PIELIKUMS I ZĀĻU APRAKSTS

Transkript

1 PIELIKUMS I ZĀĻU APRAKSTS 1

2 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Mycamine 50 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs flakons satur 50 mg mikafungīna (nātrija sāls veidā) (micafungin) Pēc izšķīdināšanas katrs ml satur 10 mg mikafungīna (nātrija sāls veidā). Palīgvielas: Katrs 50 mg flakons satur 200 mg laktozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā ZĀĻU FORMA Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai. Balts kompakts pulveris. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Mycamine ir indicēts: pieaugušie, pusaudži 16 gadu vecumā un gados vecāki pacienti: - invazīvas kandidozes ārstēšanai, - barības vada kandidozes ārstēšanai pacientiem, kam piemērota intravenoza terapija. - Candida infekcijas profilaksei 10 dienas vai ilgāk pacientiem pēc alogēnas asinsrades cilmes šūnu transplantācijas vai pacientiem, kuriem paredzama neitropēnijas rašanās (absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits < 500 šūnām/µl); bērni, (ieskaitot jaundzimušos) un pusaudži < par 16 gadiem: - invazīvas kandidozes ārstēšanai, - Candida infekcijas profilaksei 10 dienas vai ilgāk pacientiem pēc alogēnas asinsrades cilmes šūnu transplantācijas vai pacientiem, kuriem paredzama neitropēnijas rašanās (absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits < 500 šūnām/µl). Pieņemot lēmumu par Mycamine lietošanu, jāņem vērā iespējamais aknu audzēju attīstīšanās risks (skatīt apakšpunktu 4.4). Šī iemesla dēļ Mycamine jāizmanto tikai gadījumos, kad citu pretsēnīšu līdzekļu lietošana nav piemērota. 4.2 Devas un lietošanas veids Jāievēro oficiālās/attiecīgajā valstī noteiktās vadlīnijas par pareizu pretsēnīšu līdzekļu lietošanu. Terapija ar Mycamine jāuzsāk ārstam ar pieredzi sēnīšu infekciju ārstēšanā. Lai izolētu un identificētu izraisītāju organismu(-s), pirms terapijas uzsākšanas jāpaņem sēnīšu uzsējumu paraugi un paraugi citu attiecīgo laboratorijas analīžu veikšanai (tostarp histopatoloģijas analīzēm). 2

3 Terapiju var uzsākt pirms zināmi sēnīšu uzsējumu paraugu un citu laboratorijas analīžu rezultāti. Tomēr, tiklīdz rezultāti ir pieejami, pretsēnīšu terapija attiecīgi jāpielāgo. Mycamine devu režīms ir atkarīgs no pacienta ķermeņa svara, kā norādīts turpmāk sniegtajās tabulās: Lietošana pieaugušiem, pusaudžiem 16 gadu vecumā un gados vecākiem pacientiem Indikācija Ķermeņa svars > 40 kg Ķermeņa svars 40 kg Invazīvas kandidozes terapija 100 mg/dienā* 2 mg/kg/dienā* Barības vada kandidozes terapija 150 mg/dienā 3 mg/kg/dienā Candida infekcijas profilakse 50 mg/dienā 1 mg/kg/dienā *Ja pacienta atbildes reakcija nav adekvāta, piem., sēnītes joprojām konstatējamas uzsējumā vai klīniskais stāvoklis neuzlabojas, devu var palielināt līdz 200 mg/dienā pacientiem, kuru svars > 40 kg vai līdz 4 mg/kg/dienā pacientiem, kuru svars 40 kg. Terapijas ilgums Invazīva kandidoze: Candida infekcijas terapija jāturpina vismaz 14 dienas. Pretsēnīšu terapija jāturpina vismaz vienu nedēļu pēc tam, kad divas reizes pēc kārtas iegūti negatīvi asins uzsējumu rezultāti, un pēc infekcijas klīnisko pazīmju un simptomu izzušanas. Barības vada kandidoze: barības vada kandidozes terapijai Mycamine jāievada vismaz vienu nedēļu pēc infekcijas klīnisko pazīmju un simptomu izzušanas. Candida infekcijas profilakse: Candida infekcijas profilaksei Mycamine jāievada vismaz vienu nedēļu pēc neitrofīlo leikocītu skaita atjaunošanās. Lietošana bērniem (ieskaitot jaundzimušos) un pusaudžiem < par 16 gadiem Indikācija Ķermeņa svars > 40 kg Ķermeņa svars 40 kg Invazīvas kandidozes terapija 100 mg/dienā* 2 mg/kg/dienā* Candida infekcijas profilakse 50 mg/dienā 1 mg/kg/dienā *Ja pacienta atbildes reakcija nav adekvāta, piemēram, sēnītes joprojām konstatējamas uzsējumā vai klīniskais stāvoklis neuzlabojas, devu var palielināt līdz 200 mg/dienā pacientiem ar ķermeņa svaru > 40 kg vai 4 mg/kg/dienā pacientiem ar ķermeņa svaru 40 kg. Terapijas ilgums Invazīva kandidoze: Candida infekcijas terapija jāturpina vismaz 14 dienas. Pretsēnīšu terapija jāturpina vismaz vienu nedēļu pēc tam, kad divas reizes pēc kārtas iegūti negatīvi asins uzsējumu rezultāti, un pēc infekcijas klīnisko pazīmju un simptomu izzušanas. Candida infekcijas profilakse: Candida infekcijas profilaksei Mycamine jāordinē vismaz vienu nedēļu pēc neitrofīlo leikocītu skaita atjaunošanās. Pieredze par Mycamine lietošanu pacientiem, kas jaunāki par 2 gadiem, ir ierobežota. Dzimums/rase Nav nepieciešama devas pielāgošana rases vai dzimuma dēļ (skatīt apakšpunktu 5.2). Lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem Pacientiem ar viegliem vai mēreniem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 5.2) devas pielāgošana nav nepieciešama. Šobrīd nav pieejami dati par Mycamine lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tāpēc šādiem pacientiem tā lietošana nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.4). 3

