Pilzinfektionen- ein zunehmendes Problem?

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1 Pilzinfektionen- ein zunehmendes Problem? Mag.Dr. Astrid Mayr Krankenhaushygiene, Technische- und Umwelthygiene Sektion für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie Medizinische Universität Innsbruck OÖ Hygienetag 2011

2 Pilze Eigenes Reich zwischen Pflanzen und Tiere Heterotroph Ca beschriebene, geschätzte 1,5 Mio Arten Luft, Wasser Boden, Mensch ubiquitäres Vorkommen Verstoffwechslung von Keratin, Zellulose, Chitin, Lignin Einzellig (Bäckerhefe) oder mehrzellig (Steinpilz) Schwammerl, Schimmel, Hefen

3 Wo nützen uns Pilze? Recycling der Naturstoffe, Erhaltung der Bodenfruchtbarkeit Nahrungsmittelherstellung - Bier, Wein (Saccharomyces cerevisiae) - Brot (Saccharomyces cerevisiae) - Käse (Penicillium camembertii, P. roquefortii) - Milchprodukte (Candida kefyr)

4 Wo nützen uns Pilze? Produktion wichtiger Substanzen - Vitamine (Vitamin B2) - Enzyme - Antibiotika (1928: Penicillin)

5 Wo schaden uns Pilze? Pilze in Nahrungsmitteln - Lebensmittel verderben durch Schimmelpilze Kontamination mit Pilztoxinen (z.b. Aflatoxin) Obst, Saft, Marmelade, Brot, angeschimmelte Nüsse: grundsätzlich verwerfen!!! Käse: unbedenklich sind schimmelgereifte Käsesorten Schädlinge von Pflanzen (10-20% Ernteverlust weltweit) Zersetzen von Holz, Textilien, Papier, Leder

6 Wo schaden uns Pilze? Schädlich für den Menschen - Toxinvergiftungen (Knollenblätterpilz, ) - Allergien (gegen Pilzbestandteile wie Zellwandproteine, sezernierte Proteine, Sporen Infektionskrankheiten - obligat pathogene Pilze (z.b. Hautpilze) - fakultativ pathogene Pilze (Candida, Aspergillus, )

7 Systemische Pilzinfektionen / Risikogruppen Neutropenie (> 7 Tage; < 500/mm 3 ) Stammzellentransplantation (allo>>>auto) Solide Organtransplantationen AIDS-Patienten Umgebung Lange Antibiotika- und oder Corticosteroidgabe

8 Prädisponierende Faktoren für opportunistische Infektionen Physiologische Faktoren (Neugeborene, alte Menschen) Diabetes Alkohol- und Drogenabusus Tumor. Leukämien Schwere Infektionskrankheiten (AIDS, Tuberkulose, ) Medikamentöse Faktoren (Antibiotika, Immunsuppressiva, Zytostatika, ) Operative Maßnahmen (Transplantationen) Intensivpflegemaßnahmen (Katheter, Beatmung, Hämodialyse)

9 Risikofaktoren für systemische Pilzinfektionen in der Neutropenie Denning, J Infect Dis, 2001 Standardrisiko Neutropenie < 500 µl < 10 Tage Hochrisiko Neutropenie < 500 µl > 10 Tage Allogene KMT/ periphere Blutstammzellen-Transplantation Frühere systemische Pilzinfektion Langdauernde Glukokortikoidmedikation Zusätzliche Faktoren Staubexposition (Schimmelpilze) Zentralvenöse Katheter (Candida spp.) Schwere Mukosaschäden Ausgedehnte Kolonisation Diabetes mellitus Fludarabin, 2-CDA Deferoxamin Therapie

10 SITUATION Zunahme an Pilzinfektionen Änderungen im Pilzspektrum Selektion von Pilzen Zunahme an Resistenzen und Kreuzresistenzen

11 Prävalenz Seit ca. 20 Jahre stetige Zunahme invasiver Mykosen Innerhalb der letzten Jahre Zunahme von seltenen Fadenpilzen Inzidenz bei IPA: - hämotoonkologische Patienten: 14% - Lungentransplantationen: 10% - nach KMT: 3-10% - Bei Lebertransplantationen: 1,5-4% Fusarium spp. und Zygomyceten repräsentieren die zweithäufigsten Pathogene invasiver Mykosen Sterblichkeit von Patienten mit Aspergillose: 50-90% Invasive Candidiasis 20-50% Atypische Pilzinfektionen bei Immunsupprimierten mit Fusarien/Zygomyceten: bis zu 100%

