Therapie und Prophylaxe von Infektionen bei Patienten mit Krebserkrankungen und Neutropenie

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1 Therapie und Prophylaxe von Infektionen bei Patienten mit Krebserkrankungen und Neutropenie Dr. Thomas Kubin Klinikum Traunstein Abteilung Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin Zertifiziertes Onkologisches Zentrum nach DKG

2 Anteil der Patienten ohne Rückfall Verbesserung der Heilungsraten durch Chemotherapie am Beispiel des Hodgkin-Lymphoms 100% BEACOPP ( ) Keine Therapie (1940) Alkylantien(1 955) MOPP/ABVD ( ) COPP (1975) Jahre Diehl et al. Deutsche Hodgkin Studiengruppe, New Engl J Med 2003

3 Intensivierung der Therapie führt zu vermehrten Komplikationen, v.a. potentiell lebensbedrohenden Infektionen häufige Komplikation der antineoplastischen Therapie vermehrte Krankenhausaufenthalte beeinträchtigen die Lebensqualität können das Therapieergebnis negativ beeinflussen durch Aufschub des nächsten Therapiezyklus bei verlängerter Erholungszeit oder durch notwendige Dosisreduktionen signifikante Therapie-assoziierte Mortalität!

4 Infektionen bei hämatologischen Erkrankungen AML Infekt-Mortalität Infekt-Häufigkeit Induktion < 60 Jahre 2-3% 50-60% Induktion > Jahre 5-10% bis 80% Konsolidierung bis 70 Jahre 1-2% [AMLSG] Aggressives NHL (Ricover -TRM) R-CHOP Jahre 4-6% Jahre 7% Jahre 20% [DSHNHL] M.Hodgkin (TRM, davon 87,5% neutropenische Infektionen, 31% im 1. Zyklus) BEACOPPesc < 40 Jahre 0,7-0,9% [je nach ECOG 0/1-2] Jahre 1,7-5% Jahre 5,7-13,3% Jahre 14,3% [GHSG, Wongso, JCO 2013]

5 Therapie-assoziierte Mortalität bei Pat. mit M.Hodgkin nach Chemo mit BEACOPP eskaliert GHSG Wongso D., JCO 2013

6 Aktuelle DGHO-Leitlinien ausführliche Leitlinien unter /

7 Risikofaktoren für febrile Neutropenie hämatologische Grunderkrankung mit bes. Immundefekt (MM, CLL, T-NHL, HD, Leukämien, SZ-Tx) Dauer der Neutropenie ältere Patienten (> Jahre) eingeschränkter Performance Status unkontrolliertes, fortgeschrittenes Malignom Komorbiditäten (COPD, Nieren-, Herz-, Leberinsuffizienz,..) längere Glucocorticoidtherapie schlechter Ernährungszustand schlechte Compliance ausgedehnte Vortherapie, komb. Radiochemotherapie modif. nach Rotstein C, Bow EJ and The Febrile Neutropenia Care Plan Working Group. Can J Infect Dis 2000; ASCO 2006; Chao et al., Ann Oncol 2014; 25:

8 gestörte physikalische Barrieren: Mukositis, Soor, HSV

9 Neutropeniedauer und Infektionsrisiko Bodey et al. 1966

10 Ausmaß der Neutropenie und Infektionsrisiko Wilkinson und Robinson 1992

11 Risikogruppen nach der Neutropeniedauer erwartete Neutropeniedauer Niedrigrisiko 1 5 Tage (bei Fieberbeginn keine Zeichen einer schweren, lebensbedrohlichen Infektion, keine Zeichen der progredienten Grunderkrankung od. unkontrollierten Begleiterkrankung) Intermediäres Risiko Hochrisiko 6 9 Tage > 10 Tage

12 Die wichtigsten Pathogene in der Neutropenie 50-60% Aerobe gram-positive Kokken: koagulase-negative Staphylokokken, S. aureus, und Streptococcus spp % Aerobe gram-negative Keime: E. coli, Klebsiella spp., und P. aeruginosa 5-10% Pilze, v.a. Candida spp. und Aspergillus spp. häufige Ursachen für spät auftretende Infektionen selten Anaerobier T-Zell-Suppression: CMV, HSV, VZV; PCP; Toxoplasmen hohe Letalität bei S.aureus, gram neg. Keimen, Aspergillen Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. Clin Infect Dis 2002 March;34(6):

