OESOPHAGUSKARZINOM Multimodale Therapie Therapiestrategien

Transkript

1 OESOPHAGUSKARZINOM Multimodale Therapie Therapiestrategien F. Zimmermann Universitätsspital Basel, Radioonkologie Im Gegensatz zur häufig vertretenen fatalistischen Einstellung handelt es sich beim Ösophaguskarzinom um eine durchaus auch kurativ behandelbare Tumorentität, für die eine Vielzahl differenzierter Behandlungskonzepte vorliegen. Die Selektion der Therapie erfolgt in Abhängigkeit von der Tumorausdehnung, der Begleiterkrankungen und den Wünschen des betroffenen Patienten. Prinzipiell kommen endoskopische Verfahren bei sehr frühen Tumorstadien (ut1a) sowie Radio- bzw. Radiochemotherapien und operative Verfahren bei lokal fortgeschritteneren Tumoren in Frage. Vor allem für lokal weit fortgeschrittene plattenepitheliale Karzinome (ut3-4) des mittleren Ösophagusabschnittes (Bezug zum Tracheobronchialsystem) kommen in der Regel multimodale Therapieverfahren in Fragen. Diese bestehen zumeist aus neoadjuvanten Radio-, Chemo- oder Radiochemotherapien gefolgt von radikalen Ösophagektomien (Patel et al. 2004). Um für jeden einzelnen Patienten das passende therapeutische Konzept zu entwickeln, sind über die Kenntnis der exakten Tumorausdehung auch systematische Abklärungen der funktionellen Operabilität sowie der Ausschluss von Kontraindikationen für Radio- und Chemotherapien vorzunehmen. Diese beinhalten die anamestische Abklärung des Suchtverhaltens (ein florider Alkoholabusus und eine gestörte Compliance des Patienten verbieten in der Regel aggressive Therapieverfahren) sowie die Klärung der pulmonalen, cardialen, hepatischen und renalen Funktion, des Allgemein- und des Ernährungszustand des Patienten (ein Karnofsky-Index < 70% ist eine Kontraindikation für eine Ösophagektomie) und der Knochenmarksfunktion. Für eine geplante transthorakale Ösophagektomie ist als Mindestwert eine FEV1 (Tiffenau-Test) von 70 % der altersentsprechenden Norm und eine Normoxämie und Normokapnie unter Raumluft erforderlich. Während die pulmonale Funktion vor allem bei obstruktiver Lungenerkrankung nicht selten präoperativ verbessert werden kann, ist das Vorliegen einer Leberzirrhose eine irreversible und damit definitive Kontraindikation für eine Ösophagektomie.

2 Nicht selten ist vor allem bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen Tumoren die Sicherung der Ernährung vor Beginn einer zielgerichteten Therapie essentiell. Dies kann mittels PEG oder über PORT erfolgen. Der entsprechende Eingriff sollte in Absprache mit den verantwortlichen Therapeuten vorgenommen werden, da eine PEG ein operatives rekonstruktives Verfahren und ein PORT eine adäquate Radiotherapie behindern können. Radiochemotherapie In der überwiegenden Anzahl von 13 bis zum Jahre 2006 publizierten randomisierten Studien und mehreren Metaanalysen zeigte sich eine primäre, simultane Radiochemotherapie hinsichtlich der lokalen Tumorkontrolle, des rezidivfreien und des Gesamtüberlebens signifikant gegenüber einer alleinigen, konventionell fraktionierten Radiotherapie überlegen. Es kann eine Verbesserung des 1-Jahresüberlebens von ca. 9 (2 17) % und des 2-Jahresüberlebens von ca. 8 (1 17) % auf 42 % bzw. 22 % bei lokal fortgeschrittenen Tumoren erreicht werden. Die lokale Tumorkontrolle stieg um ca. 12 % auf ca. 45 %. Für sequentielle Radiochemotherapien galt dies nicht. In zwei aufeinander folgenden amerikanischen Studien wurde die optimale Gesamtdosis der Radiotherapie im Rahmen einer simultanen Radiochemotherapie