12 Invasive Pilz infektion PATIENT Haematologische Erkrankungen KMT Organtransplantationen ICU / Onkologische Patienten Candida spp Aspergillus Aspergillus spp Candida Pilzspezies

13 Humanpathogene Pilze (DHS-System) Dermatophyten Hefen Schimmelpilze Hyphomyceten: Aspergillus, Fusarium, Scedosporium, Zygomyceten: Mucor, Absidia, Rhizopus,

14 Dermatophyten Pilze, die aufgrund ihrer keratinolytischen Fähigkeiten Haut, Haare, und Nägel befallen können Zyklische oder polyzyklische Inflammation, Schuppung und Randbetonung Krankheitsbild: Tinea, Onychomykosen, Favus Übertragung: direkter und indirekter Kontakt

15 Erreger Trichophyton species glattwandige, zigarrenförmige Makrokonidien, einzellige Mikrokonidien Microsporum species rauhwandige, spindelförmige Makrokonidien, einzellige Mikrokonidien Epidermophyton floccosum nur Makrokonidien, pantoffelförmig, häufig in Dreiergruppen

16 Habitat von Dermatophyten Geophil Zoophil Anthropophil z.b. M. gypseum wächst in der Erde z.b. M. canis Tier z.b. T. rubrum adaptiert an den menschlichen Wirt, potentiell epidemisch

17 Dermatophytosen Tinea capitis Tinea faciei Tinea corporis Tinea inguinalis Tinea manuum Tinea pedis

18 Tinea capitis Pathogenese Kinder >> Erwachsene Niedriger Hygienestandard Haare enthalten die infektiösen Partikel über Jahre T.mentagrophytes

19 Tinea corporis Übertragung: belebte Infektionsquellen (IQ) unbelebte IQ direkt meist indirekt Erreger: Anthropophil Zoophil Symptom: Juckreiz

20 Beginn mit Mazeration der Epidermis im Interdigitalraum (Zehe 4-5) Interdigitale Form Große Varianz von geringer Rötung und Schuppung bis weiße verquollene Epidermislagen und tiefen schmerzhaften Rhagaden Oft kleine Bläschen an den Seitenflächen der Zehen Unangenehmer Geruch durch bakterielle Begleitflora

21 Epidemiologie Prävalenz: 2-18% weltweit Inzidenz mit 70 a: 50% Trauma, Trauma, Trauma! Sport, Maniküre. mangelnde Nagelpflege, Schuhwerk 50% aller Nagelprobleme sind pilzassoziiert Vorwiegend Dermatophyten (T.rubrum) Onychomykose

22 Candida-Spezies Kommensale Besiedlung beim Gesunden: Nachweis auf/in Haut/Schleimhaut, Gastrointestinaltrakt, Sputum, Katheterurin, weiblicher Genitaltrakt Differenzierung von Besiedlung und Infektion nicht einfach (nicht jeder Pilznachweis bedeutet Nachweis einer Infektion) häufigste Ursache von invasiven Pilzinfektionen weltweit Die meisten Candida-Infektionen sind endogen!

23 Candida-Spezies Candida albicans quantitativ wichtigster Erreger Candida parapsilosis, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida dubliniensis, Candida lusitaniae und Candida guilliermondii mit zunehmender Häufigkeit verminderte Empfindlichkeit gegenüber Antimykotika Fluconazol (C. glabrata, C.krusei), Kreuzresistenzen mukokutane Candidosen (orale oder vaginale Candidose und Soorösophagitis), akute und chronisch disseminierte Candidosen (v.a. hepatolienale Candidose) und Fungämien Disseminierung der Infektion mit Erregerstreuung in innere Organe Hohe Letalität durch Candidämie bei Patienten nach Stammzelloder Knochenmarktransplantation (40 %); bei disseminierter Infektion bis zu 90 %

24 Risikofaktoren für Candida-Infektion Kolonisation: endogen, exogen Antibiotika-Therapie Neutropenie Katheter Medikamente Brandwunden, chirurgische Eingriffe Niereninsuffizienz