13 Fieber und Infektionen bei schwer neutropenischen Patienten Neutrophile < 1000/µl Fieber 38.5 C n = 1573 FUO n = % Bakteriämie/ Fungämie n = % Andere dokum. Infektion n = % Lungeninfiltrate n = % Link H et al (PEG-Studie I), Ann Hematol 1994;69:231-43

14 Pulmonale Aspergillose 146 neutropenische Patienten mit Fieber trotz Therapie mit Breitspektrum-Antibiotika (> 48 h) Rö-Thorax pathologisch: 14 % HRCT am selben Tag pathologisch: 48 % Heussel CP et al, Am J Roentgenol 1997; 169:

15 Indikation zur empirischen antimikrobiellen Intervention bei Tumorpatienten Granulozyten < 500/µl oder < 1000/µl mit erwartetem Abfall auf 500/µl und einmalige orale Temperatur > 38.3 C Cave antipyretischer Effekt von Steroiden, NSAID, Paracetamol, Novaminsulfon oder 2x 38.0 C innerhalb 12 h oder 38.0 C über 1 h keine offensichtlich nicht-infektiöse Ursache z. B. Reaktion auf Blutprodukte oder Medikamente Therapieeinleitung innerhalb max. 2 Stunden!

16 Bedeutung rascher Antibiotikagabe bei kritisch Kranken (sept. Schock, n=2731) Zeit von Schockeintritt bis erste effektive Antibiotikagabe - nur 50% der Pat. im sept. Schock erhielten in den ersten 6 h effektive Antibiotikatherapie - mit jeder Stunde Verzögerung (in den ersten 6 h) bei Pat. im sept. Schock sinkt Überlebensrate um 7,6% Kumar, Crit Care Med 2006

17 Empirische i.v. antibiotische Therapie Initiale Therapie: Piperacillin/Tacobactam oder Fortum oder Meronem Reevaluation nach 72h (-96h) [Maschmeyer G., DGHO-Leitlinien Infektionen bei hämatoonkologischen Erkrankungen 10/2004]

18 Empirische i.v. antibiotische Therapie 2nd line Therapie: Meropenem 3 x 1g (+ Vancomycin), ggf. Fortum oder Amoxicillin/Sulbactam + Ciprofloxacin Nach weiteren 48h ohne Entfieberung oder sofort: zusätzlich empirische antimykotische Therapie: Voriconazol oder liposomales Amphotericin oder Echinokandin [Maschmeyer G., DGHO-Leitlinien Infektionen bei hämatoonkologischen Erkrankungen 10/2004]

19 Empirische Antimykotika bei neutropenischen Patienten mit persist. FUO: Prospektiv randomisierte Studie: Ansprechraten Therapiewechsel nach 4-6 Tagen bei fehlendem Ansprechen Fluconazol nicht besser als kein Antimykotikum (p = 0.56) Schiel X et al (PEG-Studie II), Infection 2006;34:118-26

20 Resistenzgerechte Therapie Bei Eintreffen mikrobiologischer Befunde: Erweiterung /Umstellung auf Antibiotika gemäß Resistenzlage Aber: eventuell Läuse und Flöhe Beibehaltung einer breit wirksamen antibiotischen Therapie bei Hochrisikopatienten [Maschmeyer G., DGHO-Leitlinien Infektionen bei hämatoonkologischen Erkrankungen 10/2004]

21 Entscheidend ist die Erholung der Neutrophilen - PEG-Studie I (n = 1573) - Anstieg Kein Anstieg p FUO - Ansprechen - Tod 97.8% 1.5% 86.5% 8.5% < < Dokumentierte Infektion - Ansprechen - Tod 86.9% 7.0% 62.3% 20.5% < < Link H et al (PEG-Studie I), Ann Hematol 1994;69:231-43

22 Indikationen zur primären Modifikation der antimikrobiellen Behandlung: Prä-Emptive Therapie Lungeninfiltrate (40 50% durch Pilze!) CT typisch für / vereinbar mit Aspergillose CT typisch für Pneumocystis-Pneumonie Sinus- oder Kopf-CT vereinbar mit Aspergillose oder Mucormykose Abdominelle oder perianale Infektion ZVK-assoziierte Infektion

23 Voriconazole vs AmB als Primärtherapie invasiver Aspergillosen/Lungeninfiltraten CR Antibiose 61,2 % Antibiose +AMB 78,2% Link et al, Ann Hematol 1994 Schiel et al, Infection 2006 Kosten: /Tag Herbrecht R et al, N Engl J Med 2002;347:408-15

