Persönliche PDF-Datei für Inge Kroidl, Michael Seilmaier, Nicole Berens-Riha, Gisela Bretzel, Clemens Wendtner, Thomas Löscher

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1 Persönliche PDF-Datei für Inge Kroidl, Michael Seilmaier, Nicole Berens-Riha, Gisela Bretzel, Clemens Wendtner, Thomas Löscher Mit den besten Grüßen vom Georg Thieme Verlag Affenmalaria nach Thailandreise DOI /s Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: Dieser elektronische Sonderdruck ist nur für die Nutzung zu nicht-kommerziellen, persönlichen Zwecken bestimmt (z. B. im Rahmen des fachlichen Austauschs mit einzelnen Kollegen und zur Verwendung auf der privaten Homepage des Autors). Diese PDF-Datei ist nicht für die Einstellung in Repositorien vorgesehen, dies gilt auch für soziale und wissenschaftliche Netzwerke und Plattformen Verlag und Copyright: 2015 by Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße Stuttgart ISSN Nachdruck nur mit Genehmigung des Verlags

2 815 Affenmalaria nach Thailandreise Inge Kroidl, Michael Seilmaier, Nicole Berens-Riha, Gisela Bretzel, Clemens Wendtner, Thomas Löscher Fieberhafte Erkrankungen stehen nach Durchfällen an zweiter Stelle der von Fernreisenden importierten Erkrankungen [1]. Rasche Diagnose und Therapie sind vor allem bei Malaria tropica entscheidend, um schwere Verläufe und Todesfälle zu verhindern. Bei Reiserückkehrern aus Südostasien muss man auch an die sogenannte Affenmalaria denken, die ebenfalls schwer verlaufen kann [2, 3]. Diese durch Plasmodium knowlesi hervorgerufene Infektion wurde erst in den letzten Jahren als Problem erkannt. Tägliche Fieberschübe Die 52-jährige Frau kommt 16 Tage nach der Rückkehr aus einem zweiwöchiger Individualurlaub im Südwesten Thailands (zunächst 11 Tage auf der Insel Ko Chang in der Provinz Ranong, nahe der Grenze zu Myanmar, danach 4 Tage in Krabi) in unserer Ambulanz. Vor 7 Tagen erkrankte sie akut mit täglichen Fieberschüben (bis 40 C), begleitet von Schüttelfrost und Schweißausbrüchen sowie mit ausgeprägten Kopf- und Gliederschmerzen. Während des Urlaubs hatte sie keine gesundheitlichen Probleme. In der Vorgeschichte waren bislang keine wesentlichen Erkrankungen aufgetreten. Hepatosplenomegalie Die klinische Untersuchung zeigt eine erhöhte Temperatur (rektal 38,0 C) bei ansonsten regelrechten Vitalparametern. Die Herzfrequenz ist mit 100/min, regelmäßig, der Blutdruck beträgt 130/80 mm / Hg. Die Leber ist vergrößert tastbar (14 cm in MCL). Die Sonographie ergibt eine diffuse Splenomegalie ( cm). Laborwerte Auffällig sind CRP 107 mg / l (Norm < 5), Leukozyten 3400 / µl ( ), Thrombozyten / µl (Norm ), ALT 73 U / l (< 35), γ-gt 71 U / l (< 40) und AP 158 U / l (< 106). Plasmodien-Nachweis Im gefärbten Blutausstrich ( Abb. 1) finden sich Ringformen von Plasmodien (Parasitämie 0,01 %), die sowohl P. falciparum als auch P. malariae ähneln, sowie vereinzelt Schizonten ohne Erythrozytenveränderungen. Bandformen oder Gametozyten können nicht gefunden werden. Der Malaria-Schnelltest zum Nachweis zirkulierender Plasmodienantigene im Blut (Binax Now Malaria, Alere, Scarborough, USA) ist sowohl für HRP2 als auch für die Pan- Aldolase negativ. Polymerase-Kettenreaktion (PCR) Die 18S rrna- PCR [4] aus Vollblut mit nachfolgender Sequenzierung (Eurofins, Augsburg, Deutschland) ergibt eine ca. 99 %ige Homologie mit P.-knowlesi-Isolaten aus Thailand und Malaysia. Die Bestätigung einer Monoinfektion erfolgt durch eine Multiplex-PCR (FTD Malaria, Mikrogen Diagnostik, Neuried, Deutschland), die einen negativen Befund für die übrigen vier humanpathogenen Plasmodium-Spezies erbrachte. Therapie Die Patientin wird auf die Infektionsstation aufgenommen und oral mit Artem ether / Lumefantrin (2 80/480 mg / d über 3 Tage) behandelt. Nach Behandlungsbeginn steigt das Fieber nochmals kurzfristig bis 39,6 C. Ab dem 2. Behandlungstag sistiert es vollständig, und im Blut können keine Malaria-Parasiten mehr nachgewiesen werden. Nach 3 Tagen entlassen wir die Patientin nach Hause; bei einer Folgeuntersuchung 8 Tage nach Behandlungsbeginn haben sich sämtliche Laborwerte wieder normalisiert. Diskussion Bei der Patientin handelt es sich um den vierten dokumentierten Fall einer nach Deutschland importierten Infektion mit Plasmodium knowlesi. Bereits 2012 [5] und 2013 [6, 7] stellte man bei deutschen Reiserückkehren aus Südostasien P.-knowlesi-Infektionen als Ursache fieberhafter Erkrankungen fest ( Tab. 1). Abb. 1 Trophozoit im Ring stadium (A) und Schizont (B) von Plasmodium knowlesi im Blutausstrich (Giemsa- Färbung).