4 Lietošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt apakšpunktu 5.2). Pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā apmēram 1 stundas laikā. Ja ievadīšana notiek ātrākas infūzijas veidā, biežāk var rasties histamīna meditētas reakcijas. Izšķīdināšanas un atšķaidīšanas norādījumus skatīt apakšpunktā Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām. 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Iedarbība uz aknām: pēc 3 mēnešu ilgas vai ilgākas terapijas žurkām tika novērota izmainītu hepatocītu perēkļu (FAH) un aknu šūnu audzēju veidošanās. Iespējamā audzēja attīstības robežvērtība žurkām ir aptuveni klīniskās iedarbības diapazonā. Šo rezultātu nozīmīgumu nevar ignorēt, izmantojot preparātu cilvēkiem paredzētajā terapijā. Mikafungīna terapijas laikā jāveic rūpīga aknu funkciju rādītāju novērošana. Lai mazinātu adaptīvas reģenerācijas risku un iespējamu turpmāku aknu audzēju veidošanos, ieteicama priekšlaicīga zāļu lietošanas pārtraukšana, ja pastāvīgi novērojams ievērojami paaugstināts AlAT/AsAT līmenis. Mikafungīna terapija jāizmanto, pamatojoties uz rūpīgu riska/ieguvuma izvērtējumu, sevišķi tas attiecas uz pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai hroniskām aknu slimībām, kas pazīstamas kā pirmsvēža stāvokļi, piemēram, progresējoša aknu fibroze, ciroze, vīrusu hepatīts, jaundzimušo aknu slimības vai iedzimti enzīmu defekti, kā arī pacientiem, kas vienlaicīgi saņem terapiju, kas ietver hepatotoksisku un/vai genotoksisku iedarbību. Mikafungīna terapija bija saistīta ar ievērojamiem aknu funkciju bojājumiem (paaugstināts AlAT, AsAT līmenis vai kopējais bilirubīna līmenis, kas vairāk kā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) gan veselu brīvprātīgo, gan pacientu vidū. Ir ziņots par vairākiem pacientiem, kuriem radās smagi aknu darbības traucējumi, hepatīts vai aknu mazspēja, ieskaitot letālus gadījumus. Bērni jaunāki par 1 gadu var būt lielākā mērā pakļauti aknu bojājuma rašanās riskam (skatīt apakšpunktu 4.8). Dati par mikafungīna farmakokinētiku pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti (skatīt apakšpunktu 5.2). Mikafungīna ievadīšanas laikā var rasties anafilaktoīdas reakcijas, ieskaitot šoku. Ja rodas šādas reakcijas, mikafungīna infūzija jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana. Retos gadījumos saņemti ziņojumi par hemolīzes gadījumiem, ieskaitot akūtu intravaskulāru hemolīzi vai hemolītisko anēmiju, mikafungīna lietošanas laikā. Pacienti, kuriem mikafungīna lietošanas laikā ir klīniski vai laboratoriski pierādīta hemolīze, rūpīgi jānovēro attiecībā uz šo stāvokļu pasliktināšanos, kā arī šiem pacientiem jānovērtē mikafungīna terapijas turpināšanas riska/ieguvuma attiecība. Mikafungīns var izraisīt nieru darbības traucējumus, nieru mazspēju un patoloģiskas izmaiņas nieru funkciju rādītājos. Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz nieru darbības pasliktināšanos. Dažas blakusparādības pediatrijas pacientiem sastopamas biežāk nekā pieaugušajiem pacientiem (skatīt apakšpunktu 4.8). 4

5 Šis intravenozai lietošanai paredzētais medicīniskais preparāts satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Mikafungīnam un zālēm, kas metabolizējas ar CYP3A starpniecību, ir zems mijiedarbības potenciāls. Lai izvērtētu mikafungīna un mikofenolāta mofetīla, ciklosporīna, takrolīma, prednizolona, sirolīma, nifedipīna, flukonazola, ritonavīra, rifampicīna, itrakonazola, vorikonazola un amfotericīna B mijiedarbības potenciālu, tikai veikti zāļu mijiedarbības pētījumi, iesaistot veselus brīvprātīgos. Šajos pētījumos netika konstatēti pierādījumi mikafungīna farmakokinētikas izmaiņām. Lietojot šīs zāles vienlaicīgi, nav nepieciešams pielāgot mikafungīna devu. Lietojot vienlaikus ar mikafungīnu, nedaudz paaugstinājās itrakonazola, sirolīma un nifedipīna (par 22%, 21% un attiecīgi 18%) iedarbība (AUC). Pacientiem, kuri vienlaikus saņem sirolīmu, nifedipīnu vai itrakonazolu un Mycamine, jākontrolē sirolīma, nifedipīna vai itrakonazola toksicitāte, un, ja nepieciešams, jāsamazina sirolīma, nifedipīna vai itrakonazola deva. 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Nav datu par mikafungīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem mikafungīns šķērsoja placentāro barjeru, un tika novērota reproduktīvā toksicitāte (skatīt apakšpunktu 5.3). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Mycamine grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Nav zināms, vai mikafungīns izdalās ar cilvēka pienu. Pētījumi ar dzīvniekiem parādījuši, ka mikafungīns izdalās zīdītāju pienā. Lēmums par bērna zīdīšanas turpināšanu/pārtraukšanu vai Mycamine terapijas turpināšanu/pārtraukšanu jāpieņem, ņemot vērā labumu, ko zīdīšana dod bērnam, un ieguvumu, ko no Mycamine terapijas gūst māte. Pētījumos ar dzīvniekiem tika novērota toksiska iedarbība uz sēkliniekiem (skatīt apakšpunktu 5.3). Mikafungīns var ietekmēt vīriešu auglību. 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Tomēr iespējamas blakusparādības, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt apakšpunktu 4.8). 4.8 Nevēlamās blakusparādības Mikafungīna drošības profila pamatā ir dati, kas iegūti, ārstējot klīnisko pētījumu ietvaros 3028 pacientus ar mikafungīnu: 2002 pacientiem bija Candida izraisīta infekcija (ieskaitot kandidēmiju, invazīvu kandidozi un barības vada kandidozi), 375 pacientiem bija aspergiloze (primāri refraktāra infekcija) un 651 pacientam bija nepieciešama sistēmiska sēnīšu infekcijas profilakse. Pacienti, kas klīnisko pētījumu ietvaros tika ārstēti ar mikafungīnu, pārstāv kritiski slimu pacientu populāciju, kam bija nepieciešama dažādu medicīnisko preparātu lietošana, tai skaitā pretaudzēju ķīmijterapija, spēcīgi sistēmiski imūnsupresīvi līdzekļi un plaša spektra antibiotikas. Šiem pacientiem bija dažādas kompleksas blakus saslimšanas, piemēram, ļaundabīgas hematoloģiskas saslimšanas un HIV infekcija, vai nu tādi, kas saņēmuši transplantātu, un/vai intensīvās terapijas nodaļas pacienti. 5

6 Mikafungīnu profilaktiski saņēma pacienti pēc asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (ACŠT), kuriem bija paaugstināts sēnīšu infekcijas risks. Kopumā nevēlamas blakusparādības bija 32,2% pacientu. Visbiežāk ziņoja par tādām blakusparādībām kā slikta dūša (2,8%), paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs (2,7%), flebīts (2,5%, galvenokārt HIV inficētiem pacientiem ar katetru perifēros asinsvados), vemšana (2,5%) un paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis (2,3%). Analizējot drošības datus atbilstoši dzimumam vai rasei, klīniski nozīmīgas atšķirības nekonstatēja. Tabulā zemāk nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā. Orgānu sistēmas klasifikācija Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi Endokrīnās sistēmas traucējumi Metabolisma un barošanās traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības Bieži 1/100 līdz < 1/10 leikopēnija, neitropēnija, anēmija hipokaliēmija, hipomagniēmija, hipokalciēmija galvassāpes flebīts Retāk 1/1 000 līdz < 1/100 pancitopēnija, trombocitopēnija, ezinofīlija, hipoalbuminēmija anafilaktiska/anafilak toīda reakcija (skatīt apakšpunktu 4.4), paaugstināta jutība hiperhidroze hiponātriēmija, hiperkaliēmija, hipofosfatēmija, anoreksija bezmiegs, nemiers, apjukums miegainība, trīce, reibonis, disgeizija tahikardija, paātrināta sirdsdarbība, bradikardija hipotensija, hipertensija, karstumi aizdusa Reti 1/ līdz < 1/1 000 hemolītiska anēmija, hemolīze (skatīt apakšpunktu 4.4) Nezināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) šoks 6

