomisierung Woche 52 AstraZeneca Data on File.

35 EMBOLDEN I and II: Zeit bis zum Wiederauftreten einer affektiven Episode Anteil Patienten ohne Ereignis HR: 0.51, 95%, CI 0.38 to 0.69; p<0.001 Quetiapin a (n=290) Plazebo (n=294) Tage A Zusammenfassung der Gruppe der Patienten die randomisiert wurden zur Behandlungsgruppe 300 oder 600 mg in der Therapieerhaltungsphase; ITT Population

36 Warum wirkt Quetiapin antidepressiv?

37 Depression und Neurotransmitter Quetiapin Norquetiapin Dopamin Serotonin Noradrenalin D 2 -Antagonist 5-HT2A-Antagonist Wiederaufnahme-Hemmung Modifiziert nach Tafet et al, 2001; Goldstein et al, 2007

38 Wirkmechanismus von Seroquel Quetiapin + Norquetiapin = Seroquel Modifiziert nach: Goldstein et al, 2007

39 Manie + Depression = Bipolar Quetiapin + Norquetiapin = Seroquel Prolong Antimanische Effekte Antidepressive Effekte Quetiapin Norquetiapin Nyberg et al, 2007, ECNP-Kongress

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41 Phasenprophylaxe bei bipolaren Störungen Heinz Grunze Jörg Walden

42 Behandlung nach Polaritätsindex = 1 gleich wirksam bei der Verhütung einer Manie oder Depression >1 bessere Manieverhütung <1 bessere Depressionsverhütung

43 Behandlung nach Polaritätsindex 12,09 Risperidon 4,38 3,91 2,98 1,14 Aripripazol Ziprasidon Olanzapin Quetiapin 1,39 0,40 Lithium Lamotrigen

44 Lithium Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten Antikonvulsiva Antidepressiva Antipsychotika

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47 Zulassungsstatus in Deutschland Klasse Produkt Depression Phasenprophylaxe Manie Antipsychotika 2. Generation Abilify 2 Studien FDA Zulas Nach akuten Manien, b. Abilify-Respondern Seroquel Risperdal Zeldox Sycrest Zyprexa bei Zyprexa- Respondern Moodstabilizer Lithium Therapieresistenz AD- Unverträglichkeit Switchrisiko Nach akuten Manien, b. Zyprexa -Respondern Antiepileptika Valproat widersprüchl. Daten Lamotrigin Antidepressia SSRI/SNRI keine Evidenz zugelassen eingeschränkt zugelassen nicht zugelassen Aus den aktuellen Fachinformationen der genannten Präparate

48 Medikamentöse Therapie mit Antipsychotika: Ist ein phasenprophylaktischer Effekt gesichert? Die Studienlage zeigt einen antidepressiven Effekt bei Quetiapin und Aripripazol, die auch eine eingeschränkte Zulassung haben. Bei Olanzapin ist dieser Effekt auch gegeben. Zur Phasenprophylaxe ist die Datenlage unspezifisch Im Behandlungsalltag zeigt sich aber ein phasenprophylaktischer Effekt aller 3 Substanzen

49 Medikamentöse Therapie mit Antipsychotika: Ist ein phasenprophylaktischer Effekt gesichert? Das war s von meiner Seite Fragen dürfen jetzt gestellt werden! Und werden auch beantwortet.