untersucht: 50 Gy Gesamtdosis und 2 Zyklen Cisplatin (75 mg/qm Tag 1) und 5-FU (1000 mg/qm Tag 1-4) parallel zur und 2 identische Zyklen nach der Radiotherapie zeigten sich gegenüber einer höher dosierten Radiotherapie entweder alleine oder im Rahmen einer simultanen Radiochemotherapie überlegen bzw. äquieffektiv (Minsky et al. 2002). Allerdings nahmen auch die akuten Nebenwirkungen (vor allem gastrointestinale und hämatologische) signifikant zu, so dass eine Sicherung der Ernährung und eine optimale supportive Therapie bei engmaschiger Kontrolle der behandelten Patienten zu fordern ist. Aus den vorliegenden Studien kann zweifelsfrei geschlossen werden, dass zur Behandlung lokal fortgeschrittener Ösophaguskarzinome eine simultane Radiochemotherapie mit kumulativen Strahlendosen zwischen Gy und zwei simultanen Zyklen Cisplatin und 5-FU indiziert ist (Kenjo et al. 2008), ggf. gefolgt von zwei weiteren Zyklen Chemotherapie (Minashi et al. 2008). Aus aktuellen Studien mit ähnlichen Therapieschemata (Blazeby et al. 2003) kann geschlossen werden, dass die simultane Radiochemotherapie hinsichtlich des Überlebens und der Lebensqualität keine

3 schlechteren Ergebnisse als die Ösophagektomie erzielt, wobei die Resektion teilweise mit neoadjuvanten Radiochemotherapien kombiniert worden war. Bei Kontraindikationen gegenüber einer Chemotherapie sollte eine alleinige Radiotherapie, am ehesten im Rahmen eines hyperfraktioniert-akzelerierten Konzeptes gewählt werden. Bei der primären Radiochemotherapie umfasst das Zielvolumen der Strahlentherapie den Primärtumor und den Lymphabfluss des hinteren Mediastinums mit einer craniocaudalen Ausdehnung von 5 8 cm über die Ausdehnung des Primärtumors hinaus. Bei cervikalen und suprabifurkalen Karzinomen wird der beidseitige supraclavikuläre Lymphabfluss mit einbezogen. Bei Tumoren des unteren Mediastinums werden die Lymphknoten der kleinen Magenkurvatur ggf. bis zum Truncus coeliacus in das Zielvolumen eingeschlossen. Die Planung der Radiotherapie erfolgt auf der Basis von Schnittbildverfahren als dreidimensionale Bestrahlungsplanung, die Applikation über konformale Mehrfeldertechniken perkutan mit ultraharten Röntgenstrahlen (6 21 MeV) eines Linearbeschleunigers mit dem Ziel einer optimalen Schonung der kritischen, strahlenempfindlichen Organe (Lunge, Herz, Rückenmark, Magen). Primärtumor und lokoregionaler, klinisch und radiologisch tumorfreier Lymphabfluss werden, fraktioniert zu 5 x 1,8 2,0 Gy/Woche bis zu einer Zielvolumendosis von 45,0 bis maximal 50,4 Gy bestrahlt. Im Bereich des Primärtumors und radiologisch suspekter Lymphknoten erfolgt anschließend eine Dosiserhöhung auf 54 Gy bis maximal 60 Gy. Nur im Rahmen von klinischen Studien oder im Einzelfall bei ausgezeichnetem Allgemeinzustand des betroffenen Patienten scheint derzeit eine weitere Dosiseskalation sinnvoll, zum Beispiel in Form einer hyperfraktioniert-akzelerierten Radiotherapie, die sich im Rahmen von randomisierten Studien zur alleinigen wie zur kombinierten Strahlen- und Chemotherapie überlegen gezeigt hat (Shi et al. 1999; Zhao et al. 2005). Bei der intraluminalen Therapie mittels Afterloading-Technik mit Iridium-192 können als High-dose-rate-Therapie (HDR) 5 20 Gy in 1 4 Fraktionen als lokaler Dosisboost neben Gy einer perkutanen Strahlentherapie appliziert werden. Bislang liegen allerdings nur wenige Daten zur Brachytherapie im Rahmen eines kombinierten Konzeptes vor, so dass diese Therapie nicht grundsätzlich empfohlen werden kann.