7 Orgānu sistēmas klasifikācija Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Aknu un/vai žultsceļu traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi Nieru un urīnceļu traucējumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi Bieži 1/100 līdz < 1/10 slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis, paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (ieskaitot hiperbilirubīnēmiju), normām neatbilstoši aknu funkciju testu rādītāji izsitumi drudzis, krampji Retāk 1/1 000 līdz < 1/100 dispepsija, aizcietējumi aknu mazspēja (skatīt apakšpunktu 4.4), paaugstināts gammaglutamiltransferāzes līmenis, dzelte, holestāze, hepatomegālija, hepatīts nātrene, nieze, eritēma paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs, nieru mazspējas saasināšanās tromboze injekcijas vietā, iekaisums infūzijas vietā, sāpes injekcijas vietā, perifēra tūska paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs Reti 1/ līdz < 1/1 000 Nezināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) aknu šūnu bojājums, ieskaitot letālus gadījumus (skatīt apakšpunktu 4.4) nieru darbības traucējumi (skatīt apakšpunktu 4.4), akūta nieru mazspēja Iespējamie alerģijai līdzīgie simptomi Klīnisko pētījumu laikā ziņots par tādiem simptomiem kā izsitumi un drudzis. Vairums gadījumu bija vieglas vai mērenas intensitātes, terapija nebija jāpārtrauc. Mikafungīna terapijas laikā retāk saņemti ziņojumi par smagām reakcijām (piemēram, anafilaktoīda reakcijām 0,2%, 6/3028), pie kam šādas reakcijas novērotas vienīgi pacientiem ar citām smagām blakus saslimšanām (piemēram, progresējošu AIDS, ļaundabīgiem audzējiem), kad vienlaikus bija nepieciešams lietot vairākas zāles. Nelabvēlīgas ar aknām saistītas blakusparādības Kopējais ar aknām saistīto blakusparādību sastopamības rādītājs pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma ārstēšanu ar mikafungīnu, bija 8,6% (260/3028). Vairums ar aknām saistīto blakusparādību bija vieglas un mērenas intensitātes. Visbiežāk novēroja SF (sārmainās fosfatāzes) (2,7%), AsAT (2,3%), 7

8 AlAT (2,0%), Bi (asins bilirubīna) (1,6%) līmeņa paaugstināšanos, novirzes no normas aknu funkcijas testos (1,5%). Dažiem pacientiem (1,1%; 0,4% nopietnas blakusparādības) terapiju nācās pārtraukt aknu problēmu dēļ. Retāk novēroja smagu aknu disfunkciju (skatīt apakšpunktu 4.4). Reakcijas ievadīšanas vietā Neviena no reakcijām zāļu ievadīšanas vietā nebija par cēloni zāļu lietošanas pārtraukšanai. Pediatrijas pacienti Dažas blakusparādības (uzskaitītas tabulā zemāk) pediatrijas pacientiem tika novērotas biežāk nekā pieaugušajiem pacientiem. Bez tam pediatrijas pacientiem vecumā < par 1 gadu apmēram divas reizes biežāk nekā vecākiem bērniem novēroja AlAT, AsAT un SF līmeņa paaugstināšanos (skatīt apakšpunktu 4.4). Visticamāk, ka šo atšķirību cēlonis bija atšķirīgas blakus saslimšanas, ja salīdzina ar klīniskajos pētījumos novērotajiem pieaugušajiem vai vecākiem pediatrijas pacientiem. Uzsākot piedalīšanos pētījumā, to pediatrijas pacientu procents, kam bija neitropēnija, vairākkārt pārsniedza pieaugušo pacientu procentuālo attiecību (40,2% bērnu un attiecīgi 7,3% pieaugušo), kā arī to, kam bija veikta alogēna asinsrades cilmes šūnu transplantācija (29,4% un attiecīgi 13,4%) un to, kuriem bija ļaundabīgas hematoloģiskas saslimšanas (29,1% un attiecīgi 8,7%). Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi bieži trombocitopēnija Sirds funkcijas traucējumi bieži tahikardija Asinsvadu sistēmas traucējumi bieži hipertensija, hipotensija Aknu un/vai žultsceļu traucējumi bieži hiperbilirubīnēmija, hepatomegālija Nieru un urīnceļu traucējumi bieži akūta nieru mazspēja, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs 4.9 Pārdozēšana Klīniskos pētījumos pieaugušiem ievadīja atkārtotas dienas devas līdz 8 mg/kg (maksimālā kopējā deva 896 mg); devu ierobežojošu toksicitāti nekonstatēja. Saņemts viens ziņojums par nepareizu devu jaundzimušajam 7,8 mg/kg/dienā 7 dienas. Šīs augstās devas lietošanas laikā blakusparādības nekonstatēja. Nav pieredzes mikafungīna pārdozēšanas gadījumos. Pārdozēšanas gadījumā jāveic vispārēji atbalsta pasākumi un jāordinē simptomātiska terapija. Mikafungīnam raksturīga izteikta saistīšanās ar olbaltumvielām, to nevar izvadīt no asinīm ar dialīzes palīdzību. 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1 Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, ATĶ kods: J02AX05 Darbības veids Mikafungīns nekonkurējoši inhibē 1,3-β-D-glikāna sintēzi, kas ir būtiska sēnīšu šūnu apvalka sastāvdaļa. 1,3-β-D-glikāni nav sastopami zīdītāju šūnās. 8

9 Mikafungīnam piemīt fungicīda iedarbība pret vairumu Candida sugu, un tas inhibē galvenokārt aktīvi augošas Aspergillus ģints sēnīšu micēlija hifas. PK/PD mijiedarbība Plaušu aspergillozes peļu modelī (imūnsupresija ar hidrokortizonu, intranazāla infekcija ar Aspergillus fumigatus) konstatēja aditīvu vai sinerģisku farmakodinamisku mikafungīna mijiedarbību ar amfotericīnu B. Rezistences mehānisms(-i) Tāpat kā visu pretmikrobu līdzekļu gadījumos, ziņots par pamazinātas jutības un rezistences gadījumiem, nevar izslēgt arī krusteniskās rezistences rašanos ar citiem ehinokandīniem. Pazemināts jutīgums pret ehinokandīniem ticis saistīts ar mutācijām Fks 1 gēnā, kas kodē galveno glikānu sintāzes apakšvienību. Robežpunkti Jutības testus veica, modificējot atbilstoši Klīnisko un laboratorisko standartu institūta (CLSI) metodēm M27-A2 (Candida sugām) un M38-A (Aspergillus sugām). Pašlaik vēl nav izstrādātas standartizētas tehnoloģijas 1,3-β-D-glikānu sintēzes inhibitoru jutības testēšanai, tāpēc jutības testu rezultāti obligāti nekorelē ar klīnisko rezultātu. Lai gan ehinokandīniem minimālās inhibējošās koncentrācijas (MIK) robežpunkti nav noteikti, MIK 2 mg/l aptver > 99% no visām Candida sugām, nepārdalot nevienu sugas grupu, un atspoguļo koncentrāciju, kuru iespējams viegli uzturēt visā dozēšanas intervāla laikā. Ļoti iespējams, ka Candida sugas sēnīšu izraisītās infekcijas šajā MIK apjomā būs jutīgas pret terapiju. Rezistences noturīgums var atšķirties ģeogrāfiski un atkarībā no izvēlētajām sugām nepieciešamā laika, tādēļ ir vēlams iegūt vietējo informāciju par rezistenci, it sevišķi, ārstējot smagas infekcijas. Šī informācija paredzēta vienīgi kā vadlīnijas, kas norāda uz iespējamību, vai mikroorganismi būs jutīgi pret mikafungīnu, vai nē. Kur iespējams, iekavās norādīta informācija par Eiropas iegūtās rezistences rādītājiem atsevišķiem mikroorganismiem. Parasti jutīgās sugas [MIK rādītāji Eiropā, mg/l] Candida albicans [0,007-0,25] Candida.glabrata [0,007-0,12] Candida tropicalis [0,007-0,12] Candida krusei [0,015-0,12] Candida kefyr [0,03-0,06] Candida parapsilosis [0,12-2] Candida guilliermondii [0,5] Candida lusitaniae [0,12-0,25] Candida sugas [0,015-0,5] (ieskaitot C. famata, C. dubliniensis, C. lipolytica, C. pelliculosa, C. rugosa, C. stellatoidea un C. zeylanoides) Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus niger Aspergillus terreus Aspergillus nidulans Aspergillus versicolor Dimorfo sēnīšu micēlija formas (piem., Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis) 9

