Umgang mit infektiösen Komplikationen in der Tumortherapie

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1 Umgang mit infektiösen Komplikationen in der Tumortherapie Prof. Dr. Georg Maschmeyer Klinikum Ernst von Bergmann Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin Potsdam

2 Transparenzerklärung Honorare für Beratungen: Gilead; MSD; Sanofi-Aventis; Pfizer; Essex/Schering-Plough; Cephalon; Novartis; Celgene Honorare für Vortragstätigkeiten: Gilead; MSD; Pfizer; Cephalon; Bayer; AMGEN; Chiron; Wyeth; GlaxoSmithKline; AstraZeneca; Binding Site; Medac; Janssen- Cilag; Merck; Bristol-Myers Squibb; ADKA; LAGO; Bundesapothekerkammer Honorare für Gutachten im Rahmen von Zulassungsanträgen: Wyeth; Gilead; Pfizer; Riemser Sponsoring von Kongressteilnahmen mit Gegenleistung: Janssen-Cilag; Novartis; Roche; Pfizer; AMGEN; Merck Jeweils seit 2000

3 Die Anfänge: Tetracyclin vs Placebo => A trial of antibiotic therapy is not warranted for fever in cancer patients. Ann Intern Med 1960;53:754-64

4 Aktuelle DGHO-Leitlinien n = 36 in PubMed

5 Aktuelle DGHO-Leitlinien

6 US-amerikanische Leitlinien J Clin Oncol 2013;31:

7 Prädominante Erreger bei Fieber und Neutropenie Neutropenie: T-Zellsuppression: Antikörpermangel: ESBL MRSA Gram-negative Aerobier VRE S.aureus, Streptokokken, Enterokokken, Anaerobier Koagulase-neg. Staphylokokken (ZVK) Pilze, v.a. Aspergillus, Candida, Mucoraceen Viren (CMV, Herpes, VZV) Pneumocystis jirovecii Pilze (s.o., plus Kryptokokken) Mykobakterien Parasiten (zb Toxoplasma gondii) Bakterien (s.o.), plus Listerien Bakterien (s.o.), plus Pneumokokken Viren (s.o.) (selten:) Pilze

8 Indikation zur empirischen antimikrobiellen Intervention bei Tumorpatienten Granulozyten < 500/µl oder < 1000/µl mit erwartetem Abfall auf 500/µl Einmalige orale Temperatur > 38.3 C Cave antipyretischer Effekt von Steroiden, NSAID, Paracetamol, Novaminsulfon Oder 2x 38.0 C innerhalb 12 h oder 38.0 C über 1 h Keine offensichtlich nicht-infektiöse Ursache z. B. Reaktion auf Blutprodukte oder Medikamente Therapieeinleitung innerhalb max. 2 Stunden!

9 Fieber und Infektionen bei schwer neutropenischen Patienten Neutrophile < 1000/µl Fieber 38.5 C n = 1573 FUO n = % Bakteriämie/ Fungämie n = % Andere dokum. Infektion n = % Lungeninfiltrate n = % Link H et al (PEG-Studie I), Ann Hematol 1994;69:231-43

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11 Piperacillin/Tazobactam vs Cefepim als empirische Initialtherapie bei febrilen neutropenischen Patienten Entfieberungskurve: Bow EJ et al (multicenter), Clin Infect Dis 2006;43:447-59

12 Vancomycin vs Placebo bei Fieber nach Stunden Piperacillin-Tazobactam Doppelblind, Placebo-kontrolliert: P/T + Vancomycin (n = 86) vs P/T + Placebo (n = 79) Mediane Neutropeniedauer < 500/µl: 14 Tage P/T + V P/T + Plc Entfieberung unter Therapie 45% 44% Tage bis zur Entfieberung (median) 3.5 ± ± 0.8 Infektionsbedingter Tod (Tag) 1 (14) 1 (35) Cometta A et al (EORTC), Clin Infect Dis 2003;37:382-9

13 Linezolid vs Vancomycin empirisch bei neutropenischen Patienten mit refraktärem Fieber (n = 605) Kein signifikanter Unterschied bezüglich Zeit bis zur Entfieberung Todesrate Tag 16 nach Therapieende Gesamterfolg Keine Unterschiede bei Subgruppen mit Leukämie, Lymphom, Myelom oder anderer maligner Grunderkrankung Mikrobiologisches Ergebnis gleichwertig Jaksic B et al, Clin Infect Dis 2006;42:

14 Empirische Antimykotika bei neutropenischen Patienten mit persistierendem FUO: Prospektiv randomisierte Studie Therapiewechsel nach 4-6 Tagen bei fehlendem Ansprechen Fluconazol nicht besser als kein Antimykotikum (p = 0.56) Schiel X et al (PEG-Studie II), Infection 2006;34:118-26

15 Algorithmus für Hochrisikopatienten mit FUO Maschmeyer G & Sandherr M, Internist 2009;50:

16 Infektionen nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation Reich G et al, Bone Marrow Transplant 2001;27:525-9

17 Therapie invasiver Candida-Infektionen Nachgewiesene Sensibilität der Candida sp., keine vorherige Azolexposition, klinische Stabilität Mousset S et al (AGIHO), Ann Hematol 2013 September 12

18 Invasive pulmonale Aspergillose Mousset S et al (AGIHO), Ann Hematol 2013 September 12

19 Indikationen zur primären Modifikation der antimikrobiellen Behandlung: Prä-Emptive Therapie Lungeninfiltrate CT typisch für Pneumocystis-Pneumonie CT typisch für / vereinbar mit Aspergillose Sinus- oder Kopf-CT vereinbar mit Aspergillose oder Mucormykose Abdominelle oder perianale Infektion ZVK-assoziierte Infektion

20 Präemptive antimykotische Therapie: Patienten mit Fieber und Lungeninfiltraten profitieren von First-Line Amphotericin B n CR (%) NR (%) ED (%) Zusatz von AmB nach 4-6 Tagen Non-Response * Antibiotika plus AmB von Beginn an * * p < 0.01 (Fisher's exact test, zweiseitig) Link et al, Ann Hematol 1994 Schiel et al, Infection 2006

21 Vorgehen bei febrilen neutropenischen Patienten mit Lungeninfiltraten Maschmeyer G et al (AGIHO), Eur J Cancer 2009;45:

22 Entscheidend: Neutrophilenerholung - PEG-Studie I (n = 1573) - Anstieg Kein Anstieg p FUO - Ansprechen 97.8% 86.5% < Tod 1.5% 8.5% < Dokumentierte Infektion - Ansprechen 86.9% 62.3% < Tod 7.0% 20.5% < Link H et al (PEG-Studie I), Ann Hematol 1994;69:231-43

23 Cipro/AmoxiClav oral vs Ceftriaxon/Amikacin i.v. bei febrilen Patienten mit Neutropeniedauer < 10 Tagen n = 177 vs 176 Neutropeniedauer nach Fieberbeginn 4 (1-18) Tage Behandlungserfolg (ITT) 80 vs 77% - bei Pat. mit Neutropenie >7 Tage 47 vs 50% - bei Pat. mit Bakteriämie 54 vs 50% Überleben Tag 7 98 vs 97% Überleben Tag vs 95% Nebenwirkungen 36 vs 31% medikamentenbedingt 16 vs 15% Kern WV et al (EORTC), N Engl J Med 1999;341:312-8

24 Cipro + AmoxiClav oral vs Ceftazidim i.v. bei febrilen Low-Risk -Patienten mit Neutropenie < 10 Tagen n = 116, doppelblind, Kinder eingeschlossen Mediane Neutropeniedauer 3.4 vs 3.8 Tage Erfolg (ITT) bei FUO 71 vs 67% - bei Pat. mit gesicherter Infektion 41 vs 33% Unverträglichkeit 29 vs 7% Freifeld A et al (multicenter), N Engl J Med 1999;341:305-11

25 Identifikation von Niedrigrisikopatienten: MASCC Score > 21 = Low-Risk Klastersky J et al (MASCC), J Clin Oncol 2000;18:

26 Febrile neutropenische Niedrigrisikopatienten: 2/3 können mit oraler Antibiotikatherapie ambulant behandelt werden 279 Episoden febriler Neutropenie, 38% MASCC low risk 36% ungeeignet für orale antimikrobielle Therapie 64% bekamen orale Antibiotika nach Entlassung 95% der entlassenen Patienten blieben stabil fieberfrei 3 notfallmäßige Wiederaufnahmen Sterblichkeit 0% Cherif H et al (Karolinska Inst), Haematologica 2006;91:215-22

27 Febrile neutropenische Niedrigrisikopatienten: Therapie bei Entlassung Cherif H et al (Karolinska Inst), Haematologica 2006;91:215-22

28 Orales Moxifloxacin ist gleichwertig mit Cipro + AmoxiClav oral bei febrilen Low-Risk -Patienten Kern WV et al (EORTC), J Clin Oncol 2013;31:

29 Warum manchmal orale Antibiotika bei Niedrigrisikopatienten nicht möglich sind Cherif H et al (Karolinska Inst), Haematologica 2006;91:215-22

30 Risikoadaptierte Intervention: AGIHO

31 Kurz angerissen Schwere Infektionen bei älteren Patienten mit hämatologischen Neoplasien Neue Antibiotika in der Hämatologie und Onkologie?

32 Sterblichkeit bei Bakteriämie älterer Patienten mit hämatologischen Neoplasien n = 358: 58% > 60 und 10% > 80 Jahre 7-Tages-Sterblichkeit: 10% bei Patienten < 60 Jahren 21% bei Patienten von Jahren 27% bei Patienten 80 Jahren Norgaard M et al (Dänemark), Br J Haematol 2006;132:25-31

33 Sterblichkeit bei Bakteriämie älterer Patienten: inadäquate Behandlung Norgaard M et al (Dänemark), Br J Haematol 2006;132:25-31

34 Neuere Antibiotika: Einsatz in der Hämatologie und Onkologie? Daptomycin Tigecyclin Linezolid Fidaxomicin

35 Daptomycin bei neutropenischen Tumorpatienten mit G+ Bakteriämie 84 Patienten, 86% auswertbar, davon 47% schwer neutropenisch (< 0.1 Gpt/l) 76% Bakteriämie, meist VRE, CNS und MRSA 88% vorbehandelt Ansprechrate: 90% Bei Neutropenie <0.1 Gpt/l: 85% Rolston KV et al (Registerdaten), Clin Adv Hematol Oncol 2010;8:249-56

36 37-jährige Frau mit AML unter Daptomycin entwickelte Daptomycin-resistente E. faecium-infektion mit Bakteriämie Entfieberung und negative Blutkulturen unter Behandlung mit Linezolid Long JK et al (Cleveland), Mayo Clin Proc 2005;80: Versagen bei 5/9 VRE-Bakteriämien bei neutropenischen Patienten Poutsiaka DD et al (Boston), J Infect 2007;54:567-71

37 Tigecyclin bei Tumorpatienten mit schweren Infektionen 110 Pat., davon 28% neutropenisch, 25% nach SZT, 56% ITS Bei 96% Zweitlinientherapie, 92% in Kombination Gesamtansprechrate: 64% 36 von 40 Versagern starben an ihrer Infektion Bei Pneumonie: 44% Sterblichkeit Chemaly RF et al (MDACC Houston), Medicine 2009;88:211-20

38 Linezolid bei SZT oder Tumorerkrankungen: Klinische Ergebnisse Ergebnis Tumorpatienten Heilung Versagen Unklar SZT-Patienten Heilung Versagen Unklar Klin. Heilung* (%) ** *7-10 Tage bei Therapieende 28 Tage, 1 Mo. bei Therapie >28 Tage ** Bei neutropenischen Patienten (n=14) 85.7% Mikrobiol. Heilung* (%) Smith PF et al, Ann Oncol 2003;14:

39 Linezolid-assoziierte Panzytopenie 2 Patienten nach Organtransplantation Multiresistente grampositive Infektion Keine andere Ursache als Linezolid erkennbar Erholung der Hämatopoese nach Absetzen von Linezolid Faguer S et al (Toulouse), Infection 2007;35:275-7

40 Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe Fidaxomicin Vancomycin Louie n = 302 Cornely n =270 Louie n = 327 Cornely n =265 Klinisches Ansprechen 88.2% 91.7% 85.8% 90.6% Rezidiv innerhalb von vier Wochen 13.3% 12.7% 24% 26.9% Nicht unterlegen p = bzw Louie TJ et al, N Engl J Med 2011;364: Cornely OA et al, Lancet Infect Dis 2012;12:281-9

41 Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe Mit Begleitantibiotika Ohne B-AB P-Wert Heilungsrate 84.4% 92.6% <0.001 Dauer der Diarrhoe 97 h 54 h <0.001 Fidaxo- Vancomycin micin P-Wert Heilungsrate 90.0% 79.4% 0.04 Reinfektionen 16.9% 29.2% <0.048 Mullane KM et al, Clin Infect Dis 2011;53:440-7 Subgruppe Tumorpatienten (n = 183): Fidaxomicin signifikant wirksamer als Vancomycin Cornely OA et al, J Clin Oncol 2013;31:2493-9

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