4 Die ganz überwiegende Zahl der Studien zur Radiochemotherapie wurde mit den Substanzen 5-FU und Cisplatin durchgeführt. Aus diesem Grund gibt es derzeit keine Indikation für den Einsatz anderer Präparate außerhalb von klinischen Studien, obwohl mittlerweile erste allerdings kleine Studien mit guten Remissionsraten unter taxanhaltigen Schemata vorliegen (Schuller et al ASCO GI; Wu 2008, ASCO). Es existieren unterschiedlichste Schemata, von denen folgende vermutlich am häufigsten eingesetzt werden (entspricht auch einer japanischen Umfrage, Kenjo et al ASCO; Minashi et al. 2008): Perkutane Radiotherapie bis 60 Gy Cisplatin 1 x 70 mg, Woche 1, 5, 9 und 13 oder 5 x 20 mg/qm Tag, Woche 1 und 5 5-FU 5 x 800 oder 4 x 1000 mg, oder 5 x 500 mg/qm Tag, Woche 1 und 5 Woche 1, 5, 9 und 13 (oder kont. 225 mg/qm Tag, Woche 1-5). Periopeative multimodale Therapiekonzepte Die radikale En-bloc-Resektion des Ösophagus mit systematischer Lymphknotendissektion bietet den betroffenen Patienten eine realistische Aussicht auf dauerhafte, rezidivfreie Heilung. Voraussetzung und entscheidender prognostischer Faktor mit Blick auf das Überleben ist die komplette chirurgische Tumorresektion (R0) sowohl im Bereich des Primärtumors wie im lokoregionären Lymphabflussgebiet. Wird dieses Ziel nicht erreicht, bleibt der Eingriff aufgrund eines raschen Tumorprogresses palliativ. Bei Vorliegen eines Residualtumors nach Resektion (R1/2) gibt es nur vereinzelt Langzeitüberlebende (Stein et al. 2000). Dies konnte bislang auch nicht entscheidend durch postoperative, additive Therapien (Radio-, Chemo- oder Radiochemotherapie) beeinflusst werden. Durch eine gezielte Patientenselektion (Patienten mit gestörter Compliance, fortgesetztem Alkoholabusus oder schwersten hepatischen oder cardiopulmonalen Begleiterkrankungen werden von einer Operation ausgeschlossen), standardisierte Resektions- und Rekonstruktionstechniken, Fortschritte in der postoperativen intensivmedizinischen Betreuung der Patienten und die Trennung der rekonstruierenden Operation bei Patienten mit hohem Operationsrisiko (nach multimodalen Therapiekonzepten; bei schwerwiegenden cardiopulmonalen Begleiterkrankungen) in einen zweiten Eingriff ca. 14 Tage nach Tumorresektion hat sich die Rate schwerer Morbiditäten und

5 Mortalitäten in spezialisierten Zentren deutlich verringert. Derzeit ist bei erfahrenen Operateuren von einer Letalität bis zu 5 % auszugehen (30-Tage-Mortalität). Etabliertes und von der ISDE empfohlenes Resektionsverfahren ist bei Tumoren des infra- und suprabifurkalen, intrathorakalen Ösophagus die transthorakale En-bloc- Ösophagektomie. Die Resektion der Speiseröhre und die mediastinale Lymphknotendissektion werden in der Regel en bloc über einen rechtsthorakalen Zugang vorgenommen. Nur in Ausnahmefällen (bei Tumoren deutlich unterhalb der Trachealbifurkation und Patienten mit beträchtlich pulmonalem Risiko) wird ein transmediastinaler Zugang verfolgt. Dabei wird die Speiseröhre sowohl von transabdominal wie von cervikal stumpf aus dem hinteren Mediastinum präpariert (von Rahden und Stein 2004). Im Tumorstadium I liegt die 5-JÜR nach alleiniger Resektion bei ca. 80%. Bei Erstdiagnose weisen allerdings weniger als 20% der Patienten die Tumorstadien I und IIA auf. In den Stadien IIB und III sinkt die 5-Jahresüberlebensrate auf 20-40% nach alleiniger Ösophagektomie