24 Risikoadaptierte empirische Therapie: AGIHO

25 HD-18 Studienprotokoll zur Behandlung der fortgeschrittenen Stadien von M. Hodgkin Empfehlungen zur Supportivtherapie/Infektprophylaxe: obligate Antibiotika-Prophylaxe mit Cotrim-forte 2x1 Tbl 3x/Wo [Mo-Mi-Fr] durchgehend über Zeitraum der ges. Chemotherapie intensivierte antibiotische Prophylaxe während der Aplasiephase mit Chinolonen (Levofloxacin -> Ciprofloxacin) empfohlen obligate Gabe von G-CSF ab Tag 4 (täglich oder Pegfilgrastim als Depot) Labor: Blutbild 2-3x/Woche, täglich Körpertemperatur Bei ersten Anzeichen von Fieber sofortige Vorstellung beim onkologisch erfahrenen Arzt/Klinik, auch an Wochenenden/in der Nacht Option: antivirale Prophylaxe mit Aciclovir

26 Chinolon Prophylaxe bei neutropenen Patienten Levofloxacin vs. Placebo n = 760; Levofloxacin 500 mg 1x/d Akute Leukämien oder solide Tumoren/NHL Mittlere Dauer der Neutropenie AL 20/18 d, solidetu/nhl 9/9 d Levo (339) Placebo (336) p Pat. mit fieberhafter Episode 65% 86% < Mikrobiol. dok. Infektion 22% 39% < Gram neg. Bakteriämie 4% 11% Gram pos. Bakteriämie 11% 16% 0.06 Überleben 97% 95% 0.2 Bucaneve G et al (GIMEMA), N Engl J Med 2005;353:977-87

27 Levofloxacin vs Placebo zur Infekt-Prävention Anteil der Patienten ohne Fieber Bucaneve G et al (GIMEMA), NEJM 2005;353:977-87

28 Cochrane 2012 (2015 bestätigt): Antibakterielle Prophylaxe bei neutropenen Patienten 109 Studien / Patienten Verglichen mit Placebo/keiner Therapie Mortalitätsrisiko reduziert - 34% [46 Studien, 5635 Patienten; RR 0.66, 95% CI ] Risiko für Infektions-bedingten Tod - 39% [43 Studien, 5777 Patienten; RR 0.61; ] NNT um einen Todesfall zu verhindern: 34 [Gesamt-Mortalität] 48 [Infektions-ass. Mortalität] Keine signif. Unterschiede zw. Chinolonen und TMP-SMZ Gafter-Gvili A et al, Cochrane Database Syst Rev Jan 18;1:CD004386

29 Update Meta-Analyse: Achtung! hohe Raten an Resistenzen gegenüber Fluorochinolonen hohe Rate an Infektionen durch Clostridium difficile Prophylaxe-Vorgehen sollte überprüft werden! gespaltene Lager in den Fachgesellschaften!! nur bei Hochrisiko [Neutropeniedauer > 10 Tagen]: Ciprofloxacinprophylaxe vs. keine Antibiotikaprophylaxe je nach weiteren Risikofaktoren Leibovici L et al, Cancer 2006;107:

30 Antimykose-Prophylaxe bei AML/MDS (nur Induktionstherapien): Posaconazol vs Flu- od. Itraconazol: Wirksamkeit und Gesamtüberleben Kosten: 140 /Tag Cornely OA et al, N Engl J Med 2007;356:348-59

31 Antivirale Prophylaxe bei Patienten mit soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien Neuinfektionen selten, meist Reaktivierung latenter Infektionen hauptsächlich HSV, VZV, HBV, bei Allo-Tx + CMV, EBV; RSV, Influenza-V, Adeno-V Leitlinie antivirale Prophylaxe, AGIHO/DGHO 2014

32 Einsatz granulopoetischer Wachstumsfaktoren Was? G-CSF (Filgrastim, Peg-Filgrastim) Wann? Primärprophylaxe: Aggressive Chemo mit erwarteter Rate an Fieber in Neutropenie >/= 20% Sekundärprophylaxe: Patienten mit Fieber in Neutropenie nach konventioneller Chemotherapie Therapeutisch: Septische febrile Neutropenie mit erwarteter längerer Neutropeniedauer nach autologer SZT ASCO, Ozer H, et al. J Clin Oncol. 2004