10 Sugas, kuru iegūtā rezistence var radīt problēmas Nav Organismi ar iedzimtu rezistenci Cryptococcus sugas Pseudallescheria sugas Scedosporium sugas Fusarium sugas Trichosporon sugas Zygomycetes sugas Klīniskajos pētījumos iegūtā informācija Kandidēmija un invazīvā kandidoze: mikafungīns (100 mg/dienā vai 2 mg/kg/dienā) bija tikpat efektīvs, un tā panesamība bija labāka nekā liposomālajam amfotericīnam B (3 mg/kg) kandidēmijas un invazīvās kandidozes sākotnējā terapijā randomizētā, dubultaklā, daudznacionalitāšu līdzvērtīguma noteikšanas pētījumā. Mikafungīnu un liposomālo amfotericīnu B ievadīja vidēji 15 dienu laikā (pieaugušajiem no 4 līdz 42 dienām, bērniem no 12 līdz 42 dienām). Līdzvērtīgums tika pierādīts pieaugošo pacientu populācijā, bet līdzīgi bija arī pediatrijas (tostarp jaundzimušo un priekšlaicīgi dzimušo bērnu) apakšgrupā iegūtie dati. Efektivitātes rādītāji bija pastāvīgi, neatkarīgi no Candida sugas un primārās infekcijas vietas, kā arī neitropēnijas stāvokļa (skatīt tabulu). Mikafungīna terapijas laikā konstatēja mazāku maksimālo glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanos (p<0,001) un mazāku no infūzijas atkarīgu reakciju biežumu (p=0,001) nekā terapijas laikā ar liposomālo amfotericīnu B. Kopējie pozitīvie terapijas rezultāti protokola grupā invazīvas kandidozes pētījumā Mikafungīns Liposomālais amfotericīns B % atšķirība [95 % TI] Sk. Sk. (%) Sk. Sk. (%) Pieaugušie Kopējie pozitīvie terapijas rezultāti (89,6) (89,5) 0,1 [-5,9; 6,1] Kopējie pozitīvie terapijas rezultāti atkarībā no neitropēnijas Neitropēnija terapijas (75,0) (80,0) 0,7 [-5,3; 6,7] uzsākšanas laikā Nav neitropēnijas terapijas uzsākšanas laikā (91,6) (90,3) Pediatrijas pacienti Kopējie pozitīvie terapijas (72,9) (76,0) -2,7 rezultāti [-17,3; 11,9] < par 2 gadiem (80,8) (77,4) Priekšlaicīgi dzimuši bērni 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Jaundzimušie (0 dienas līdz 7 7 (100,0) 5 4 (80) < 4 nedēļām) 2 līdz 15 gadus veci bērni (63,6) (73,7) Pieaugušie un bērni, kopējie pozitīvie terapijas rezultāti atkarībā no Candida sugas Candida albicans (89,2) (90,8) Ne albicans sugas : visas (88,1) (87,9) C. tropicalis (91,5) (96,1) C. parapsilosis (85,4) (79,5) 10

11 C. glabrata (82,6) (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) Mikafungīna rādītāji mīnus liposomālā amfotericīna B rādītāji un kopējo pozitīvo terapijas rezultātu atšķirības divpusējs 95 % ticamības intervāls, kas pamatojas uz lielas paraugkopas normālo aproksimāciju. Koriģēti atkarībā no neitropēnijas stāvokļa; primārais mērķa parametrs. Līdzvērtīguma testēšana bērnu populācijā netika veikta. Tika novērota arī klīniskā efektivitāte (< 5 pacientiem) šādās Candida sugās: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua un C. dubliniensis. Barības vada kandidoze: randomizētā, dubultaklā pētījumā, kurā mikafungīns tika salīdzināts ar flukonazolu barības vada kandidozes terapijā, 518 pacienti saņēma vismaz vienu pētāmo zāļu devu. Vidējais terapijas ilgums bija 14 dienas, vidējā mikafungīna diennakts deva bija 150 mg (N=260), bet flukonazola 200 mg (N=258). Nosakot endoskopiski (endoskopiska izmeklēšana), 0 pakāpe terapijas beigās tika novērota 87,7% (228/260) un 88,0% (227/258) pacientu attiecīgi mikafungīna un flukonazola grupās (atšķirības 95% TI [-5,9%, 5,3%]). 95% TI apakšējā robeža atradās virs iepriekš definētā līdzvērtības sliekšņa, -10%, pierādot preparātu līdzvērtīgumu. Nevēlamo blakusparādību raksturs un biežums terapijas grupās neatšķīrās. Profilakse: mikafungīns bija efektīvāks nekā flukonazols invazīvu sēnīšu infekciju profilaksē pacientiem, kuriem bija augsts sistēmiskas sēnīšu infekcijas risks (pacienti, kuriem tikusi veikta asinsrades cilmes šūnu transplantācija - HCŠT), randomizētā, dubultaklā, daudzcentru pētījumā. Pozitīvs terapijas rezultāts tika definēts kā pierādītas, iespējamas sistēmiskas sēnīšu infekcijas vai aizdomu par to trūkums terapijas beigās un pierādītas vai iespējamas sistēmiskas sēnīšu infekcijas trūkums pētījuma beigās. Uzsākot terapiju, vairumam pacientu (97%, N=882) bija neitropēnija (neitrofīlo leikocītu skaits < 200/µl). Neitropēnija caurmērā bija novērojama 13 dienas. Bija noteikta fiksēta dienas deva 50 mg (1,0 mg/kg) mikafungīna vai 400 mg (8 mg/kg) flukonazola. Vidējais terapijas ilgums ar mikafungīnu bija 19 dienas, bet ar flukonazolu 18 dienas pieaugušo populācijā (N=798) un 23 terapijas dienas abās pediatrijas pacientu apakšgrupās (N=84). Mikafungīnam pozitīva terapijas rezultāta rādītāji bija statistiski ievērojami augstāki nekā flukonazolam (1,6%, salīdzinot ar 2,4% infekcijas uzliesmojuma gadījumu). Aspergillus infekcijas uzliesmojuma gadījumi tika novēroti 1, salīdzinot ar 7 pacientiem, bet pierādītas vai iespējamas invazīvas Candida infekcijas uzliesmojums tika novērots 4, salīdzinot ar 2 pacientiem, attiecīgi mikafungīna un flukanozola grupās. Citus infekciju uzliesmojumus izraisīja Fusarium (1 un attiecīgi 2 pacienti) un Zygomycetes (1 un attiecīgi 0 pacientu). Nevēlamo blakusparādību raksturs un rašanās biežums terapijas grupās neatšķīrās. 5.2 Farmakokinētiskās īpašības Absorbcija Mikafungīns ir intravenozi ievadāmas zāles. Farmakokinētika ir lineāra dienas devu robežās no 12,5 mg līdz 200 mg un no 3 mg/kg līdz 8 mg/kg. Atkārtotas ievadīšanas laikā pierādījumus par sistēmisku uzkrāšanos nekonstatēja, stabilas koncentrācijas stāvoklis parasti tiek sasniegts 4-5 dienu laikā. Izplatība Pēc intravenozas ievadīšanas mikafungīna koncentrācija samazinās bieksponenciāli. Zāles ātri tiek nogādātas audos. Sistēmiskajā asinsritē mikafungīnam raksturīga izteikta saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām (> 99%), galvenokārt albumīniem. Saistīšanās ar albumīniem nav atkarīga no mikafungīna koncentrācijas ( µg/ml). Izkliedes tilpums stabilas koncentrācijas stāvoklī (Vss) bija apmēram litri. Metabolisms Galvenais cirkulējošais savienojums sistēmiskajā asinsritē ir neizmainīts mikafungīns. Mikafungīns tiek metabolizēts vairākos savienojumos. Vairāki no tiem konstatēti sistēmiskajā asinsritē: M-1 (katehol- 11

