Update Radiotherapie beim Kleinzelligen Lungenkarzinom SCLC

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1 Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Update Radiotherapie beim Kleinzelligen Lungenkarzinom SCLC Frank Zimmermann Universitätsspital Basel

2 Übersicht Technik der Strahlentherapie Strahlentherapie bei Limited Disease Primärtumor und Lymphknoten: Zeitpunkt, Fraktionierung, Dosis, Zielgebiet Strahlentherapie bei Extensive Disease Primärtumor und Lymphknoten: Indikation, Zeitpunkt, Fraktionierung, Dosis Prophylaktische Strahlentherapie des Hirns Sonderfälle Zusammenfassung

3 Technik der Strahlentherapie

4 Intensitätsmodulierte und stereotaktische Strahlentherapie

5 Bildgeführte Strahlentherapie Kontrolle der Einstellung vor oder während jeder Strahlenbehandlung Atemgating möglich CT

6 Strahlentherapie bei limited disease

7 Strahlentherapie bei limited disease: Historie Dosiseskalation bis zur MTD: 3 Zyklen: Cisplatin 3 x 33 mg/qm; Cyclophosphamid 1 x 500 mg/qm; Etoposid 3 x 80 mg/qm 2 Zyklen: Cisplatin 3 x 33 mg/qm; Etoposid 3 x 80 mg/qm Phase-I-Studie: bei 1 x 2 Gy: bei 2 x 1,5 Gy: 55 Pat. 70 Gy in 7 Wochen 45 Gy in 3 Wochen Choi et al. JCO 1998; Hügli et al. JCO 2000

8 Strahlentherapie bei limited disease: Historie Ergebnis mit 2 x 1,5 Gy bis 45 Gy, initialer RT-Beginn: 1 Zyklus: Cisplatin 3 x 25 mg/qm; Etoposid 3 x 100 mg/qm 5 Zyklen: Cisplatin 1 x 100 mg/qm; Etoposid 3 x 100 mg/qm Phase-II-Studie: 52 Pat. 32 % 4-Jahresüberleben 38 % Ösophagitis CTC III-IV Choi et al. JCO 1998; Hügli et al. JCO 2000

9 Strahlentherapie bei limited disease: Historie Dosiseskalation: 61,2 bis 70,0 Gy mit mässiger Toxizität möglich Phase-II-Studie: 63 Pat., Paclitaxel 1 x 175 mg/qm, Topotecan 5 x 1 mg/qm Carboplatin 1 x AUC5, Etoposid 3 x 100 mg/qm 21 % CTC III / IV Ösophagitis 12 % / 4 % CTC III / IV Neutropenie 92 % Remission 22,4 Monate medianes Überleben Bogart et al. IJROBP 2004; Komaki et al. IJROBP 2005

10 Strahlentherapie bei limited disease: Historie Dosiseskalation: 50,4 bis 64,8 Gy (5 x 1,8 Gy, akzeleriert innerhalb von 5 Wochen mit Dosisboost), Etoposid 1 x 240 mg/qm, Cisplatin 1 x 60 mg/qm Phase-I-Studie: 64 Pat., MTD: 61,2 Gy; dosislimitierend Ösophagitis Bogart et al. IJROBP 2004; Komaki et al. IJROBP 2005

11 Strahlentherapie bei limited disease: Fraktionierung 2 x 1,5 Gy vs. andere, mit kurzer oder langer Therapiedauer 2 x 1,5 Gy in 3 Wochen zu einem frühen Zeitpunkt bestes Konzept Baymann et al. Lung Cancer 2009

12 Strahlentherapie bei limited disease: doch 70 Gy? Gepoolte Daten der CALGB Studien: 70,0 Gy bei 157 / 200 Pat. Variable CTx: Beginn mit 2 Zyklen Topotecan/Paclitaxel; Etoposid/Topotecan/Paclitaxel; Cisplatin/Irinotecan Simultan: 2 Zyklen Carboplatin/Etoposid 5-J-Überleben: 20 % Nebenwirkungen: > 80 % CTC III Hämatotoxizität; 23 % Ösophagitis Salama et al. J Thorac Oncol 2013

13 Strahlentherapie bei limited disease: CONVERT 4 Zyklen Cisplatin / Etoposid Randomisiert: 547 / 532 Pat. 2 x 1,5 Gy / 45 Gy vs. 1 x 2,0 Gy / 66 Gy Faivre-Finn et al. BMJ 2016; Groom et al. BJR 2014