25 Speziesverteilung Candida C. albicans C. glabrata C. tropicalis C. krusei Andere 2003

26 Azolresistenz infektionsrelevanter Hefepilze C.albicans C.glabrata C.krusei 30 C.tropicalis 20 C.parapsilosis 10 C.parapsilosis C.tropicalis 0 C.krusei AMB FLU ITZ VRZ CAS POS ANI C.glabrata C.albicans

27 Schimmelpilze zweit wichtigste Gruppe von Erregern bei Patienten mit Abwehrschwäche bei Gesunden bzw. Patienten ohne Immundefekt lösen Pilze der Gattung Aspergillus meist nur hyperergische Reaktionen der Lunge aus bzw. verursachen selten durch lokale saprophytäre Kolonisation ein Aspergillom Bei Immunsupprimierten (v.a. granulozytopenischen Patienten) ist Aspergillus ein häufig invasiver Pneumonieerreger Ubiquitäres Vorkommen Epidemiologischer Shift Inzidenz von nosokomialen Infektionen stark vom äußeren Milieu abhängig (Belastung der Luft)

28 Mykosen durch Aspergillus spp. Aspergillus-Arten finden sich in Nahrungsmitteln, Erde, Topfblumenerde, abgestorbenen Pflanzen, usw. (weit verbreitet!) Der Großteil aller Infektionen wird durch Aspergillus fumigatus verursacht Die Infektion erfolgt meist aerogen, durch Inhalation von Pilzsporen. Eine weitere Eintrittspforte stellen Verletzungen von Haut und Schleimhaut dar z.b. Otomykosen, Onychomykosen, Infektionen der Nasennebenhöhlen, Lunge, Niere, Leber, ZNS

29 Aspergillus fumigatus > 90% aller pulmonalen Pilzinfektionen Aspergillus flavus Sinusitis Aspergillus terreus Häufig resistant gegen Ampho B Aspergillus niger Kolonisation > Infektion Aspergillus spp.

30 A.fumigatus Thermophile Spezies, sowohl in Innenräumen als auch im Außenbereich Erdboden, häufig in Biotonnen, Kompost, Blumenerde Risikofaktoren: hämatologische Neoplasien, Organtransplantationen, Transplantationen von hämatopoetischen Stammzellen oder Knochenmark Voriconazol, Posaconazol, Caspofungin und liposomales Amphotericin B in vitro wirksam gegenüber Aspergillus wichtige Therapieoption Einige Itraconazol-resistente Aspergillus fumigatus Isolate vorhanden Voriconazole Wirksamkeit in vitro gegenüber Itraconazolresistente Aspergillus fumigatus-isolate

31 A. terreus Zunahme an Infektionen mit A. terreus Häufig resistent gegenüber Amphotericin B Vorwiegend Infektion der Lunge und des CNS Hohe Mortalitätsrate bei bei immunsupprimierten Patienten (90-100%) Risikofaktoren: Solide Organtransplantationen, KMT (allogen oder Stammzellentransplantation) Vorkommen im Erdboden, Staub, Blumentopferde, T Walsh 03; C Lass-Flörl 01, DA Sutton 98, VA Morrison 93, J Guarro 97, E Annaissie 89.

32 Resistenz von infektionsrelevanten Schimmelpilzen A. fumigatus 50 A. flavus A. terreus Zygomyzeten Zygomyzeten A. terreus 0 AMB CAS ITZ VRZ POS A. flavus A. fumigatus

33 Zygomyceten Mucorales (Rhizopus, Mucor, Rhizomucor, Absidia, Cunninghamella, ) Rhino-orbito-zerebrale, pulmonale, disseminierte, kutane oder gastrointestinale Infektionen Mortalität kann je nach Grundkrankheit nahezu 100% betragen Prädisponierende Faktoren: Immunsuppression, Immundefekte, Diabetes mellitus, Steroide, Deferroxamin bei Eisenüberladung, Verbrennungspatienten

34 Angioinvasives Wachstum Voriconazol, Caspofungin ineffektiv bei Zygomykosen Ampho B, Posaconazol

35 Fusarium spp. Fusariose lebensbedrohende und zunehmend wichtige Mykose bei immunsupprimierten Patienten F. solani, F. oxysporum, F. moniliforme, F. verticillioides, F. dimerum und F. proliferatum Spezies sind angiotrop und angioinvasiv Infarkte mit Gewebenekrosen; invasive pulmonale und disseminierte Infektionen 90 % der Fusariosen bei neutropenen Patienten Erreger von Infektionen am Auge (Kontaktlinsen), Onychomykosen, Wundinfektionen Fusarium spp. intrinsisch resistent gegenüber Caspofungin, Anidulafungin und Micafungin Voriconazol, Posaconazol generell wirksam MC Dignani 04, E Anaissie 88, S Arikan 00, T Walsh 04, Groll 01, J Guarro 97, K Marr 02, M Nucci 04

36 Scedosporium spp. S. prolificans und S. apiopspermum (anamorphe Form; teleomorph: Pseudallescheria boydii) ubiquitär im Erdboden S. prolificans seit den frühen 1990er Jahren als Infektionserreger in Europa mit zumeist letalem Verlauf bekannt lokal begrenzte Myzetome bei immunkompetenten Patienten nach traumatischer Erregerinokulation, systemische und disseminierte Infektionen bei immunsupprimierten (hämatoonkologische Pat., nach Organtransplantion) Patienten erkennbar eigenes Krankheitsbild Infektion nach Beinahe-Ertrinken Nach Aufnahme von erregerhaltigem Wasser kann es zu zerebralen Pseudallescheria-boydii-Infektionen mit hoher Letalität kommen. Infektionen durch S. prolificans aufgrund Multiresistenz am gefährlichsten.

37 Risikofaktoren für invasive Mykosen Anteil der Patienten, % (N = 186) Grunderkrankung Maligne hämatologische Erkrankung 68 Solider Tumor 5 Iatrogene Risikofaktoren Allogene Stammzelltransplantation 20 Organtransplantation 18 Lungentransplantation 17 Neutropenie (< 500 Zellen/µl) 43 Therapie mit Kortikosteroiden 30 Therapie mit Immunsuppressiva 44 Genetisch determinierte Risikofaktoren Angeborener schwerer Immundefekt 3 Umweltfaktoren Keine HEPA-Filtration der Raumluft 70 Baumaßnahmen 12 Unterbringung in normalen Krankenzimmern 43 Perkhofer S et al. Int J Antimicrob Agents 2010; 36:531-6.

38 Verteilung der Pilzspezies Aspergillus spp. 67% N = 89 Zygomyceten 28% Andere Schimmelpilze 4% Perkhofer S et al. Int J Antimicrob Agents 2010; 36:531-6.

39 Inzidenzen und Risikogruppen Inzidenz von invasiven Schimmelpilzmykosen in Österreich In Risikopopulationen 19 / 1000 Patienten pro Jahr In der Gesamtbevölkerung 1,08 / Einwohner pro Jahr Hochrisikogruppen Maligne hämatologische Erkrankungen Organtransplantation Patienten mit multiplen Risikofaktoren (meist Intensivpatienten) Häufigste Mykoseformen Invasive Aspergillose (alle mit Lungenbeteiligung) Invasive Zygomykosen Perkhofer S et al. Int J Antimicrob Agents 2010; 36:531-6.

40 DIAGNOSTISCHE MÖGLICHKEITEN Mikroskopie, Kultur: PRO: Speziesdiagnostik und Resistenzbestimmung KONTRA: Inkubationszeit, Probenmaterial, Einfluss der antifungalen Therapie Antigen-Tests, PCR: PRO: Puzzle diagnostic KONTRA: unterschiedliche Erfahrungswerte CT, klinische Zeichen: PRO: frühzeitige Diagnose (halo sign) KONTRA: Manifestationen selten spezifisch/sensitiv, Komorbidität bei Biopsie-Entnahme

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44 Substanzen Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Amphotericin B Caspofungin Anidulafungin C. albicans C.tropicalis C. glabrata -/+ -/+ ++ (+) -/ C. krusei (+) ++ (+) C. parapsilosis (+) ++ (+) C. lusitaniae A. fumigatus A. terreus / A. flavus (+) sehr gut;++ gut-mäßig;+ schwach;- keine Aktivität Sobel JD.Candidiasis. In:Hospenthal DR, Rinaldi MG eds. Diagnosis and Treatment of human Mycoses.2008

45 Wozu Resistenztestung Stämme, bei denen mit keinem Ansprechen gegenüber dem getesteten Antimykotikum zu rechnen ist, sollen erkannt werden. Fehlendes Ansprechen auf Therapie Eingeschränkte therapeutische Möglichkeiten (Möglichkeit von Azoltherapie anstatt Amphotericin, etc. (Kosten, Toxizität,...)) Resistenzentwicklung während Therapie Systemische Infektionen bei kritisch-kranken Patienten