12 formā), M-2 (M1 metoksi- formā) un M-5 (sānu ķēdes hidroksilācija). Metabolītu aktivitāte ir zema, to aktivitāte kopējās efektivitātes nodrošināšanā ir niecīga. Neskatoties uz to, ka in vitro mikafungīns ir CYP3A substrāts, CYP3A hidroksilācija nav galvenais mikafungīna metabolisma veids in vivo. Eliminācija un ekskrēcija Vidējais terminālais pusizvades periods ir apmēram stundas, tas paliek nemainīgs devu robežās līdz 8 mg/kg pēc vienreizējas un atkārtotas ievadīšanas. Kopējais klīrenss veseliem subjektiem un pieaugušiem pacientiem bija 0,15-0,3 ml/min./kg, tas nebija atkarīgs no devas pēc vienreizējas un atkārtotas ievadīšanas. Ievadot atsevišķu intravenozu 14 C-mikafungīna (25 mg) devu veseliem brīvprātīgajiem, pēc 28 dienām urīnā konstatēja 11,6% radioaktivitātes; 71,0% radioaktivitātes konstatēja izkārnījumos. Šie dati norāda, ka mikafungīna eliminācija galvenokārt notiek ārpus nierēm. Plazmā metabolīti M-1 un M-2 konstatēti vienīgi nelielā koncentrācijā, bet vislielākajā apjomā nosakāmais metabolīts M-5 veidoja kopumā 6,5% attiecībā pret izcelsmes vielu. Īpašas pacientu grupas Pediatrijas pacienti: bērniem devu robežās no 0,5 līdz 4 mg/kg zemlīknes laukuma (AUC) rādītāji bija proporcionāli devai. Klīrensu ietekmēja vecums, vidējie klīrensa rādītāji mazākiem bērniem (2-11 gadi) bija apmēram 1,3 reizes lielāki nekā vecākiem bērniem (12-17 gadi). Vecākiem bērniem vidējie klīrensa rādītāji bija līdzīgi pieaugušu pacientu klīrensa rādītājiem. Vidējais klīrenss priekšlaikus dzimušiem bērniem (gestācijas vecums apmēram 26 nedēļas) bija apmēram 5 reizes lielāks nekā pieaugušajiem. Gados vecāki pacienti: ievadot vienu 50 mg infūziju stundas laikā, mikafungīna farmakokinētika gados vecākiem pacientiem (66-78 gadi) bija līdzīga kā gados jauniem (20-24 gadi) subjektiem. Gados vecākiem pacientiem devu pielāgot nav nepieciešams. Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: pētījumā, kas tika veikts pacientiem ar mēreni smagiem aknu darbības traucējumiem (7-9 punkti pēc Child-Pugh skalas) (n=8), mikafungīna farmakokinētika būtiski neatšķīrās no tās, kas novērojama veseliem cilvēkiem (n=8). Tādēļ vieglu un mērenu aknu darbības traucējumu gadījumā devu pielāgot nav nepieciešams. Pacientiem ar smagu aknu mazspēju mikafungīna farmakokinētika nav pētīta. Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: smaga nieru mazspēja (glomerulu filtrācijas ātrums -GFĀ < 30 ml/min) būtiski neietekmēja mikafungīna farmakokinētiku. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devu pielāgot nav nepieciešams. Dzimums/rase: dzimums un rase (baltie, melnādainie un aziāti) būtiski neietekmē mikafungīna farmakokinētikas rādītājus. Dzimuma vai rases dēļ nav nepieciešams pielāgot mikafungīna devu. 5.3 Preklīniskie dati par drošību Izmainītu hepatocītu perēkļu (FAH) un aknu šūnu audzēju veidošanās žurkām bija atkarīga gan no devas, gan mikafungīna terapijas ilguma. Izmainītie hepatocītu perēkļi (FAH), kas tika konstatēti pēc 13 nedēļu ilgas vai ilgākas terapijas neizzuda pēc 13 nedēļu ilga terapijas pārtraukšanas perioda un tam sekojoša pēcterapijas perioda, kas ietvēra žurku dzīves laiku, izveidojās aknu šūnu audzēji. Standarta kancerogenitātes pētījumi nav veikti, taču izmainīto hepatocītu perēkļu (FAH) attīstība tika izvērtēta žurku mātītēm pēc 3 un 6 mēnešu ilga terapijas pārtraukšanas perioda attiecīgi līdz 18 un 20 mēnešu ilgā laika posmā. Abos pētījumos 18 un 20 mēnešu ilgajā terapijas pārtraukšanas laikā tika novērots paaugstināts aknu šūnu audzēju rašanās biežums/skaits lielo devu grupā, kas saņēma 32 mg/kg/dienā, kā arī mazāku devu grupā (taču tas nebija statistiski nozīmīgs). Koncentrācijas plazmā robežvērtība, pie kuras iespējama audzēja attīstība (t. i., deva, kuru ievadot, netika noteikti izmainītu hepatocītu perēkļi (FAH) un aknu 12

