NATÜRLICH, WAS DENN SONST?

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1 SELEKTIVER EINSATZ VON WACHSTUMSFAKTOREN IN DER ONKOLOGIE NATÜRLICH, WAS DENN SONST? URBAN NOWVAK Medizinische Onkologie St. Gallen 20. Februar 2016 Keine Interessenskonflikte

2 DAS PROBLEM - DIE LÖSUNG bzw. weitere Probleme 6-8 Tage Neutropenien durch Chemotherapie (Myeloid growth factors NCCN) 8/1000 chemotherapierte Pat.: Hospitalisation mit FN (Caggiano, Cancer 2005) FN-Mortalität ~8 % (dokum. Infekt: 15%), Kosten! (Kuderer, Cancer 2006) Filgrastim: Zulassung CH 1994 vs. Placebo: Neutropenie 6 vs. 3 Tage, FN 76 vs. 40% (Crawford, NEJM 1991) Pegfilgrastim: Zulassung CH 2003 Proliferation, Differenzierung & Aktivierung von Neutrophilen und Mobilisation von Vorläuferzellen Selbstreg. Abbau in Neutrophilen FN-Rate -50%, aber gleiche Ansprechrate, Infekt-Mortalität und Überleben Bohlius, Cochrane Database Syst Rev 2008; Cooper, BMC Cancer 2011 CH-St. Gallen, Julia Bohlius & Urban Novak 2

3 Nachhaltige G-CSF-Wirkung braucht Zeit! Proliferation Differenzierung Reifung Blut Rezepto oren / Zel lle 5 7Tage 7 10 Tage 4 5Tage 60, einige 200, 94% gebunden 260, 100% gebunden Basaler CFU-GM Myeloblast Promyelozyt Myelozyt Metamyelozyt Neutrophiler Segmentierter Neutrophiler Mit G-CSF 5 7 Tage 7 10 Tage 1 Tag Amgen (adaptiert) CH-St. Gallen, Julia Bohlius & Urban Novak 3

4 Chemotherapie-assoziierte assoziierte Neutropenie im Fokus: Klinisch relevante Fragestellungen Kurzfristige Folgen 1 Langfristige Folgen 2 Infektionen Dosisreduktionen Verzögerte Weiterbehandlung Hospitalisationen Chemotherapie Mortalität eingeschränkt wirksam 3 1 Kuderer, ASCO Leonard, BJC Bonadonna, NEJM 1995 CH-St. Gallen, Julia Bohlius & Urban Novak 4

5 Zulassung des 1. G-CSF Biosimilars in Europa (2008) ASCO recommendations for the use of myeloid growth factors ASCO Update NCCN Richtlinien ASCO Update EORTC Richtlinien ESMO Richtlinien EORTC Update NCCN Update ASCO Update Risiko febrile Neutropenie 40% Primärprophylaxe FN Risiko > 20% Vogel, JCO 2005 ASCO top five JCO 2012: Timmer-Bonte, JCO 2005 Avoid G-CSF, if CIN risk < 20% CH-St. Gallen, Julia Bohlius & Urban Novak 5

6 ASCO update 2015 Primär bei Risiko für febrile Neutropenie ~> 20% (& Alternative ohne G-CSF fehlt) Einbeziehen: Alter, Ko-Morbiditäten und Schema der Chemotherapie Erwägen: R-CHOP bei DLBCL > 65 (& Komorbiditäten) Sekundärprophylaxe nicht verboten! Sekundär nach neutropener Komplikation & falls Dosisreduktion Effizienz Dosisreduktion als valable Alternative nicht vergessen! Mobilisierung (mit Chemoth. +/- Plerixafor) & nach Transplantation autologer Stammzellen Kein Einsatz von G-CSF: bei afebriler Neutropenie routinemässiger Zusatz zu antibiotischer Behandlung febriler Neutropenien zum priming bei AML (kein genereller Vorteil; Löwenberg, NEJM 2003, Pabst, Blood 2012) Keine / wenig Daten: Antibiotika vs. G-CSF (Skoetz, Cochrane Database Syst Rev 2015) CH-St. Gallen, Julia Bohlius & Urban Novak 6

7 Consider the context: keep trying you may find the perfect fit! dosis-intensive intensive Chemotherapie (G-CSF!) kann wirken! DLBCL: CHOP-14 vs. CHOP-21 Mamma-CA: adjuvantes (F)EC-D Alle 2 Wochen Alle 3 Wochen Vidal, Acta Oncol 2016 Del Mastro, Lancet 2015 CH-St. Gallen, Julia Bohlius & Urban Novak 7

8 Frage: kann Filgrastim die Mortalität beeinflussen? Dosis-Eskalierung mit G-CSF (Lyman Ann Oncol 2013 & 2015) Antwort: ist der one size fits all approach zielführend? palliativ Dosis-Reduktion statt Einsatz von G-CSF (ASCO update, JCO 2015) CH-St. Gallen, Julia Bohlius & Urban Novak 8

9 Wie hoch ist die FN-Rate meiner Chemotherapie > 20 % Brust TAC, AC Docetaxel NHL Blase Hyper-CVAD, DHAP, FCR, BEACOPP, ABVD, CHOP Carboplatin-Paclitaxel, MVAC % Brust AC, Taxotere NHL R-CHOP-21, DA-EPOCH-R, Mega CHOP-Ara-C (?) Hoden Darm BEP EP FOLFIRI <10% Brust wöchentl. Paclitaxel, Doxorubicin oder Endoxan Ovar Darm Carboplatin-Paclitaxel FOLFOX, Irinotecan EORTC guidelines 2010 Abhängig vom Schema, Tumor & patientenbezogenen Risikofaktoren CH-St. Gallen, Julia Bohlius & Urban Novak 9

10 Keine (klaren) Antworten: Kosteneffektiv? Einfluss auf Lebensqualität? DLBCL Markov-Modell (keine Prophylaxe vs. 10 Tage Filgrastim vs. Pegfilgrastim) Zur Primärprophylaxe in Kanada nicht kosteneffektiv (Lathia, JNCI 2013) Kosteneffektiv (& ohne Einbusse der QoL) in Neuseeland (Lee, Support Care Cancer 2013) G-CSF kosteneffektiv bei Brustkrebs unter FEC-D (Lee, Breast Cancer Res Treat 2015) Nach Hochdosis: Pegfilgrastim vs. Filgrastim effektiver ohne erhöhte Kosten Perrier Appl Health Econ Health Policy 2013? Prophylaxis or treatment of febrile neutropenia with Zarzio is cost-efficient under all possible treatment scenarios relative to Neupogen and to Neulasta n CHF; 2006 Zarzio 30 Mio Filgrastim Teva 30 Mio Neupogen 30 Mio Nivestim 30 Mio Zarzio 48 Mio Filgrastim Teva 48 Mio Neupogen 48 Mio Neupogen 30 Mio Nivestim 48 Mio Aapro J Oncol Pharm Practice 2011 Neupogen 48 Mio Neulasta 6 mg i CH-St. Gallen, Julia Bohlius & Urban Novak 10

11 Elder statesman ss Zusammenfassung Neutropenie Hauptproblem in der Onkologie Trotzdem: viele Unsicherheiten und -klarheiten (Plethora von Guidelines!) (Gesteuerte) Fehlwahrnehmung: G-CSF = wirksames Supportivum, kein Onkologikum Differenzierte Beurteilung statt default Anwendungen (Guidelines hilfreich?) Kosteneffektiv? Einfluss der Biosimilar s bisher ungenügend berücksichtigt Aber: auch Biosimilars kosten! Biosimilar... alternative increasing access to filgrastim (Blackwell Ann Oncol 2015) nächste ASCO s top five top list for Oncology? G-CSF Es interessiert nicht nur die Kostenfrage, sondern das Rationale zur Verwendung CH-St. Gallen, Julia Bohlius & Urban Novak 11

12 Würden Sie hier eine Primärprophylaxe mit Wachstumsfaktoren durchführen? Wenige real-life Daten: Variations in overuse, underuse, and misuse of G-CSF (Barnes, Cancer Medicine 2014) FN-Rate real-life > randomisierte Studien (20 13 %; Truong, Ann Oncol, in press) 23 J, M. Hodgkin St. IIIB, esk. BEACOPP vorgesehen 22 J, M. Hodgkin IIA, ABVD vorgesehen (Straus, ASH 2015;578; Vehreschild, Ann Oncol 2014) 28 J, HIV+, unter HAART, M. Hodgkin IIA, ABVD vorgesehen (Castillo, Cancer 2015) 55 J, DLBCL, R-CHOP vorgesehen (Bennett, NEJM 2013) 68 J, DLBCL, R-CHOP vorgesehen 36 J, Mamma-CA, adjuvante Chemotherapie indiziert, 4 x AC geplant CH-St. Gallen, Julia Bohlius & Urban Novak 12