ab. Bei weit fortgeschrittenen Tumoren liegt die 5- Jahresüberlebensrate sogar unter 10%, so dass ein chirurgischer Eingriff kaum mehr vertretbar erscheint. Grund für die schlechten Ergebnisse des chirurgischen Therapieansatzes sind die späte Diagnosestellung und die frühe lymphogene Metastasierung des Oesophaguscarcinoms, die eine zuverlässige vollständige Resektion von Primärtumor und tumorbefallenen Lymphbahnen verhindert. Bei subtiler Untersuchungstechnik der mediastinalen Lymphknoten findet sich in 30 % der pt1, in 75% der pt3 Karzinome und in 100% der pt4 Karzinome eine nodale Metastasierung, die ca. 40% alle Lokalrezidive bedingen. Eine R0-Resektion gelingt im Falle eines pt3 Karzinoms nur in 54%, im Falle eines pt4 Karzinoms sogar nur in 19% (Stein et al. 2000). In einer Fülle von randomisierten klinischen Studien (> 35) und mehr als 7 Metaanalysen mit zusammen mehr als 5000 Patienten wurde der Stellenwert multimodaler Therapiekonzepte untersucht. Die meisten Studien schlossen sowohl Patienten mit Plattenepithel- wie mit Adenokarzinomen des Ösophagus ein: in vielen dieser Studien erfolgte auch keine Stratifikation. Die weiteren Einschlusskriterien unterschieden sich ebenso wie die Therapiekonzepte (Art und Dosierung der Chemotherapie; Gesamtdosis, Fraktionierung und Größe des Zielvolumens der Radiotherapie) beträchtlich, was die Durchführung von Metaanalysen erschwert. Dennoch können einige,

6 therapierelevante Aussagen zur prä- wie postoperativen, adjuvanten wie additiven Therapie des Ösophaguskarzinoms getroffen werden (Patel et al., 2004). Präoperative Radio-, Chemo- und Radiochemotherapie Eine präoperative Radiotherapie wurde in sieben randomisierten Studien untersucht, sechsmal gegen eine alleinige Resektion, einmal gegen eine postoperative Radiotherapie. Hinsichtlich der Mortalität fand sich in den Studien kein signifikanter Unterschied, weder im Rahmen der einzelnen Studien noch nach Poolen der Daten für die 1-Jahresüberlebensrate. Lediglich eine Metaanalyse fand eine nicht-signifikante Verbesserung der Überlebens durch die präoperative Radiotherapie (p=0,062). Dies rechtfertigt dennoch nicht den Einsatz einer präoperativen Radiotherapie außerhalb von Studien (Fiorica et al. 2004; Patel et al. 2004). Die präoperative Chemotherapie wurde bis 2006 in neun randomisierten Studien untersucht, davon sieben mit einem Vergleich gegen alleinige Resektion. Lediglich in drei Studien fand sich ein signifikanter Überlebensvorteil für die Chemotherapie, wobei in einer der Studien nur ein Drittel der Patienten plattenepitheliale Karzinome trug. Lediglich in einer von vielen Metaanalysen, und dass auch nur nach 5-Jahren, resultierte ein Überlebensvorteil durch die präoperative Chemotherapie (Kosho et al. 2004; Patel et al. 2004). Die aktuellsten Studien, in denen eine prä- mit einer alleinigen Operation oder einer postoperativen Chemotherapie verglichen wurde, zeigte sich in einer Studie ein signifikanter Vorteil beim medianen progressionsfreien Überleben, krankheitsfreien und Gesamtüberleben zugunsten der präoperativen Chemotherapie (Ando et al ASCO GI; Igaki et al ASCO), in dem Vergleich mit der alleinigen Operation jedoch nur ein Vorteil bei Tumoren des distalen Ösophagusdrittels, nicht jedoch bei platteneptihelialen Karzinomen des mittleren Drittels. Die gesamte Datenlage erlaubt daher keine grundsätzliche Forderung nach einer präoperativen Chemotherapie. Die präoperative Radiochemotherapie wurde in 11 randomisierten Studien mit 1398 eingeschlossenen Patienten und in mehr als 90 Phase-II-Studien mit über 5000 Patienten untersucht. Es wurde sowohl simultane wie sequentielle Therapien, verschiedenste Chemotherapeutika (Cisplatin, 5-FU, Etoposid, Taxane, Irinotecan u.a.) und unterschiedlichste radioonkologische Schemata eingesetzt. Drei Studien erzielten

7 durch den Einsatz der Radiochemotherapie eine Verbesserung des Überlebens, eine Studie eine Verbesserung des krankheitsspezifischen Überlebens. In mehreren Metaanalysen, die jedoch nicht alle Studien, vor allem nicht die aktuellsten negativen Studie einschlossen (Lee et al. 2004; Chiu et al. 2005), zeigte sich ein wenn auch nur gering verbessertes 3-Jahresüberleben für die multimodale Therapie (11 % für alle Histologien, relatives Risiko für die simultane RCT 0,45, p=0,005; ca. 6 % für Plattenepithelkarzinome, relatives Risiko 0,75, p=0,07). Vorteile für das 1- und 2- Jahresüberleben fanden sich nicht. Aufgrund der doch beträchtlichen Toxizität (Hämatotoxizität CTC II-IV > 50 %, gastrointestinale Toxzität CTC II-IV > 50 %) kann diese Therapie bei lediglich geringer Verbesserung ausschließlich des 3- Jahresüberlebens derzeit nicht als generelle Standardtherapie empfohlen werden, zumal sich kein Vorteil gegenüber einer alleinigen simultanen Radiochemotherapie gezeigt werden konnte (Bedenne et al. 2007; Jouve et al ASCO; Stahl et al und 2008 ASCO). Auch hinsichtlich der Lebensqualität fanden sich keine Vorteile eines operativen Vorgehens (Blazeby et al. 2003; Bonnetain et al ASCO). Wird dennoch eine präoperative Therapie mit anschließender radikaler Ösophagektomie in spezialisierten Zentren eingesetzt, ist eine optimale supportive Therapie perioperativ inclusive der intensivmediznischen Betreuung obligat (Fiorica et al. 2004; Malthaner et al. 2004; Patel et al. 2004). Postoperative Radio-, Chemo- und Radiochemotherapie Die Frage der postoperativen Strahlentherapie wurde in fünf randomisierten Studien untersucht. Eine der fünf Studien erlaubte den Einschluss nicht-residualtumorfrei (R1) resezierter Patienten, eine den von Patienten mit lymphogener Fernmetastasierung. Keine der Studien zeigte einen Überlebensvorteil für nachbestrahlte Patienten. Eine der Studien zeigte ein signifikant kürzeres Überleben der adjuvant radiotherapierten Patienten. Eine andere Studie demonstrierte eine verzögerte postoperative Erholung bei den Patienten, die eine postoperative Radiotherapie erhalten hatten. Drei Studien zeigten eine geringere lokale Rezidivrate nach Radiotherapie, wenn auch die Morbidität erhöht wurde. Im Rahmen einer Metaanalyse zeigte sich durch die zusätzliche postoperative Radiotherapie keine Verbesserung des Überlebens, so dass derzeit eine postoperative Strahlentherapie nach R0-Resektion oder nach R1-

8 Resektion in der Regel nicht indiziert ist. Sie kann dann angeboten werden, wenn die Gefahr einer systemischen Progression gering eingeschätzt wird, sich der betroffene Patient rasch postoperativ erholt und das Zielvolumen der Radiotherapie präzise bestimmt werden kann und kleinräumig bleibt, so dass eine geringe Toxizität der Therapie zu erwarten ist (Malthaner et al. 2004; Patel et al. 2004). Die Frage der postoperativen Cisplatin/5-FU-basierten Chemotherapie wurde in vier randomisierten Studien gegenüber der alleinigen Operation oder einer postoperativen Radiotherapie untersucht. Keine der Studien zeigt einen Überlebensvorteil für adjuvant chemotherapierte Patienten. Auch nach Zusammenlegen der Daten dieser Studien zeigte sich kein Überlebensvorteil für die postoperative Chemotherapie. Der Vergleich der postoperativen Chemo- vs. Radiotherapie zeigte identische Überlebensdaten für beide Konzepte bei allerdings höherer Toxizität bei den chemotherapierten Patienten. Eine Subgruppenanalyse für nodal-positive Plattenepithelkarzinome aus einer jüngst publizierten randomisierten japanischen Studie zeigte einen signifikanten Unterschied im 5 Jahres-krankheitsfreien Überleben mit 38% nach Chirurgie alleine versus 52% nach adjuvanter Chemotherapie (p=0,041; Ando et al. 2003). Diese Ergebnisse rechfertigen allerdings nicht den regelmäßigen Einsatz einer adjuvanten Chemotherapie. Der Stellenwert einer adjuvanten Radiochemotherapie wurde bislang nicht in randomisierten Studien überprüft. Eine Indikation zur adjuvanten Radiochemotherapie besteht insofern nicht. Die im Individualfall häufig diskutierte Frage der additiven Radiochemotherapie bei R1-resezierten Tumoren kann mangels fehlender klinischer Studien nicht beantwortet werden (Malthaner et al. 2004). Zusammenfassend ergibt sich aus den bisher publizierten Studien keine Indikation für eine postoperative Therapie Radio-, Chemo- oder Radiochemotherapie unabhängig von dem Ergebnis der Operation (komplette oder inkomplette Resektion). Im Einzelfall kann man sich dennoch für eine additive Therapie entscheiden, wenn sich durch eine frühe lokale Tumorprogression die Prognose des Patienten maßgeblich entscheidet. Dabei ist jedoch die durchaus beträchtlich Toxizität dieser Therapie zu berücksichtigen (Hämatotoxizität CTC II-IV > 20 %, gastrointestinale Toxizität CTC II-IV > 30 %), die eine optimale supportive Therapie verlangt (Malthaner et al. 2004).

9 Zusammenfassung Die Therapie des Ösophaguskarzinoms ist eine multimodale Therapie, bei der es vor allem auf eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit und optimale Ausnutzung aller therapeutischen Möglichkeiten ankommt. Hierzu zählen die initiale Entscheidung ü- ber das zentrale kurative Therapiekonzept (Ösophagektomie oder Radio- bzw. Radiochemotherapie), ggf. im Rahmen einer alle therapeutischen Disziplinen integrierenden Therapie (präoperative Radiochemotherapie). Dabei kommt der Wahl des strahlentherapeutischen Zielvolumens, der Bestrahlungstechnik und Dosierung sowie der Art und Dosierung der Chemotherapie wesentliche Bedeutung zu. Mit einer optimalen Therapie unter Integration der erforderlichen supportiven Therapie können auch bei lokal fortgeschrittenen Karzinomen dauerhafte Heilungen erzielt werden (5- Jahresüberlebenrate ca. 20 %)(Kosho et al. 2004; Patel et al. 2004). Tab.: Empfohlene Radiochemotherapien beim lokal fortgeschrittenen plattenepithelialen Karzinom des mittleren Ösophagusdrittels (c T 2-4 bzw. c N 1-3) Radiotherapie Cisplatin 5-Fluorouracil 1,8 2,0 Gy bis Gy 70 mg/ m 2 Kurzinfusion alternativ: 20 mg/ m 2 Kurzinfusion 1000 mg/ m 2 kont. Infusion alternativ: 225 mg/ m 2 kont. Infusion Tag 1 39 Tag 1 und 29 Tag 1 5 und Tag 1 4 und Tag Tag 1 39 Bei guter Verträglichkeit evtl. zwei weitere Zyklen einer alleinigen Chemotherapie mit Cisplatin und 5-FU