13 audzēji) žurkām bija tādā pašā diapazonā kā klīniskā koncentrācija. Mikafungīna hepatokancerogēnās ietekmes nozīme cilvēkiem paredzētajā terapeitiskajā lietošanā nav zināma. Mikafungīna toksikoloģijas pētījumā pēc atkārtotu intravenozu devu ievadīšanas žurkām un/vai suņiem tika konstatēta nelabvēlīga iedarbība uz aknām, urīnceļiem, sarkanajām asins šūnām un tēviņu reproduktīvajiem orgāniem. Iedarbības līmeņi, kuros šīs sekas neradās (NOAEL) bija tādās pašās robežās kā klīniskās iedarbības līmenis vai zemāk. No tā var secināt, ka šāda nelabvēlīga iedarbība varētu būt sagaidāma, lietojot mikafungīnu cilvēkiem klīnikā. Standarta farmakoloģiskos drošības testos mikafungīnam augstās devās konstatēta iedarbība uz sirds un asinsvadu sistēmu un histamīna atbrīvošanos, un acīmredzami, ka tā ir atkarīga no laika virs robežvērtības. Infūzijas laika pagarināšana samazināja maksimālo plazmas koncentrāciju un šos efektus. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām hepatotoksicitātes pazīmes izpaudās kā paaugstināts aknu enzīmu līmenis un deģeneratīvas hepatocītu izmaiņas, kam vienlaikus novēroja kompensatoras reģenerācijas pazīmes. Iedarbība uz suņu aknām izpaudās kā svara palielināšanās un centrilobulāra hipertrofija, bet netika novērotas deģeneratīvas hepatocītu izmaiņas. Žurkām 26 nedēļu ilgā atkārtotu devu pētījumā konstatēja nieru bļodiņas epitēlija vakuolizāciju un urīnpūšļa epitēlija vakuolizāciju un sabiezējumu (hiperplāziju). Otrā 26 nedēļu ilgā pētījumā urīnpūšļa šūnu hiperplāzija tika konstatēta daudz retāk. Šīs atradnes norādīja uz stāvokļa atgriezeniskumu 18 mēnešu novērošanas perioda laikā. Mikafungīna devu ievadīšanas ilgums šajos pētījumos ar žurkām (6 mēneši) pārsniedz parasto devu ievadīšanas periodu cilvēkiem (skatīt apakšpunktu 5.1). Mikafungīns hemolizēja trušu asinis in vitro. Pēc atkārtotu mikafungīna bolus injekciju ievadīšanas žurkām novēroja hemolītiskas anēmijas pazīmes. Atkārtotu devu pētījumos ar suņiem hemolītiskā anēmija netika novērota. Reprodukcijas un attīstības toksicitātes pētījumos konstatēja samazinātu jaundzimušo kucēnu svaru. Lietojot devu 32 mg/kg/dienā, trušiem tika novērots viens neiznēsāšanas gadījums. Pēc 9 nedēļas ilgas intravenozas ievadīšanas žurku tēviņiem konstatēja sēklinieka piedēkļu vadu epitēlijšūnu vakuolizāciju, sēklinieka piedēkļu masas palielināšanos un samazinātu spermas šūnu skaitu (15%), taču 13 un 26 nedēļu ilgajos pētījumos šīs izmaiņas netika novērotas. Pieaugušiem suņiem pēc ilgstošas terapijas (39 nedēļas) konstatēja sēklas vadu atrofiju ar sēklnesošā epitēlija vakuolizāciju un samazinātu spermas daudzumu sēklinieku piedēkļos, taču to nekonstatēja pēc 13 nedēļu ilgas terapijas. Pusaugu suņiem 39 nedēļu ilga terapijas perioda beigās netika konstatēta no devas atkarīgu sēklinieku un sēklinieku piedēkļu bojājumu rašanās, bet pēc 13 nedēļu ilga terapijas pārtraukšanas perioda ārstētajās atveseļošanās grupās tika novērots šo bojājumu pieaugums, kas bija atkarīgs no devas. Auglības un agrīnās embrioloģiskās attīstības pētījumā žurkām netika novērota ietekme uz žurku mātīšu vai tēviņu auglību. Veicot standarta sēriju testus in vitro un in vivo, mikafungīnam nekonstatēja mutagēnas vai klastogēnas īpašības, ieskaitot neplānotu in vitro DNS sintēzes pētījumu, kurā izmantoja žurku hepatocītus. 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1 Palīgvielu saraksts Laktozes monohidrāts Bezūdens citronskābe (ph pielāgošanai) Nātrija hidroksīds (ph pielāgošanai) 13

14 6.2 Nesaderība Šis zāles nedrīkst sajaukt vai ievadīt maisījumā kopā ar citiem medicīniskiem produktiem izņemot minētos apakšpunktā Uzglabāšanas laiks Neatvērts flakons: 3 gadi. Flakonā pagatavots koncentrāts: Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 25 o C temperatūrā saglabājas līdz 48 stundām, ja šķīdināts nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) infūziju šķīdumā vai glikozes 50 mg/ml (5%) infūziju šķīdumā. Atšķaidīts šķīdums infūzijām: Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 25 o C temperatūrā, sargājot no gaismas, saglabājas 96 stundas, ja šķīdināts nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) infūziju šķīdumā vai glikozes 50 mg/ml (5%) infūziju šķīdumā. Mycamine nesatur konservantus. No mikrobioloģiskā viedokļa, pagatavots un atšķaidīts šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja šķīdumu neizlieto uzreiz, par tā uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz izlietošanai ir atbildīgs lietotājs, šim laikam 2-8 o C temperatūrā nevajadzētu pārsniegt 24 stundas, ja vien pagatavošana un atšķaidīšana nav veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos. 6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Neatvērts flakons: zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. Pagatavota un atšķaidīta medicīniskā produkta uzglabāšanas nosacījumus skatīt apakšpunktā Iepakojuma veids un saturs 10 ml I tipa stikla flakons ar izobutilēna-izoprēna (ar teflonu laminētu) gumijas korķi un noņemamu apvalku. Flakons pārklāts ar plēvi, kas aizsargā no UV stariem. Iepakojumā 1 flakons. 6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Mycamine nedrīkst sajaukt vai ievadīt maisījumā ar to pašu infūziju kopā ar citiem medicīniskiem produktiem, izņemot tos, kas minēti turpmāk. Istabas temperatūrā, ievērojot aseptiku, Mycamine šķīdina un atšķaida šādi: 1. No flakona noņem plastmasas vāciņu un dezinficē aizbāzni ar spirtu. 2. Piecus ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma infūzijām vai glikozes 50 mg/ml (5%) šķīduma infūzijām (paņem no 100 ml pudeles/maisa) aseptiskos apstākļos lēni ievada katrā flakonā, vēršot strūklu pret tā iekšējo sienu. Kaut arī koncentrāts mēdz putot, jāpieliek visas pūles, lai šo putu būtu mazāk. Lai iegūtu nepieciešamo devu mg (skatīt tabulu turpmāk), jāsagatavo pietiekams skaits Mycamine flakonu. 3. Flakona saturu samaisa vieglām rotējošām kustībām. NEDRĪST KRATĪT! Pulveris pilnībā izšķīdīs. Koncentrāts nekavējoties jāizlieto. Flakons paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Tāpēc neizlietotais šķīdums nekavējoties jāiznīcina. 14

15 4. Viss pagatavotais koncentrāts jāizsūc no flakona un jāievada atpakaļ infūzijas pudelē/maisā, no kura tas tika ievilkts. Atšķaidītais infūzijas šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja pagatavošanas process neatšķiras no iepriekš minētā, šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte 25 o C temperatūrā, sargājot no gaismas, saglabājas 96 stundas. 5. Infūzijas pudele/maiss, kas satur aizšķaidīto infūziju šķīdumu, uzmanīgi jāapgriež otrādi, lai šķīdums labāk sajauktos, taču to nedrīkst kratīt, lai nerastos putas. Nedrīkst lietot, ja radušās nogulsnes vai šķīdums ir duļķains. 6. Infūzijas pudele/maiss ar infūzijas šķīdumu jāievieto necaurspīdīgā noslēdzamā maisiņā, lai pasargātu no gaismas. Infūzijas šķīduma pagatavošana Deva (mg) Nepieciešamais Mycamine flakonu skaits (mg/flakonā) Nepieciešamais nātrija hlorīda (0,9%) vai glikozes (5%) šķīduma daudzums, kas jāpievieno katram flakonam Izšķīdinātā pulvera daudzums (koncentrācija) Standarta infūzija (pēc šķīduma pievienošanas, lai iegūtu līdz 100 ml sagatavotā preparāta) Beigu koncentrācija 50 1 x 50 5 ml apm. 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml x ml apm. 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml x x 50 5 ml apm. 10 ml 1,5 mg/ml x ml apm. 10 ml 2,0 mg/ml Pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā apmēram 1 stundas laikā. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str. 61 D München Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) 9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA) mājas lapā: 15

