Antimykotische Kombinations-Therapie

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1 Antimykotische Kombinations-Therapie bei systemischen Pilzinfektionen Gudrun Just - Nübling Zentrum der Inneren Medizin - Infektiologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main

2 Invasive Pilz-Infektionen Erhebliche Zunahme weltweit Gründe: steigende Zahl Organ- und KM-transplantierter Patienten aggressive Chemotherapie bei Leukämie Intensivmedizinische Maßnahmen Abdominal-Chirurgie AIDS Candida-Infektionen am häufigsten vierthäufigster Erreger im Blut (Edmond, CID 1999) Mortalität ca. 40 % bei C. glabrata 49 % (Gumbo, Medicine 1999) Aspergillus-Infektionen Vor allem bei langdauernder Neutropenie, Umweltfaktoren wichtig! Therapie-Versager: 57 % pulmonal 79 % disseminiert 85 % ZNS

3 Systemisch wirksame Antimykotika Polyen Pyrimidin Imidazole Amphotericin B Deoxycholat Neuere Präparationen Liposomales Ampho B (Ambisome ) ABCD (Amphocil ) ABLC (Abelcet ) 5-Fluorocytosin (Ancotil ) Miconazol (Daktar ) Ketoconazol (Nizoral ) Fluconazol (Diflucan ) Itraconaazol (Sempera ) Voriconazol (Vfend ) Echinocandin MK-0991 (Caspofungin )

4 Neue Antimykotika Triazol-Derivate Posaconazol Ravuconazol (Schering) (BMS) Echinocandine FK 463 Ly (Fujisava) (Versicor) Polyen Liposomales Nystatin (Avonex)

5 Angriffsorte von Antimykotika in der Pilz-Zelle

6 Antimykotische Therapie Faktoren für erfolgreiche Therapie Pilzart in-vitro-resistenz Immunologische Abwehrlage des Patienten Begleiterkrankungen Toxizität der Antimykotika Medikamenten-Interaktionen

7 Antimykotische Kombinationen Potentielle Vorteile Additive / synergistische Aktivität (fungizider Effekt) Erweiterung des Wirkungsspektrums Kombination verschiedener pharmakologischer Eigenschaften Vermeidung von Resistenz-Entwicklung Dosis-Reduktion bessere Verträglichkeit Hauptziel: Senkung der Mortalität

8 Antimykotische Kombinations-Therapie Prüfung der Effektivität Beeinflussende Faktoren im Tier- modell in vitro Methode der Testung (z.b. Inokkulum, Temp., Medium, Bebrütungsdauer) Unterschiedliche Spezies Tierart (Maus, Ratte, Kaninchen) Pharmakologie im Tier Immunabwehr beim Menschen Manifestation der Infektion Immunologische Abwehrlage Begleitmedikation, -erkrankung

9 Wechselwirkung der Antimykotika in vitro Polak 1999 Spezies Amph B 5FC + 5FC + Rifampicin + Azole + Azole (FLU) Candida Syn / Indiff Syn Ant * Syn / Indiff Kryptokokkus Syn / Indiff Syn Ant Syn / Indiff Aspergillus Syn / Indiff Syn Ant Indiff * Kein antagonistischer Effekt bei hydrophilen Azolen (Flu) Schewen et al. (1995), Antimicrob Agents Chemother

10 Antimykotische Kombinationen - in vitro- Checker board - Technik 10 A. fumigatus Stämme Kombination MK + Ampho B FK + Ampho B VCZ + FK VCZ + MK VCZ + Ampho B Wirkung synergistisch synergistisch additiv additiv indifferent Echinocandin in Kombination mit Polyen oder Azol ist effektiver Manavathu et al. (2001) IDSA, San Francisco, USA

11 Neue antimykotische Kombinationen - in vitro - Caspofungin plus Ampho B kein Antagonismus gegenüber C. albicans, C. neoformans, A. fumigatus K. Bartizal et al. Antimicrob Agents Chemother Nov Caspofungin plus Ampho B oder Fluconazole Steigerung der Effektivität der Kombination gegenüber C. neoformans S.P. Franzot et al. Antimicrob Agents Chemother Feb. 1997

12 Antimykotische Kombinations-Therapie im Tiermodell Candidose Kryptokokkose Aspergillose 5FC + Amph B Add / Syn Add / Syn Indiff / Add / Syn 5FC + Itra Indiff / Add / Syn Indiff / Add Indiff / Add / Syn 5FC + Flu Indiff /Add / Syn Indiff / Add / Syn Indiff Amph B + Itra Indiff / Ant Add / Syn Ant /Indiff / Syn Amph B + Flu Ant / Indiff Add / Syn Indiff / Ant / Syn 5FC + Amph B + Itra Ant / Indiff / Add Indiff / Add Ant / Indiff 5FC + Amph B + Flu Ant / Indiff / Add Indiff / Add / Syn Ant = antagonistisch Syn = synergistisch Add = additiv Indiff = indifferent Polak 1999

13 Caspofungin versus Caspofungin plus Voriconacol - Tiermodell - Neutropenische Meerschweinchen mit systemischer Aspergillus-Infektion Therapie: 7 Gruppen mit je 12 Tieren i.p. Caspo i.p. Caspo oral Vori i.p. Ampho B Kontrolle 1 mg / kg / d 2.5 mg / kg / d 5 mg / kg / d 1.25 mg / kg / d ± oral Vori 5 mg / kg / d Therapie-Dauer: 5 Tage W.R. Kirkpatrick et al.: Antimicrob Agents Chemother, Aug. 2002, p