3 816 Dossier Diagnose (Zeit, Ort) 2012 Tübingen [5] Alter, Geschlecht 54 J. m Intervall zwischen Komplikationen Parasitämie Thrombozyten Rückkehr u. Symptombeginn Symptombeginn u. Diagnose 9 Tage 11 Tage Keine, HIV-Ko-infektion Therapie 0,01 % / µl Atovaquon / Proguanil 2013 Düsseldorf [6] 2013 München [7] 2014 München 55 J. w 73 J. m 52 J w Tab. 1 Nach Deutschland importierte Fälle von P.-knowlesi-Malaria 10 Tage 2 Tage Nierenversagen 0,2 % / µl Artesunate, Artemether / Lumefantrin 1 Tag 5 Tage ARDS, Nierenversagen Affenmalaria Plasmodium knowlesi wurde in den 1930 er Jahren als Erreger chronischer, meist asymptomatisch verlaufender Infektionen bei Makaken in Südostasien entdeckt. Bereits 1965 wurde erstmals über eine natürlich erworbene Infektion beim Menschen berichtet [8]. Erst in den letzten Jahren erkannte man jedoch, dass P. knowlesi in einigen Regionen Südostasiens eine häufige Ursache und zunehmende Ursache von Malariaerkrankungen des Menschen ist [2, 9]. P. knowlesi wird daher auch als 5. Malariaerreger des Menschen bezeichnet und ist im Gegensatz zu P. falciparum, P. vivax, P. ovale und P. malariae eine Zoonose (sog. Affenmalaria, monkey malaria): Sie wird durch Anophelesmücken der A.-leucosphyrus-Gruppe vom Affen auf den Mensch übertragen der Mensch spielt als Reservoir bislang keine Rolle [2]. Verbreitungsgebiete Geeignete zoonotische Wirte (verschiedene Makakenarten) und Vektoren sind in weiten Teilen Südostasiens vorhanden [9]. Beschrieben wurden Infektionen des Menschen bisher vor allem in Malaysia, aber auch in Indonesien, auf den Philippinen, in Thailand, Vietnam, Kambodscha und Myanmar [9, 10]. In einigen Gebieten Malaysias wurden mittels PCR-Diagnostik hohe und in den letzten Jahren zunehmende Prävalenzen beim Menschen gefunden. So waren im Nordosten von Borneo (Sabah- Region) zuletzt über 80 % der Malaria-positiven Patienten mit P. knowlesi infiziert [11 13]. In anderen Ländern wird P. knowlesi relativ selten als Ursache einer Malaria angegeben, in Thailand in weniger als 1 % [14 16]. Zu berücksichtigen ist allerdings die schwierige Artdifferenzierung in der mikroskopischen Untersuchung, die eine sichere Unterscheidung von Plasmodium knowlesi meist nicht erlaubt. 3 % / µl Chinin / Doxycyclin 16 Tage 7 Tage keine 0,01 % / µl Artemether / Lumefantrin ten. Außer dem ersten Bericht 1965 wurden seit 2006 bislang 16 Fälle bei international Reisenden publiziert [7, 17, 18]. Die Infektionen wurden in Malaysia, Thailand, Indonesien (Kalimantan) und auf den Philippinen (Palawan) erworben, meist nach Aufenthalten in Dschungel- oder Waldgebieten. Alle vier deutschen Reisenden hatten die Infektionen mit Plasmodium knowlesi in Thailand erworben und dort Ausflüge in Gegenden unternommen (Ranong, Kao Sok oder Kra Buri National Park), die stark bewaldet sind. Diese Gebiete sind das natürliche Habitat sowohl geeigneter Reservoirtiere (Macaca fascicularis: Langschwanzmakaken) wie Vektoren (A.-leucosphyrus-Gruppe). Krankheitsverläufe Der Krankheitsverlauf der vier deutschen Patienten war unterschiedlich schwer ( Tab. 1) dies reflektiert die erhebliche klinische Variabilität. Während in den meisten Endemiegebieten vorwiegend unkomplizierte Fälle beobachtet wurden, ist der Anteil schwerer und fataler Fälle in Borneo ähnlich hoch wie bei der Malaria tropica [10 12]. Diese regionalen Unterschiede hängen möglicherweise mit Polymorphismen der Erythrozyten-Invasionsgene des Erregers zusammen [19]. Die häufigsten Komplikationen sind respiratorische Insuffizienz und akutes Nierenversagen [10, 12], letzteres auch bei 2 der deutschen Importfälle. Schwere Verläufe sind mit einer hohen Parasitendichte und ausgeprägter Thrombozytopenie assoziiert. Es wurde vereinzelt aber auch über eine deutliche Thrombopenie und komplizierte Verlaufsformen bei relativ niedriger Parasitämie berichtet [20]. Verzögerte Diagnose und Therapie sind erwartungsgemäß ein Risiko für schwere Verlaufsformen [10, 12, 20]. Allerdings hatten 2 der deutschen Patienten, wie auch Patienten einer prospektiven indonesischen Studie [20] bis zu 11 Tage Fieber, ohne dass die Malaria einen schweren Verlauf genommen hätte. Import nach Deutschland Importinfektionen in Länder außerhalb der Endemiegebiete sind sel- Schwierige Diagnosestellung Die Diagnose einer P.-knowlesi-Malaria ist dadurch erschwert, dass

4 817 die Parasiten mikroskopisch sowohl P. malariae (z. T. bandförmige Schizonten, Gametozyten) wie P. falciparum (ringförmige Trophozoiten ohne Erythrozytenveränderungen) ähneln [2, 3, 21] und die Artdifferenzierung vor allen bei geringer Parasitämie (wie im vorliegenden Fall) schwierig bzw. unsicher ist. Für eine definitive Speziesbestimmung von P. knowlesi ist daher meist eine molekulare Typisierung erforderlich [21]. Die derzeit verfügbaren Malariaschnelltests erlauben keine Artdifferenzierung. Auch die diagnostische Sensitivität dieser Tests zum Malarianachweis ohne Differenzierung ist bei P.-knowlesi-Infektionen eingeschränkt und schwankte in einer Vergleichsstudie je nach Testsystem und Parasitämie zwischen 29 und 71 % [22]. Welche Therapie? Zur Therapie der P.-knowlesi- Infektion liegen bislang keine kontrollierten Studien vor. In Fallserien erwiesen sich verschiedene Antimalariamittel als wirksam [2, 3, 12, 13, 23]. Hinweise für Resistenzen liegen mit Ausnahme eines Falles mit unzureichendem Ansprechen auf Mefloquin nicht vor [23 ]. Die aktuellen Leitlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und der Deutschen Gesellschaft für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit (DTG) empfehlen bei unkomplizierter Erkrankung eine orale Artemisinin-basierte Kombinationstherapie (z. B. Artemether / Lumefantrin) [24, 25]. Alternativ kann auch Atovaquon / Proguanil eingesetzt werden. Bei schweren Fällen und Komplikationen ist eine par enterale Therapie mit Artesunate erforderlich, alternativ auch mit Chinin per infusionem [25]. Wichtig ist, dass mit diesen Therapieschemata auch die anderen humanpathogenen Malariaerreger (insbesondere P. falciparum) miterfasst werden, da gerade beim Verdacht auf eine P.-knowlesi-Malaria zu Therapiebeginn oft noch keine definitive Artbestimmung vorliegt. Zur Wirksamkeit einer Chemoprophylaxe gegen P.-knowlesi-Infektionen liegen keine Daten vor. Es ist jedoch anzunehmen, dass die üblicherweise verwendeten Medikamente wirksam sind [23]. Die Deutsche Gesellschaft für Tropenmedizin (DTG) empfiehlt aufgrund des geringen Risikos in den meisten P.-knowlesi-Verbreitungsgebieten keine generelle Chemoprophylaxe [26]. Auch unsere Patientin hatte nur Mückenschutzmaßnahmen durchgeführt. Künftig weitere Verbreitung Auch wenn derzeit nur ein kleiner Teil (< 10 %) der ca. 600 pro Jahr in Deutschland gemeldeten Malariafälle aus Asien importiert wird und davon bisher nur wenige Einzelfälle durch P. knowlesi verursacht wurden, so ist durch eine mögliche Ausbreitung von P.-knowlesi-Endemiegebieten sowie veränderte Aktivitäten wie Ökotourismus oder Dschungeltrekking eine künftige Zunahme der sog. Affenmalaria auch bei Reisenden möglich. Dann wären auch die derzeitigen Prophylaxe-Empfehlungen zu überdenken. Konsequenz für Klinik und Praxis Bei fieberhaften Erkrankungen während oder nach Aufenthalt in Malariagebieten muss stets eine zeitnahe Malariadiagnostik erfolgen. In Südostasien muss hierbei auch an eine Infektion mit Plasmodium knowlesi gedacht werden. Insbesondere bei mikroskopischer Diagnose einer P.-falciparum / P.-malariae-Doppelinfektion oder einer P.-malariae-Infektion mit nicht zu einer Malaria quartana passendem Fieberrhythmus (nicht alle 72 Stunden, sondern täglich) ist eine P. knowlesi-infektion abzuklären. Herkömmliche Malariaschnelltest erkennen P. knowlesi nur unzuverlässig. Eine sichere Artdifferenzierung ist derzeit nur mittels PCR möglich. Der Trend zum Öko-Tourismus (Dschungeltrekking etc.) scheint das Risiko einer Infektion mit P. knowlesi erhöhen, so dass eine Zunahme von Fällen bei Südostasienreisenden möglich ist. Literatur 1 Leder K, Torresi J, Libman MD et al. GeoSentinel Surveillance Network. GeoSentinel surveillance of illness in returned travelers, Ann Intern Med 2013; 158: Singh B, Kim Sung L, Matusop A et al. A large focus of naturally acquired Plasmodium knowlesi infections in human beings. Lancet 2004; 363: Schottelius J, Gilberger T, Ehrhardt S, Burchard G. Plasmodium knowlesi: ein neuer Malariaerreger des Menschen [Plasmodium knowlesi: cause of naturally acquired malaria in humans]. Dtsch Med Wochenschr 2010; 135: Imwong M, Tanomsing N, Pukrittayakamee S et al. Spurious amplification of a Plasmodium vivax small-subunit RNA gene by use of primers currently used to detect P. knowlesi. J Clin Microbiol 2009; 47: Ehrhardt J, Trein A, Kremsner P, Frank M. Plasmodium knowlesi and HIV co-infection in a German traveller to Thailand. Malar J 2013; 12: Orth H, Jensen BO, Holtfreter MC et al. Plasmodium knowlesi infection imported to Germany, January Euro Surveill 2013; 18: pii: Seilmaier M, Hartmann W, Beissner M et al. Severe Plasmodium knowlesi infection with multi-organ failure imported to Germany from Thailand / Myanmar. Malar J 2014; 13: Chin W, Contacos PG, Coatney GR, Kimball HR. A naturally acquired quotidian-type malaria in man transferable to monkeys. Science 1965: 149; 865 Vollständiges Literaturverzeichnis unter Dr. med. Inge Kroidl ist als Internistin und Tropenmedizinerin in der Ambulanz der Abteilung für Infektions- und Tropenmedizin des Klinikums der Universität München (LMU) tätig. ikroidl@lrz.uni-muenchen.de Dr. med. Michael Seilmaier ist Oberarzt der Klinik für Hämatologie, Onkologie, Immunologie, Palliativmedizin, Infektiologie und Tropenmedizin, Klinikum München- Schwabing michael.seilmaier@ klinikum-muenchen.de Dr. med. Nicole Berens-Riha ist Assistenzärztin und Leiterin der Forschergruppe Malaria an der Abteilung für Infektionsund Tropenmedizin des Klinikums der Universität München (LMU) nicole.berens-riha@ lrz.uni-muenchen.de Prof. Dr. med. Gisela Bretzel ist Oberärztin und Leiterin der Zentraldiagnostik an der Abteilung für Infektions- und Tropenmedizin des Klinikums der Universität München (LMU) gisela.bretzel@ lrz.uni-muenchen.de Prof. Dr. med. Clemens Wendtner ist Chefarzt der Klinik für Hämatologie, Onkologie, Immunologie, Palliativmedizin, Infektiologie und Tropenmedizin, Klinikum München- Schwabing clemens.wendtner@ klinikum-muenchen.de Prof. Dr. med. Thomas Löscher ist Direktor der Abteilung für Infektions- und Tropenmedizin des Klinikums der Universität München loescher@lrz.uni-muenchen.de Interessenkonflikt Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. DOI /s Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN

5 9 Moyes CL, Henry AJ, Golding N et al. Defining the geographical range of the Plasmodium knowlesi reservoir. PLoS Negl Trop Dis 2014; 8: e Cox-Singh J, Davis TM, Lee KS et al. Plasmodium knowlesi malaria in humans is widely distributed and potentially life threatening. Clin Infect Dis 2008; 46: Goh XT, Lim YA, Vythilingam I et al. Increased detection of Plasmodium knowlesi in Sandakan division, Sabah as revealed by PlasmoNex. Malar J 2013; 12: Barber BE, William T, Grigg MJ et al. A prospective comparative study of knowlesi, falciparum, and vivax malaria in Sabah, Malaysia: high proportion with severe disease from Plasmodium knowlesi and Plasmodium vivax but no mortality with early referral and artesunate therapy. Clin Infect Dis 2013; 56: William T, Jelip J, Menon J et al. Changing epidemiology of malaria in Sabah, Malaysia: increasing incidence of Plasmodium knowlesi. Malar J 2014; 13: Putaporntip C, Hongsrimuang T, Seethamchai S et al. Differential prevalence of Plasmodium infections and cryptic Plasmodium knowlesi malaria in humans in Thailand. J Infect Dis 2009; 199: Sermwittayawong N, Singh B, Nishibuchi M et al. Human Plasmodium knowlesi infection in Ranong province, southwestern border of Thailand. Malar J. 2012; 11: Jongwutiwes S, Buppan P, Kosuvin R et al. Plasmodium knowlesi Malaria in humans and macaques, Thailand. Emerg Infect Dis 2011; 17: Müller M, Schlagenhauf P. Plasmodium knowlesi in travellers, update Int J Infect Dis. 2014; 22: Cordina CJ, Culleton R, Jones BL et al. Plasmodium knowlesi: clinical presentation and laboratory diagnosis of the first human case in a Scottish traveler. J Travel Med 2014; 21: Ahmed AM, Pinheiro MM, Divis PC et al. Disease progression in Plasmodium knowlesi malaria is linked to variation in invasion gene family members. PLoS Negl Trop Dis 2014; 8: e Daneshvar C, Davis TM, Cox-Singh J et al. Clinical and laboratory features of human. Plasmodium knowlesi infection. Clin Infect Dis 2009; 49: Sulistyaningsih E, Fitri LE, Löscher T, Berens-Riha N. Diagnostic difficulties with Plasmodium knowlesi infection in humans. Emerg Infect Dis 2010: 16: Foster D, Cox-Singh J, Mohamad DS et al. Evaluation of three rapid diagnostic tests for the detection of human infections with Plasmodium knowlesi. Malar J 2014; 13: Fatih FA, Staines HM, Siner A et al. Susceptibility of human Plasmodium knowlesi infections to anti-malarials. Malar J 2013; 12: World Health Organization. Guidelines for the treatment of malaria. 2nd ed. WHO Geneva atoz/ /en/ 25 S1-Leitlinie: Diagnostik und Therapie der Malaria 042/001, Stand August tx_szleitlinien/ l_s1_malaria_diagnostik_ Therapie_ pdf 26 Deutsche Gesellschaft für Tropenmedizin und Internationale Gesundheit (DTG). Empfehlungen zur Malariavorbeugung, Stand Mai uploads/media/dtg-malaria_2014.pdf