46 Resistenztestungen sind auch für die Therapie von Mykosen ein relevantes mikrobiologisches Werkzeug. Bei Schimmelpilzen ist eine Resistenztestung angezeigt, wenn die Therapie mit Azolen durchgeführt wird, bzw. wenn es sich um die Spezies A. terreus handelt. In vitro und in vivo Resistenzen für A. terreus gegenüber Amphotericin B wurden beschrieben. A. fumigatus wurde im Hinblick auf eine Azolresistenz am meisten untersucht, in vitro und in vivo Korrelationen sind belegt. Außer Frage steht derzeit die Bedeutung einer exakten Bestimmung einer Spezies von Schimmelpilzen, um etwaige Wirkungslücken in der Therapie (z.b. Voriconazol gegenüber Mucor, Caspofungin gegenüber Fusarium) frühzeitig zu erkennen.

47 NCCLS Methode AmB 5FC FLU ITRA VORI CASPO

48 Etest-Candida spp.

49 Pfaller et al. J Clin Micro 2000;38: Etest-Aspergillus spp.

50 E X O G E N Baustellen Wohnungsschimmel Biotonne Topfpflanzen Tierfäkalien Wasser Diverse Nahrungsmittel

51 A S P E R G I L L O S E Exogenes Reservoir Infektionsquellen Endogenes Reservoir Luft (Bauarbeiten, Blumentopferde, etc.) Wasser Pulmonale Besiedelung

52 Prophylaxe allgemeine Prophylaxemaßnahmen als wichtigste Intervention (nach dem jeweiligen Übertragungsmodus des jeweiligen Erregers). regelmäßige Händedesinfektion nach Patientenkontakt, Antibiotikaregime, sorgfältige Haut- und Schleimhautpflege, keimarme Ernährung Candida-Infektionen. besondere Schutzmaßnahmen bei Baumaßnahmen, Vermeidung kontaminierter Nahrungsmittel (Nüsse, Pfeffer, Vollkornprodukte,...) Aspergillus-Infektionen.

53 Welches Risikoprofil hat der individuelle Patient? 1. Erwartete Neutropeniedauer 2. Zusätzliche Risikofaktoren (wie Kortikoide, Mukositis/Enteritis) 3. Geplante allogene Stammzellentransplantation Wie ist das lokale epidemiologische Risiko? 1. Inzidenz systemischer Candidainfektionen 2. Art der häufigsten Candida spp. 3. Inzidenz systemischer Fadenpilzinfektionen 4. Art der häufigsten Fadenpilz-Spezies

54 P R Ä V E N T I O N Ausbildung Bewußtseinsbildung und Mitarbeiterschulung zu Risikogruppen und Schutzmaßnahmen Überwachung Erhöhtes Risikobewußtsein und diagnostische Beobachtung Regelmäßige Überwachung der mikrobiologischen und pathologischen Daten Luftkeimsammeluntersuchungen in Risikobereichen Mikrobiologische Kontrolle der Raumlufttechnischen Anlage Maßnahmen gegen eine Übertragung Unterbringung in Reinräumen (mit HEPA-Filter) Minimierung der Patientenmobilität, Verlassen von Isolierzimmer nur wenn notwendig; Patient muss dann eine Feinstaubmaske (FFP3) tragen Einschränkung der Besucherfrequenz Wenn möglich Unterbringung in Einzelzimmer Regelmäßige Desinfektion der Zimmereinrichtung und Flächen Patientenaufklärung über Streuquellen im Krankanhausbereich als auch im Haushaltsbereich Dezentrale Filtergeräte?

55 Anforderungen bei Neuplanungen Schaffung von Isoliereinheiten Maßnahmen bei Bauvorhaben Aussetzen kritischer Eingriffe oder Verlegung einer Abteilung Abschottung: staubdichte Abdichtungen Verstärkte mikrobiologische Überprüfung der Belüftungsanlagen Desinfizierende Reinigung nach Baumaßnahmen Maßnahmen bei Auftreten von invasiven Aspergillosen Prospektive und retrospektive Erfassung der Fälle mit Aspergillose Quellensuche in der Umgebung Sanierung der Infektionsquelle Mögliche zusätzliche Maßnahmen Prophylaxe mit antifungalen Substanzen

56 Die beste Prävention ist die Expositionsprophylaxe!!!

57 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!