14 Caspofungin versus Caspofungin plus Voriconacol - Tiermodell (12 Tiere pro Gruppe) - Gruppe Mortalität Positive Kulturen (mg/kg/d) Leber Lunge Niere Gehirn irgendein Organ Kontrolle Caspo (2.5) (1.0) Caspo (2.5) + Vori (5.0) Caspo (1.0) + Vori (5.0) Vori (5.0) Ampho B (1.25) W.R. Kirkpatrick et al.: Antimicrob Agents Chemother, Aug. 2002, p

15 Antimykotische Kombinations-Therapie Ampho B plus Flucytosin Standard-Therapie bei: schweren Candida - Infektionen wie: Endokarditis Peritonitis Meningitis Sepsis Endophthalmitis Guidelines from IDSA, CID 2000

16 Fluconazol versus Ampho B plus Flucytosin Systemische Candida-Infektionen bei Intensivpatienten 36 Patienten je Gruppe Prospektive, randomisierte Studie Fluconazol i.v. 200 mg (loading dose 400 mg) versus Ampho B mg / kg / Tag 5 FC 3x 2.5 g / Tag Ergebnis: Response Fluco AB/5 FU Pneumonie + Sepsis 18/28 17/27 Peritonitis 2/8 5/9 Bessere Verträglichkeit von Fluconazol M Abele-Horn, Infektion 1996

17 Antimykotische Kombinations-Therapie Ampho B plus Flucytosin Standard-Therapie bei: schweren Candida - Infektionen wie: Endokarditis Peritonitis Meningitis Sepsis Endophthalmitis Aspergillus - Meningitis Kryptokokken - Meningitis bzw. schwere Infektionen ohne ZNS-Befall bei immunsupprimierten Patienten Guidelines from IDSA, CID 2000

18 Antimykotische Kombinations-Therapie Flucytosin plus Kryptokokken - Meningitis Fluconazol Verbesserung der Heilungsrate (75%) bei AIDS-Patienten im Vergleich zum historischen Kollektiv R.A. Larsen, CID 1994 Signifikant höhere Effektivität der Kombination bei ugandischen AIDS-Patienten in randomisierter Studie Mayanja-Kizza, CID 1998 Zugabe von Amphotericin B (Triple-Komb.) Heilung bei 36 / 40 AIDS-Patienten Eigene Daten Invasive Candida-Infektion Chirurg. Patienten-Kollektiv, randomisierte Studie (n=26) schnellere Erregerelimination mit der Kombination, gleiche Heilungsrate Kujath et al., Infektion 1993

19 Antimykotische Kombinations-Therapie mit Flucytosin bei 306 Patienten 5-FC (Monotherapie) n = 5 5-FC + AB n = FC + (AB LipoAB) n = 7 5-FC + LipoAB n = 20 5-FC + FLU n = 33 5-FC + (FLU AB) n = 1 5-FC + ITRA n = 4 5-FC + AB + FLU n = 10 5-FC + LipoAB + FLU n = 3 5-FC + AB + ITRA n = 1 5-FC + LipoAB + ITRA n = 1 5-FC + FLU + KETO n = 1 5-FC + (AB FLU) n = 1 5-FC + AB + FK463 n = 1 Flucytosin-Anwendungsbeobachtung in Deutschland

20 Antimykotische Kombinations-Therapie Neue Kombinationen Ampho B plus Fluconazol (n=107) versus Fluconazol (n=104) bei Candidämie, prosp. randomisierte Studie Schnellere Sterilisierung der BK, gleiche Mortalität Rex et al. ICAAC, J-681a Ampho B (n=10) versus Ampho B plus Itraconazol (n=11) bei invasiver Aspergillose, retrospektive Studie höhere Heilungsrate mit Kombination (82%) vs. Mono-Tx (50%) Popp et al. (1999), Int J Infect Dis

21 Antimykotische Kombinations-Therapie Neue Kombinationen Caspofungin plus Itraconazol 2 Pat. mit invasiver Aspergillose (1x A. terreus, 1x Salvage) Erfolgreiche Behandlung M.A. Rubin, CID 2002 Caspofungin plus Itraconazol Patientin mit Diabetes und metastasierendem Pankreas-Karzinom nach Chemothertapie, schwere progrediente kutane Paecilomyces lilacinus-infektion, Non-Response auf Itra alleine Erfolgreiche Behandlung A. Safdar, CID 2002

22 Caspofungin plus liposomales Ampho B bei refraktärer Aspergillus-Pneumonie 14 hämatologische Patienten mit Aspergillus-Infektion der Lunge (2 Pat. gesichert 12 Pat. Verdacht) 1 Patient gleichzeitig C. tropicalis-fungämie AML n=9 ALL n=2 biphenotypische Leukämie, CLL, MDS je n=1 Initiale Therapie: Ampho B n=6 lipo Ampho B n=8 Ampho B + Itra n=5 Mediane Dauer der initialen Ampho B-Therapie 15 (4-64) Tage Ergebnis: komplette/partielle Heilung 57 % (8/14) 4 Pat. nahezu völlige Remission Mediane Dauer der Kombination 23 (9-48) Tage Aliff T, et al.: ASH 2001 Abstract 1381

23 Antimykotische Kombinations-Therapie Wichtiges Forschungsziel Prüfung des Konzepts der antimykotischen Deeskalations-Therapie bei schwer behandelbaren Pilz-Infektionen