33 Hygiene-Empfehlungen / Infektprävention bei neutropenen (< 1000 Leukozyten für > 5-10 Tage) oder höhergradig immunsupprimierten Patienten Besucher Händedesinfektion!!! nur gesunde Personen Kinder: Erhöhte Gefahr einer infektiösen Latenzzeit weiche Zahnbürsten, keine Nassrasur weiches Toilettenpapier, Handtücher/Waschlappen tägl. Wechseln keimarme Kost, keine frischen Salate, kein Obst, das nicht geschält werden kann, keine Essensreste aufbewahren Getränke nach Anbruch max. 24h verwenden Aspergillose-Prävention Schutz vor Staubentwicklung (Staubsaugen, Fegen, Bauarbeiten,..) keine Pflanzen/Blumen ggf. Atemschutzmasken (FFP2)

34 Was kann der Hausarzt tun bei ambulanten, stark infektionsgefährdeten Krebspatienten? Patienten häufig klinisch (mit-)beurteilen Patienten erneut dazu anhalten, bei Fieber/AZ sich sofort zu melden (auch nachts/wochenende, ggf. gleich in Klinik) Laborkontrollen Check der häuslichen Versorgung (Angehörige, Compliance, Hygiene) ggf. Überwachung oraler Antibiose Verordnen + Überwachen von empfohlenen Prophylaxen, Hygieneempfehlungen, Grippeschutzimpfung ggf. erneute Aufklärung von Patient + Angehörigen über Therapieziel, Risiken und Verhalten

35 Das Wichtigste: bei Chemotherapie u/o Bestrahlungen sehr wachsam bzgl. Infektionen sein Patienten gut aufklären, sich bei AZ-Verschlechterung u/o Fieber sofort zu melden ggf. Prophylaxen bei neutropenischen Patienten mit Fieber umgehender Therapiebeginn und sofortige stationäre Einweisung!

36 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit

37 Diagnostik vor Therapiebeginn Klinische Untersuchung (bei anhaltendem Fieber mehrfach täglich!) Haut und Schleimhäute, Atemwege, Abdomen, Perianalregion Einstichstellen venöser Zugänge Bildgebung Rö.-Thorax in 2 Ebenen? besser CT-Thorax (obligat bei persist. Fieber nach 3-4 d) CT/MR-NNH, Abdomensono, Herzecho, Augenhintergrund; bei Neurologie cmrt Mikrobiologische Initialdiagnostik 2 Paare (aerob/anaerob) BK aus per. Vene, bei liegendem ZVK + 1x aus ZVK weitere Mikrobiologie bei entsprechender Infektionssymptomatik Urinkultur, Stuhlkultur (+CDT-Antitoxin, ggf. Virusdiagnostik Noro, Rota) Wundabstriche BAL, ggf. Histologie Aspergillus-Galaktomannan-Ag i.s. alle entfernten ZVK mikrobiologisch untersuchen Klinisch-chemische Diagnostik min. 2-3x/Woche Diff-BB, Routinelabor mit CRP; bei Hinweis auf Sepsis Lactat, komplette Gerinnung inkl. Fibrinogen

38 Infektionserreger mit charakteristischen klinischen Befunden Klinische Befunde Rötung/Schmerz am Venenkatheter Schleimhautulzera Neurologische Symptome Flohstichartige Hautrötungen Nekrotisierende Hautläsionen Retinainfiltrate Hämorrhagische Retinitis Diarrhoe, Meteorismus Enterocolitis, perianale Läsionen Lungeninfiltrate ± Sinusitis Typische Erreger Koagulase-negative Staphylokokken Alpha-hämolysierende Streptokokken, Candida spp., Herpes simplex-viren Listerien, CMV, Pilze incl. Kryptokokken; Sepsis Gram-positive Kokken, Candida spp. Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus spp. Candida spp. CMV Clostridium difficile Polymikrobiell incl. Anaerobier Aspergillus spp., Mucoraceen, P. jirovecii

39 Identifikation von Niedrigrisikopatienten: MASCC Score Charakteristika Punkte febrile Neutropenie mit keinen/milden Symptomen 5 keine Hypotension (syst. RR > 90mmHg) 5 keine COPD 4 keine vorangegangene Pilzinfektion 4 keine Dehydratation (die iv-flüssigkeit verlangt) 3 febrile Neutropenie mit moderaten Symptomen 3 ambulanter Patient 3 Alter < 60 Jahre 2 > 21 Punkte = low risk Klastersky J et al (MASCC), J Clin Oncol 2000;18:

40 PJP/(PCP)-Prophylaxe Wer? Patienten mit ALL Patienten mit intensiver Behandlung eines M. Hodgkin oder NHL (aggressive NHL, CLL unter Fludarabin,..) Patienten mit autologer SZT nach CAMPATH Patienten mit allogener SZT Patienten mit Immunsuppression bei SAA Wie? Cotrimoxazol 960 mg Mo/Mi/Fr