16 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Mycamine 100 mg pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs flakons satur 100 mg mikafungīna (nātrija sāls veidā) (micafungin) Pēc izšķīdināšanas katrs ml satur 20 mg mikafungīna (nātrija sāls veidā). Palīgvielas: Katrs 100 mg flakons satur 200 mg laktozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā ZĀĻU FORMA Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai. Balts kompakts pulveris. 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Mycamine ir indicēts: pieaugušie, pusaudži 16 gadu vecumā un gados vecāki pacienti: - invazīvas kandidozes ārstēšanai, - barības vada kandidozes ārstēšanai pacientiem, kam piemērota intravenoza terapija, - Candida infekcijas profilaksei 10 dienas vai ilgāk pacientiem pēc alogēnas asinsrades cilmes šūnu transplantācijas vai pacientiem, kuriem paredzama neitropēnijas rašanās (absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits < 500 šūnām/µl); bērni, (ieskaitot jaundzimušos) un pusaudži < par 16 gadiem: - invazīvas kandidozes ārstēšanai, - Candida infekcijas profilaksei 10 dienas vai ilgāk pacientiem pēc alogēnas asinsrades cilmes šūnu transplantācijas vai pacientiem, kuriem paredzama neitropēnijas rašanās (absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits < 500 šūnām/µl). Pieņemot lēmumu par Mycamine lietošanu, jāņem vērā iespējamais aknu audzēju attīstīšanās risks (skatīt apakšpunktu 4.4). Šī iemesla dēļ Mycamine jāizmanto tikai gadījumos, kad citu pretsēnīšu līdzekļu lietošana nav piemērota. 4.2 Devas un lietošanas veids Jāievēro oficiālās/attiecīgajā valstī noteiktās vadlīnijas par pareizu pretsēnīšu līdzekļu lietošanu. Terapija ar Mycamine jāuzsāk ārstam ar pieredzi sēnīšu infekciju ārstēšanā. Lai izolētu un identificētu izraisītāju organismu(-s), pirms terapijas uzsākšanas jāpaņem sēnīšu uzsējumu paraugi un paraugi citu attiecīgo laboratorijas analīžu veikšanai (tostarp histopatoloģijas analīzēm). 16

17 Terapiju var uzsākt pirms zināmi sēnīšu uzsējumu paraugu un citu laboratorijas analīžu rezultāti. Tomēr, tiklīdz rezultāti ir pieejami, pretsēnīšu terapija attiecīgi jāpielāgo. Mycamine devu režīms ir atkarīgs no pacienta ķermeņa svara, kā norādīts turpmāk sniegtajās tabulās: Lietošana pieaugušiem, pusaudžiem 16 gadu vecumā un gados vecākiem pacientiem Indikācija Ķermeņa svars > 40 kg Ķermeņa svars 40 kg Invazīvas kandidozes terapija 100 mg/dienā* 2 mg/kg/dienā* Barības vada kandidozes terapija 150 mg/dienā 3 mg/kg/dienā Candida infekcijas profilakse 50 mg/dienā 1 mg/kg/dienā *Ja pacienta atbildes reakcija nav adekvāta, piem., sēnītes joprojām konstatējamas uzsējumā vai klīniskais stāvoklis neuzlabojas, devu var palielināt līdz 200 mg/dienā pacientiem, kuru svars > 40 kg vai līdz 4 mg/kg/dienā pacientiem, kuru svars 40 kg. Terapijas ilgums Invazīva kandidoze: Candida infekcijas terapija jāturpina vismaz 14 dienas. Pretsēnīšu terapija jāturpina vismaz vienu nedēļu pēc tam, kad divas reizes pēc kārtas iegūti negatīvi asins uzsējumu rezultāti, un pēc infekcijas klīnisko pazīmju un simptomu izzušanas. Barības vada kandidoze: barības vada kandidozes terapijai Mycamine jāievada vismaz vienu nedēļu pēc infekcijas klīnisko pazīmju un simptomu izzušanas. Candida infekcijas profilakse: Candida infekcijas profilaksei Mycamine jāievada vismaz vienu nedēļu pēc neitrofīlo leikocītu skaita atjaunošanās. Lietošana bērniem (ieskaitot jaundzimušos) un pusaudžiem < par 16 gadiem Indikācija Ķermeņa svars > 40 kg Ķermeņa svars 40 kg Invazīvas kandidozes terapija 100 mg/dienā* 2 mg/kg/dienā* Candida infekcijas profilakse 50 mg/dienā 1 mg/kg/dienā *Ja pacienta atbildes reakcija nav adekvāta, piemēram, sēnītes joprojām konstatējamas uzsējumā vai klīniskais stāvoklis neuzlabojas, devu var palielināt līdz 200 mg/dienā pacientiem ar ķermeņa svaru > 40 kg vai 4 mg/kg/dienā pacientiem ar ķermeņa svaru 40 kg. Terapijas ilgums Invazīva kandidoze: Candida infekcijas terapija jāturpina vismaz 14 dienas. Pretsēnīšu terapija jāturpina vismaz vienu nedēļu pēc tam, kad divas reizes pēc kārtas iegūti negatīvi asins uzsējumu rezultāti, un pēc infekcijas klīnisko pazīmju un simptomu izzušanas. Candida infekcijas profilakse: Candida infekcijas profilaksei Mycamine jāordinē vismaz vienu nedēļu pēc neitrofīlo leikocītu skaita atjaunošanās. Pieredze par Mycamine lietošanu pacientiem, kas jaunāki par 2 gadiem, ir ierobežota. Dzimums/rase Nav nepieciešama devas pielāgošana rases vai dzimuma dēļ (skatīt apakšpunktu 5.2). Lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem Pacientiem ar viegliem vai mēreniem aknu darbības traucējumiem (skatīt apakšpunktu 5.2) devas pielāgošana nav nepieciešama. Šobrīd nav pieejami dati par Mycamine lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tāpēc šādiem pacientiem tā lietošana nav ieteicama (skatīt apakšpunktu 4.4). 17

18 Lietošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt apakšpunktu 5.2). Pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā apmēram 1 stundas laikā. Ja ievadīšana notiek ātrākas infūzijas veidā, biežāk var rasties histamīna meditētas reakcijas. Izšķīdināšanas un atšķaidīšanas norādījumus skatīt apakšpunktā Kontrindikācijas Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no palīgvielām. 4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā Iedarbība uz aknām: pēc 3 mēnešu ilgas vai ilgākas terapijas žurkām tika novērota izmainītu hepatocītu perēkļu (FAH) un aknu šūnu audzēju veidošanās. Iespējamā audzēja attīstības robežvērtība žurkām ir aptuveni klīniskās iedarbības diapazonā. Šo rezultātu nozīmīgumu nevar ignorēt, izmantojot preparātu cilvēkiem paredzētajā terapijā. Mikafungīna terapijas laikā jāveic rūpīga aknu funkciju rādītāju novērošana. Lai mazinātu adaptīvas reģenerācijas risku un iespējamu turpmāku aknu audzēju veidošanos, ieteicama priekšlaicīga zāļu lietošanas pārtraukšana, ja pastāvīgi novērojams ievērojami paaugstināts AlAT/AsAT līmenis. Mikafungīna terapija jāizmanto, pamatojoties uz rūpīgu riska/ieguvuma izvērtējumu, sevišķi tas attiecas uz pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai hroniskām aknu slimībām, kas pazīstamas kā pirmsvēža stāvokļi, piemēram, progresējoša aknu fibroze, ciroze, vīrusu hepatīts, jaundzimušo aknu slimības vai iedzimti enzīmu defekti, kā arī pacientiem, kas vienlaicīgi saņem terapiju, kas ietver hepatotoksisku un/vai genotoksisku iedarbību. Mikafungīna terapija bija saistīta ar ievērojamiem aknu funkciju bojājumiem (paaugstināts AlAT, AsAT līmenis vai kopējais bilirubīna līmenis, kas vairāk kā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) gan veselu brīvprātīgo, gan pacientu vidū. Ir ziņots par vairākiem pacientiem, kuriem radās smagi aknu darbības traucējumi, hepatīts vai aknu mazspēja, ieskaitot letālus gadījumus. Bērni jaunāki par 1 gadu var būt lielākā mērā pakļauti aknu bojājuma rašanās riskam (skatīt apakšpunktu 4.8). Dati par mikafungīna farmakokinētiku pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti (skatīt apakšpunktu 5.2). Mikafungīna ievadīšanas laikā var rasties anafilaktoīdas reakcijas, ieskaitot šoku. Ja rodas šādas reakcijas, mikafungīna infūzija jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana. Retos gadījumos saņemti ziņojumi par hemolīzes gadījumiem, ieskaitot akūtu intravaskulāru hemolīzi vai hemolītisko anēmiju, mikafungīna lietošanas laikā. Pacienti, kuriem mikafungīna lietošanas laikā ir klīniski vai laboratoriski pierādīta hemolīze, rūpīgi jānovēro attiecībā uz šo stāvokļu pasliktināšanos, kā arī šiem pacientiem jānovērtē mikafungīna terapijas turpināšanas riska/ieguvuma attiecība. Mikafungīns var izraisīt nieru darbības traucējumus, nieru mazspēju un patoloģiskas izmaiņas nieru funkciju rādītājos. Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz nieru darbības pasliktināšanos. Dažas blakusparādības pediatrijas pacientiem sastopamas biežāk nekā pieaugušajiem pacientiem (skatīt apakšpunktu 4.8). 18

19 Šis intravenozai lietošanai paredzētais medicīniskais preparāts satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles. 4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Mikafungīnam un zālēm, kas metabolizējas ar CYP3A starpniecību, ir zems mijiedarbības potenciāls. Lai izvērtētu mikafungīna un mikofenolāta mofetīla, ciklosporīna, takrolīma, prednizolona, sirolīma, nifedipīna, flukonazola, ritonavīra, rifampicīna, itrakonazola, vorikonazola un amfotericīna B mijiedarbības potenciālu, tikai veikti zāļu mijiedarbības pētījumi, iesaistot veselus brīvprātīgos. Šajos pētījumos netika konstatēti pierādījumi mikafungīna farmakokinētikas izmaiņām. Lietojot šīs zāles vienlaicīgi, nav nepieciešams pielāgot mikafungīna devu. Lietojot vienlaikus ar mikafungīnu, nedaudz paaugstinājās itrakonazola, sirolīma un nifedipīna (par 22%, 21% un attiecīgi 18%) iedarbība (AUC). Pacientiem, kuri vienlaikus saņem sirolīmu, nifedipīnu vai itrakonazolu un Mycamine, jākontrolē sirolīma, nifedipīna vai itrakonazola toksicitāte, un, ja nepieciešams, jāsamazina sirolīma, nifedipīna vai itrakonazola deva. 4.6 Grūtniecība un zīdīšana Nav datu par mikafungīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem mikafungīns šķērsoja placentāro barjeru, un tika novērota reproduktīvā toksicitāte (skatīt apakšpunktu 5.3). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Mycamine grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Nav zināms, vai mikafungīns izdalās ar cilvēka pienu. Pētījumi ar dzīvniekiem parādījuši, ka mikafungīns izdalās zīdītāju pienā. Lēmums par bērna zīdīšanas turpināšanu/pārtraukšanu vai Mycamine terapijas turpināšanu/pārtraukšanu jāpieņem, ņemot vērā labumu, ko zīdīšana dod bērnam, un ieguvumu, ko no Mycamine terapijas gūst māte. Pētījumos ar dzīvniekiem tika novērota toksiska iedarbība uz sēkliniekiem (skatīt apakšpunktu 5.3). Mikafungīns var ietekmēt vīriešu auglību. 4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Tomēr iespējamas blakusparādības, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt apakšpunktu 4.8). 4.8 Nevēlamās blakusparādības Mikafungīna drošības profila pamatā ir dati, kas iegūti, ārstējot klīnisko pētījumu ietvaros 3028 pacientus ar mikafungīnu: 2002 pacientiem bija Candida izraisīta infekcija (ieskaitot kandidēmiju, invazīvu kandidozi un barības vada kandidozi), 375 pacientiem bija aspergiloze (primāri refraktāra infekcija) un 651 pacientam bija nepieciešama sistēmiska sēnīšu infekcijas profilakse. Pacienti, kas klīnisko pētījumu ietvaros tika ārstēti ar mikafungīnu, pārstāv kritiski slimu pacientu populāciju, kam bija nepieciešama dažādu medicīnisko preparātu lietošana, tai skaitā pretaudzēju ķīmijterapija, spēcīgi sistēmiski imūnsupresīvi līdzekļi un plaša spektra antibiotikas. Šiem pacientiem bija dažādas kompleksas blakus saslimšanas, piemēram, ļaundabīgas hematoloģiskas saslimšanas un HIV infekcija, vai nu tādi, kas saņēmuši transplantātu, un/vai intensīvās terapijas nodaļas pacienti. 19

20 Mikafungīnu profilaktiski saņēma pacienti pēc asinsrades cilmes šūnu transplantācijas (ACŠT), kuriem bija paaugstināts sēnīšu infekcijas risks. Kopumā nevēlamas blakusparādības bija 32,2% pacientu. Visbiežāk ziņoja par tādām blakusparādībām kā slikta dūša (2,8%), paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs (2,7%), flebīts (2,5%, galvenokārt HIV inficētiem pacientiem ar katetru perifēros asinsvados), vemšana (2,5%) un paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis (2,3%). Analizējot drošības datus atbilstoši dzimumam vai rasei, klīniski nozīmīgas atšķirības nekonstatēja. Tabulā zemāk nevēlamās blakusparādības uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā. Orgānu sistēmas klasifikācija Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi Endokrīnās sistēmas traucējumi Metabolisma un barošanās traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Respiratorās, krūšu kurvja un videnes slimības Bieži 1/100 līdz < 1/10 leikopēnija, neitropēnija, anēmija hipokaliēmija, hipomagniēmija, hipokalciēmija galvassāpes flebīts Retāk 1/1 000 līdz < 1/100 pancitopēnija, trombocitopēnija, ezinofīlija, hipoalbuminēmija anafilaktiska/anafilak toīda reakcija (skatīt apakšpunktu 4.4), paaugstināta jutība hiperhidroze hiponātriēmija, hiperkaliēmija, hipofosfatēmija, anoreksija bezmiegs, nemiers, apjukums miegainība, trīce, reibonis, disgeizija tahikardija, paātrināta sirdsdarbība, bradikardija hipotensija, hipertensija, karstumi aizdusa Reti 1/ līdz < 1/1 000 hemolītiska anēmija, hemolīze (skatīt apakšpunktu 4.4) Nezināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem) šoks 20