14 Strahlentherapie bei limited disease: Chemotherapie Chemotherapievergleich: 45 Gy (2 x 1,5 Gy pro Tag) und 3 x 100 mg/qm Etoposid ; 1 x 80 mg/qm Cisplatin Stratifizierte Randomisation (ECOG, Remission, Institution): 258 / 281 Pat. 3 Zyklen: 100 mg/qm Etoposid ; 1 x 80 mg/qm Cisplatin 3 Zyklen: 3 x 60 mg/qm Irinotecan ; 1 x 60 mg/qm Cisplatin Med. OS: 3,2 vs. 2,8 Jahre (HR 1,09, p=0,70) NW 3-4 Etoposid Irinotecan Neutropenie 95 % 78 % Febrile Neutrop. 17 % 14 % Thrombopenie 21 % 5 % Anämie 35 % 39 % Diarrhoe 2 % 13 % Mortalität < 1 % < 1 % Kubota et al. Lancet Oncol 2014

15 Strahlentherapie bei limited disease: Chemotherapie Med. OS: 3,2 vs. 2,8 Jahre (HR 1,09; p=0,70) 5-Jahresüberleben: 35,8 % vs. 33,7 % Beste Subgruppe (geplant; HR 2,56): Frauen unter Etoposid Standard: Platin mit Etoposid Kuboat et al. Lancet Oncol 2014

16 Limited disease: Zeitpunkt der Strahlentherapie 4 Zyklen Cisplatin/Etoposid Aber: 3-wöchiger vs. 4-wöchiger Zyklus Takada et al. JCO 2002

17 Limited disease: Zeitpunkt der Strahlentherapie De Ruysscher et al. Ann Oncol 2005

18 Limited disease: Zeitpunkt der Strahlentherapie Daten für Konzepte mit Cisplatin: Signifikanter Überlebensvorteil nach 5 Jahren bei Beginn der Strahlentherapie innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Chemotherapie De Ruysscher et al. Ann Oncol 2005

19 Limited disease: Zeitpunkt der Strahlentherapie Daten für Konzepte mit Cisplatin/Etoposid: Kein signifikanter Überlebensvorteil nach 5 Jahren bei Beginn der Strahlentherapie innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Chemotherapie Lu et al. Mol Clin Oncol 2013

20 Limited disease: Zeitpunkt der Strahlentherapie Pijls-Johannesma et al. Cancer Treat Rev 2007

21 Limited disease: Zeitpunkt der Strahlentherapie Initiale Strahlentherapie in Zyklus 1-2 bei - jungen Patienten - in gutem AEZ - mit kleinem oder zentral gelegenen Tumor Spätere Strahlentherapie (in Zyklus 3-4) bei - Älteren Patienten - Patienten mit relevanten Begleiterkrankungen - Nach Remission (auf das Zielgebiet nach Remission)

22 Strahlentherapie bei limited disease: Mediastinum Analyse lokoregionärer Tumorrezidive Retrospektiv: 227 Pat., Cisplatin, Etoposid; variable RT-Konzepte; nur CT!; keine elektive Lk-RT Lokoregionäre Rezidive:16/70 Pat. 2 lokale Rezidive 10 regionale Rezidive 4 kombinierte Rezidive 5 / 7 lokale Rezidivvolumina marginal / ausserhalb 27 / 39 regionale Rezidivvolumina marginal / ausserhalb Guiliani et al. Radiother Oncol 2012

23 Strahlentherapie bei limited disease: Mediastinum Selektive mediastinale Strahlentherapie auf FDG-PET-Basis: nur PETpositive Lk eingeschlossen (vs. CT-positive Lk) Prospektiv: 60 Pat. 45 Gy, Carboplatin, Etoposid 3 % isolierte regionale Rezidive vs. 10 % kumulativ (11 % mit CT-Planung*) Kombinierte PET-CT-Definition? Van Loon et al. Radiother Oncol 2010; *De Ruysscher et al. Radiother Oncol 2006

24 Strahlentherapie bei limited disease: Mediastinum Selektive vs. komplette mediastinale Strahlentherapie Bedeutung der FDG-PET-Diagnostik Retrospektiv: 80 Pat. 54 Gy, Cisplatin/Carboplatin, Etoposid Ergebnisse nach 3 Jahren Selektiv Komplett ÜL 44,6 51,1 PET-Plan 52,1 53,7 Ohne PET-Plan 29,3 56,3 PF-ÜL 24,2 42,8 Kombinierte PET-CT-Definition Jin Han et al. Jpn J Clin Oncol 2012

