Der fiebernde Patient- bakterielle und mykotische Infektionen

Transkript

1 Der fiebernde Patient- bakterielle und mykotische Infektionen Innere Medizin I Klinische Abteilung für Infektionen und Chemotherapie

2 Welche Keime? FRAGEN Wann beginne ich zu therapieren? Welche Untersuchungen? Welche Substanzen verwende ich für die empirische Therapie? Wann und welche Antimykotika? Wie lange soll ich therapieren? Prophylaxe?

3 FEBRILE NEUTROPENIE Infektionen/100 Tage Infektionen gesamt schwere Infektionen Bakteriämien 8 Prozent > 1000 Granulozytenzahl

4 KEIMSPEKTRUM & IMMUNDEFEKT Granulozytopenie Zellulärer Immundefekt Humoraler Immundefekt P. aeruginosa L. monocytogenes Streptococcus pneumoniae K. pneumoniae Salmonella spp. Haemophilus influenzae E. coli Mycobacterium spp. S. aureus Nocardia spp. S. epidermidis/cns L. pneumophila Streptokokken Varicella-Zoster-Virus Candida spp. Herpes simplex-virus Aspergillus spp. Cytomegalie-Virus Mucor spp. Cryptococcus neoformans P. carinii Toxoplasma gondii Klastersky, J Antimicrob Chemother 1998

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6 Warum ändert sich das Keimspektrum?

7 Vormarsch der Gram-positiven! Mukositis Katheter Chinolonprophylaxe

8 Antipseudomonas Antibiotika Antipseudomonas-Penicilline Piperacillin Pipi/Taz Cephalosporine: Ceftazidim Cefepime Cefpirom Carbapeneme Aztreonam Aminoglykoside (Chinolone)

9 Wann beginne ich mit einer antimikrobiellen Therapie?

10 FEBRILE NEUTROPENIE Beginn der empirischen Therapie Orale Temperatur einmalig > 38.2 C oder innerhalb 1 Std. mind. zweimal > 38.0 C Granulozytenzahl < 500/µL oder <1000/µl mit erwartetem Abfall auf < 500/µL Kein Hinweis auf nicht-infektiöses Fieber Malignom, B-Symptomatik Transfusion von Blutprodukten Arzneimittelreaktionen (Drugfever)

11 ..muss ich nicht noch diagnostische Untersuchungen machen?

12 Klinische Untersuchung Haut-und Schleimhäute Eintrittsstellen zentraler oder peripherer Venenzugänge, Punktionsstellen Obere- und untere Atemwege Urogenitalsystem Abdomen und Perianalregion Messung von RR, Puls und Atemfrequenz Orientierende neurologische Untersuchung PEG 2004

13 Diagnostik bei Fieber und Neutropenie Bildgebende Untersuchungen Lungenröntgen Abdomensonographie CT-Thorax, Abdomen MRI

14 Obligat: Mikrobiologische Diagnostik Blutkulturen Bei Indikation: Dysurie: Urikult Diarrhoe: darmpathog. Keime, Clostr. diff. Haut/SH: Abstriche, Biopsie Neurologie: Liquorzytologie- und kultur

15 Mikrobiologische Diagnostik Lungeninfiltrate: BAL (pathogene Bakterien, Mykobakterien, Pilze, Pneumocystis jiroveci, Zyto Nachweis von CMV, HSV, VZV, RSV, Legionella Ag (Harn), Aspergillus Ag

16 Ursachen eines anhaltenden Status febrilis trotz Antibiotikatherapie Nichtbakterielle Infektionen Bakterien sind resistent Auftreten einer sekundären Infektion Drug fever Katheterinfektion, Abszeß Abfiebern kann bei ß-Lactamantibiotika erst nach 4-5 Tagen eintreten

17 muss ich jeden Patienten intravenös therapieren?

18 Risikoeinteilung und Therapieoptionen bei Patienten mit febriler Neutropenie Risikogruppe Patientencharakter Behandlungsoption Niederes Risiko Kurze Neutropenie (< 7d) Solider Tu mit konventioneller Chemotherapie Keine Komorbidität Klinisch stabil bei Fieberbeginn Ambulante parenteral oder enterale antibiotische Therapie

19 Risikoeinteilung und Therapieoptionen bei Patienten mit febriler Neutropenie Risikogruppe Patientencharakter Behandlungsoption Moderates Risiko Moderate Dauer der Neutropenie (7-14d) Solider Tu Klinisch stabil mit geringer Comorbidität Frühes Ansprechen auf initiale Therapie Initial parenteral, stationär, Gefolgt von frühzeitiger Entlassung und ambulanter, parenteraler oder oraler Weiterführung der Therapie

20 Risikoeinteilung und Therapieoptionen bei Patienten mit febriler Neutropenie Risikogruppe Patientencharakter Behandlungsoption High risk Lange Neutropenie(>14d) Maligne hämatologische Grunderkrankung oder allogene KMT Substantielle Comorbidität Klinisch instabil Stationäre, parenterale empirische Therapie

21 Vorschlag für f r Stufentherapie P ip e ra c illin /T a z o (+ /-A G ) C e fp iro m, C e fe p im (+ /-A G ) P e n ic illin /C e p h a lo a lle rg ie : A z tre o n a m + C lin d a T a g 4 : P a tie n t v e rs c h le c h te rt s ic h C a rb a p e n e m (Im ip e n e m, M e ro p e n e m ) P a tie n t k a n n n ic h t s ta b ilis ie rt w e rd e n T a g 7 P lu s A n tim y k o tik u m + /- G ly k o p e p tid

22 Antimikrobielle Therapie Tazonam Cefrom/Maxipime Zienam Optinem Aminoglykoside Glykopeptide Zyvoxid 3-4 x 4.5g 3 x 1-2 g 3 x 1g 3 x 1g Genta: 3-5 mg/kg/kg Biklin: 15 mg/kg/kg Nur bei ausgeprägter Mukositis (WHO 3,4) 2 x 600 mg

23 Kriterien für f r Niedrigrisikopatienten Neutropeniedauer (< 500/µl) von max. 5 Tagen zu erwarten Kein Hinweis auf ZNS-Infektion, schwere Pneumonie oder Venenkatheterinfektion Keine Zeichen von Sepsis oder Schock Keine ausgeprägten abdominellen Beschwerden Keine intravenöse Supportivtherapie erforderlich, keine Dehydratation Keine Notwendigkeit der ständigen oder engmaschigen Überwachung Orale Antibiotika möglich Keine Chinolonprophylaxe/therapie (innerhalb 7 d) Patient bewußtseinsklar

24 Initialtherapie bei Niedrigrisikopatienten Ciprofloxacin 3 x 500mg bzw. Levofloxacin 1 x 500 mg + Amoxicillin 3 x 1 g (od. Clindamycin 3 x 600mg) Nach 3-5 Tagen Reevaluation bei ausbleibenden Therapieerfolg weitere Diagnostik + i.v. Therapie.

25 Patient wird unter antibakterieller Therapie nicht besser.

26 Verdacht auf fungales Lungeninfiltrat Lungeninfiltrat unter laufender antimikrobiellen Therapie Nichtansprechen von Lungeninfiltraten auf antimikrobielle Therapie Anamnestische Lungeninfiltrate mit vermuteter oder gesicherter Pilzätiologie nach vorausgegangenem Chemotherapiezyklus.

27 Welches Antimykotikum?

28 Systemische Mykosen 2006 Amphotericin B Fluconazol Vorikonazol Posakonazol Caspofungin Micafungin Anidulafungin 5-Flucytosin

29 Klinische Wirksamkeit Mortalität der invasiven Aspergillose Literaturrecherche mit 1941 Patienten aus 50 Studien (ab 1995) % (247/285) 88.1% (74/84) Todesrate (%) % (1118/1941) 49.3% (142/288) 60.2% (97/161) insgesamt BMT Leukämie/ Lymphom Lunge/ Diffuse ZNS oder disseminiert Grundkrankheit Infektionsort Lin S-J et al.

30 Aspergillus Antigen Test (Galactomannan) Sehr sensitiv (1 ng/ml) Blut, BAL, Liquor etc. Positiv bereits in frühen Stadien Ev. vor den ersten klinischen Symptomen positiv 2 konsekutive Seren positiv: Sens+Spez > 90 Besonders sinnvoll auf Hämatologie Achtung bei vorhandenen Ak!

31 Aspergillus Antigen Test (Galactomannan) Falsch positive Ergebnisse Piperacillin/Tazo Falsch negative Befunde Antimykotika rasche Ausscheidung

32 Pilz-PCR PCR.. Bitte warten!

33 LIPOSOMALES AMPHOTERICIN B Indikation akute Niereninsuffizienz Kreatininanstieg 3.0 mg/dl unter AmB Comedikation mit nephrotoxischen Medikamenten Therapieversagen von AmB bei system. Pilzinfektionen Dosierung AmB Ambisome Amphocil Abelcet 5.0 Tagesdosis in mg/kg adaptiert n. Graninger, Update in Therapeutic Hypothermia 1999

34 CASPOFUNGIN - Cancidas Echinocandin Wirkmechanismus: Hemmung der Glukansynthese Spektrum: Aspergillus spp., Candida spp., Amphotericin B-, Fluconazol- und Flucytosin-res. Candida spp. H. capsulatum, P. carinii Resistenz: Cryptococcus neoformans Nebenwirkungen: Thrombozytopenie, Durchfall, Hypertonie, Kopfschmerzen Indikation: Fluconazol- od. AmB-resistente Pilzinfektionen Empirische Therapie der febrilen Neutropenie Dosierung: 1 x 70 mg i.v. Loadingdose, 1 x 50 mg tgl. i.v. ab Tg2 keine Dosisanpassung bei Niereninsuff

35 Azole Hemmung der Ergosterolsynthese der Pilze 1944 Benzimidazol 1960s: Imidazole, topisch (Clotrimazol) 1980s: Triazole: Fluconazol und Itrakonazol 1990s/2000: Voriconazol Posaconazol Revuconazol

36 VORICONAZOL Triazol Wirkmechanismus: Hemmung der Sterolsynthese Spektrum: C. albicans (Flu-res.), Candida spp., Cryptococcus neoformans, Pseudoallescheria boydii, Blastomyces dermatidis, Aspergillus Resistenz: Fusarium spp., Mucor Nebenwirkungen: Hepatische Cholestatse, Sehstörungen, Exanthem (selten) Indikation: Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida, Aspergillus Dosierung: 2 x 6mg/kg mg i.v. Loading Dose 2 x 3 mg/kg i.v. weiter hohe Bioverfügbarkeit starke hepatale Metabolisierung Liquorgängigkeit 50%

37 Voriconazol Gesicherte od. wahrscheinliche Aspergillose: Tag 1: 2x6mg/kg KG Tag 2-8: 2x3mg/kg KG ab Tag 9: 2x200 mg Empirischer Einsatz: Tag 1: 2x6mg/kg KG Tag 2-3: 2x3mg/kg KG ab tag 4: 2x200 mg

38 Indikation: Noxafil (Posaconazol) invasive Aspergillose Fusariose Chromoblastomykose, Myzetom Kokzidiomykose Dosierung: 2 x 400 mg/d mit Mahlzeit (Saft) 4 x 200 mg/d nüchtern Keine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz Cave: Medikamenteninteraktion

39 Antimykotische Therapie Eine bessere Wirksamkeit neuer Antimykotika wie Caspofungin, Vorikonazol oder Posakonazol konnte bisher nicht nachgewiesen werden, die Verträglichkeit ist besser. Die Nierenverträglichkeit von liposomalen Ampho gegenüber konv. AmB ist besser. Liposomales Ampho ist nicht wirksamer, eine höhere Dosis ist notwendig.

40 First-line Therapien bei systemischen Mykosen Candida spp. Aspergillus spp. Zygomycosen Fluconazol Caspofungin Ampho B Vorikonazol Caspofungin Amphotericin Ampho B Andere Azole: Itrakonazol, Posaconazol, Ravuconazol

41 wie lange soll ich therapieren?

42 Evaluation des neutropenischen Patienten am Tag 4 der empirischen Therapie afebril Keine Ätiologie Ätiologie identifiziert Hohes Risiko: gleiche Therapie weiter Niederes Risiko: Weiterführung mit oralen Chinolonen Gezielte Therapie Neutrophile > 500 µl Tag 7 Therapiestopp Neutrophile < 500 µl Tag 7 hohes Risiko Weiterführung der Antibiotika niederes Risiko Therapiestopp

43 Bei Wie lange therapieren? Lungeninfiltraten, die nur auf Antimykotika angesprochen haben Gesicherter Pilzinfektion Nachweis von S. aureus in BK Pneumocystis jiroveci Pneumonie ist eine länger dauernde gezielte antimikrobielle Therapie erforderlich

44 Ist Prophylaxe sinnvoll?

45 Antibakterielle Prophylaxe Multimorbidität Alter > 65a Ablative Therapie mit zu erwartender Persistenz (> 1 Woche) schwerer Neutropenie (Granulos: < 500/µl

46 Antifungale Prophylaxe Ablative Therapien mit zu erwartender Persistenz schwerer Neutropenien (Granulo < 500/µl) Hochdosierte langdauernde Behandlung mit Cortison (> 25mg Aprednisolon)

47 Pneumocystis Prophylaxe Hochdosierte, langdauernde Behandlung mit Cortison (> 25mg Aprednisolon) Therapie mit Mab Campath Therapie mit Temodal

48 Zusammenfassung Neutropenie führt zu erhöhter Infektanfälligkeit Frühzeitige empirische antimikrobielle Therapie Vermehrt Gram-positive Bakterien Mikrobielle Diagnostik!! Antimykotische Diagnostik schwierig Candida, Aspergillus Neue antifungale Therapien (Caspofungin, Micofungin,Voriconazol, Posaconazol) Prophylaxe: Routine nein- in ausgewählten Indikationen ja.