25 Strahlentherapie bei limited disease: Mediastinum Selektive mediastinale Strahlentherapie auf CT-Basis: Lk > 1 cm kurze Achse eingeschlossen: Ösophagitis CC III-IV Prospektiv: 38 Pat., Cisplatin, Etoposid; randomisiert in 45 vs. 66 Gy 0 % isolierte regionale Rezidive vs. 6,5 % kumulativ Colaco et al. Lung cancer 2012

26 Strahlentherapie bei limited disease: Mediastinum Zielvolumen vor oder nach Chemotherapie Keine elektive Strahlentherapie Mit FDG-PET-CT Prospektiv-randomisiert: 85 Pat. 45 Gy, Cisplatin, Etoposid 28,6 vs. 31,6 % lokoregionale Rezidive 2,4 vs. 2,6 % isolierte regionale Rezidive Zielvolumen nach 2 Zyklen Chemo mit PET-CT-Definition sicher Hu et al. Cancer 2012

27 Strahlentherapie bei extensive disease

28 Strahlentherapie bei extensive disease: Primärtumor Rand. Studie: 206 / 210 Pat., 3 Zyklen Cisplatin / Etoposid, bei CR/PR randomisiert 4 Zyklen PE 1 Zyklus Carboplatin/Etoposid mit RT 2 x 1,5 Gy bis 54 Gy, 2 Zyklen PE 5-J-Überleben: 9,1 vs. 3,7 % (p = 0,041) Bei CR: prophylaktische Ganzhirn-RT Jeremic et al. JCO 1999

29 Strahlentherapie bei extensive disease: Primärtumor Rand. Studie: 495 Pat., 4-6 Zyklen Platinum / Etoposid, Ganzhirn-RT bei Remission Randomisation: Thorakal 10 x 3,0 Gy auf Resttumor Ziel: 1 Jahresüberleben + 10 % (von 27 %) Ergebnisse: 33 % vs. 28 % 1 Jahresüberleben (p= 0,066) n.s. s. s. Slotman et al. Lancet 385, 2015: 36-42

30 Strahlentherapie bei extensive disease: Primärtumor 1 Jahresüberleben: 33 % vs. 28 % (p = 0,066) 2 Jahresüberleben: 13 % vs. 3 % (p = 0,004) Slotman et al. Transl Lung Cancer 2015

31 Strahlentherapie bei extensive disease: Primärtumor Palma et al. Clin Lung Cancer 2015

32 Prophylaktische Strahlentherapie des Hirns

33 Strahlentherapie bei limited disease: Hirn Retrospektiv SEER: 670 / 7995 Pat. 2-JÜL: 42 % vs. 23 % (p < 0,001) Patel et al. Ann Oncol 2011

34 Strahlentherapie bei limited disease: Hirn Gepoolte Daten der NCCTG-Studien: 459 / 739 Pat. 3-Jahres-Überleben: 18 % vs. 5 % 10 x 2,5 Gy > 15 x 2,0 Gy Schild et al. Ann Oncol 2012

35 Prophylaktische Strahlentherapie des Hirns Metaanalyse: 16 Studien, 1983 Pat. Bei Tumorremission: 5 % geringere Mortalität (vs. 0 % bei PD/NC) Limited disease: 4 % geringere Mortalität Extensive disease: 8 % geringere Mortalität!? Viani et al. J Bras Pneumol 2012

36 Prophylaktische Strahlentherapie des Hirns Viani et al. J Bras Pneumol 2012

37 Prophylaktische Strahlentherapie des Hirns Randomisiert, limited disease: 10 x 2,5 Gy vs. 18 x 2,0 Gy/20 x 1,5 Gy b.i.d. Rezidivrate identisch geringe Einbussen bei Kommunikation Gedächtnis intellektueller Fähigkeit Le Péchoux et al. Ann Oncol 2011

38 Prophylaktische Strahlentherapie des Hirns Randomisiert, extensive disease: geplante Interim-Analyse 163 / 330 Pat. Cisplatin/Irinotecan; Carboplatin/Etoposid; Cisplatin/Etoposid Alle Hirn-MRT vor Beginn der Strahlentherapie Mit RT Ohne RT CR nach CTx 12 % 15 % 1-J-Hirnfiliae 32,4 % 58,0 % Rezidivtherapie Hirn (Ganzhirn, Stereotaxie) 31,3 % 80,4 % Rezidivtherapie systemisch 82 / 43 % 89 / 53 % Medianes Überleben 10,1 Mon 15,1 Mon Nosaki et al. Cur Treat Opt Oncol 2015

39 Besondere Aspekte

40 Chirurgie bei limited disease Nur retrospektive Daten 88 Pat. / 54 Pat. 5-JÜL: zusätzliche Op-Arm 62 % vs. 25 % im Stadium I (vs. 37 % nur Op) Matched pair Analyse: Op + RCT > RCT alleine Moderne Chirurgie bei Resttumor? Takenaka et al. Lung Cancer 2015; Stish et al. Clin Lung Cancer 2015

41 Maintenance in extensive disease Randomisierte Phase-II-Studie (CALGB 30504), nach 4-6 Zyklen Cisplatin/Carboplatin und Etoposid: 85 / 144 Pat. Placebo Sunitinib 37,5 mg/tag Medianes PF-ÜL: 3,7 vs. 2,1 Monate (p = 0,02) Med. ÜL: 9,0 vs. 6,9 Monate (n.s.) Nebenwirkungen: 19 % vs. 10 % Fatigue ca. 20 % vs. 0 % Hämatotoxizität Ready et al. JCO 2015

42 Chemotherapie in very extensive disease 2 Studien mit 1. Line gegen BSC (Ifosfamid; ACNU): + 2,5 Monate median 3 Studien bei Tumorrezidiv gegen BSC (MTX-Doxorubicin / Topotecan / Picoplatin): + 2 Monate median (nach 4 Zyklen CTx, für Frauen) Aber: alte Studien, unter optimaler Begleittherapie keine aktuellen Studien Alvarez et al. Cochrane 2013; Kokron et al. Onkologie 1982; Spiro et al. BJC 1989; O Brien JCO 2006

43 Chemotherapie bei Hirnfiliae 3 kleine randomisierte Studien: RT +/- CTx oder CTx +/- RT Ergebnis: progressionsfreies Überleben mit kombinierter Therapie besser Überleben ohne signifikante Unterschiede Konzept je nach führender Symptomatik Reveiz et al. Cochrane 2012

44 Strahlentherapie bei älteren Menschen (> 70 Jahre) Limited disease: Anteil der Älteren in Studien unter 15 % Im Vergleich mit Jüngeren bei mediastinaler Strahlentherapie: Häufiger schwere hämatologische NW (84 % vs. 61 %, p < 0,01) Mehr fatale NW (10 % vs. 1 %, p = 0,01) Schlechteres 5-J-Überleben ( 16 % vs. 22 %, p = 0,05) Ähnliches rezidivfreies 5-J-Überleben (16 % vs. 19 %, p = 0,18) Bayman et al. Lung Cancer 2010; Yuen et al. Cancer 2000

45 Strahlentherapie bei älteren Menschen (> 75 Jahre) Prophylaktische Hirn-RT (> 70 Jahre) Medianes ÜL: 12,0 vs. 7,6 Monate 3-JÜL: 13,2 vs. 3,1 % Aber: CTC III NW 71,4 vs. 47,5 % Rule et al. J Ger Oncol 2015; Eaton et al. Cancer 2013

46 Strahlentherapie bei älteren Menschen (> 75 Jahre) Konventionell fraktionierte Strahlentherapie des Primärtumors nach Remission (im Zyklus) bei nur 4 Zyklen CTx Prophylaktische Hirn-RT bei Remission Zumindest bis 80. Lebensjahr Bayman et al. Lung Cancer 2010; Yuen et al. Cancer 2000; Rule et al. J Ger Oncol 2015

47 Zusammenfassung Die Strahlentherapie des Primärtumors sollte bei jedem kleinzelligen Lungenkarzinom bedacht werden - Bei limited disease früh, kurze Therapiezeit, 2 x 1,5 Gy/Tag bis 45 Gy - Bei extensive disease nach 4 Zyklen bei Remission der Metastasen - Vor allem bei geringer extrathorakaler Tumorlast - Bei jüngeren Patienten in gutem AEZ, kurze Therapiezeit (z.b. 30 Gy) Die prophylaktische Hirnbestrahlung gehört zur Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms: - Bei Limited disease (10 x 2,5 Gy) - Fraglich bei Extensive disease (MRT-Diagnostik) Die Operation des Primärtumors im Stadium I im Einzelfall, ersetzt nicht die Strahlentherapie des Mediastinums Jeremic et al. IJROBP 2014

48 Herzliche Grüsse aus der Radioonkologie Für Kommentare und Rückmeldungen: