Bronchialkarzinom. DEGRO - Refresherkurs. 20. Jahrestagung der DEGRO, , Düsseldorf

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1 Jochen Fleckenstein Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Direktor: Prof. Dr. med. Ch. Rübe DEGRO - Refresherkurs Bronchialkarzinom 20. Jahrestagung der DEGRO, , Düsseldorf

2 Inhaltliche Übersicht 1. NSCLC: SBRT Stad. I Multimodale Therapie Stadium III targeted therapy PET-basierte Planung Dosiseskalation IMRT/IGRT Nebenwirkungen Palliative Strahlentherapie 2. SCLC: Multimodale Therapie Prophylaktische Schädelbestrahlung

3 Stadienverteilung Frühe Stadien: I-II Lokal fortgeschrittenes Stadium: III technisch operabel: IIIA inoperabel: IIIB Stadium IV 32% (N = 9560) Stadium I und II 34% (N = 9760) Stadium III B 17% (N = 5170) Stadium III A 17% (N = 5170)

4 Verteilung Indikationen eigenes Kollektiv NSCLC kurative Intention palliative Indikation n = 552* n = 225 (41%) n = 327 (59%) *03/ /2004

5 NSCLC: Überleben nach R0-Resektion 100 Thoraxklinik Heidelberg 80 n=1499 [ ] survival (months) Stadium 5-J-ÜR I 67% II 47% IIIA 27% IIIB 22%

6 Inoperables Stadium I SBRT

7 Inoperables Stadium I/II mit konventionell fraktionierter RT lokale Kontrolle 50-80% (2 J.) (RTOG 9311) mit SBRT lokale Kontrolle 85-95% (3 J.) CAVE: BED Gy cutoff (Onishi, JTO 2007) BED 10 <100 Gy: 57% LC/50% OS (5 J.) BED 10 >100 Gy: 92% LC/72% OS (5 J.) Cave: Toxizität bei zentralen Tumoren (z.b. Timmerman 2006)

8 Etablierte Dosiskonzepte zentrale Lokalisationen: 8x 7.5 Gy (80%-Isodose) Lagerwaard et al., IJROBP, 2008 periphere Lokalisationen: T1: 3x 20 Gy; 4x 12 Gy; 5x 12 Gy (80%-Isodose) RTOG 0236, William Beaumont, VU Medical Center T2: 5x 12 Gy (80%-Isodose) William Beaumont, VU Medical Center CAVE: - max. TU-Durchmesser 5 (-6?) cm - interfraktionelle Pause von mind. 40h

9 Niederländische Metaanalyse Qualitätssicherung! COPD GOLD III/IV Mortalität nach 30d: 0% post SBRT, 10% post OP lokale Kontrolle 89% Gesamtüberleben nach 1 und 3 Jahren idem (SBRT vs. OP)

10 SBRT: Nachsorge und Rezidivausschluss

11 SBRT auf dem DEGRO 2014 Symposium Lungentumoren (S04) Freitag, , 10.30h Raum R1 Refresherkurs (RK14) Matthias Guckenberger (Zürich): Extrakranielle stereotaktische Strahlentherapie Samstag, , 08.00h Raum R3

12 Stadium III Multimodales Konzept incl. Chirurgie vs. Primär-definitive Radiochemotherapie vs. Palliation (Chemoth./ best supportive care )

13 Kriterien der Operabilität: T-Stadium T4 (Invasion Mediastinum, Herz, große Gefäße, Carina, Trachea, Ösophagus, Wirbelkörper, Carina) Medianes ÜL: R0: 48.5 Mon. R1/R2: 12.9 Mon. Garrido P et al. JCO 2007;25:

14 Kriterien der Operabilität: N-Stadium André et al., JCO, 2000 Robinson et al., Chest, 2003

15 Stadium III: wann Operation? 3 random. Studien! INT 0139 (Albain et al., Lancet 2009) EORTC (van Meerbeeck et al., J Nat Cancer Inst 2007) ESPATÜ (Eberhardt et al., ASCO 2014)

16 Stadium III: wann Operation? INT + EORTC OS (5 J.) PFS (median) kompl. Resekt. Pneumonektomie (Mortalität) INT 0139 RCT OP CT 27% 12.8 mo. 71% 33% (26%) RCT CT 20% 10.5 mo. EORTC CT OP (+PORT) 15.7% 11.3 mo. 50% 47% (7%) CT RT 14% 9.0 mo. Albain et al., Lancet, 2009/van Meerbeeck et al., J Natl Cancer Inst 2007

17 Stadium III: wann Operation? 3 random. Studien! INT 0139 (Albain et al., Lancet 2009) EORTC (van Meerbeeck et al., J Nat Cancer Inst 2007) ESPATÜ (Eberhardt et al., ASCO 2014)

18 Stadium III: wann Operation? ESPATÜ Eberhardt et al, ASCO 2014, oral presentation

19 ESPATÜ - Patientencharakteristik Eberhardt et al, ASCO 2014, oral presentation

20 ESPATÜ Gesamtüberleben nach Randomisation Eberhardt et al, ASCO 2014, oral presentation

21 ESPATÜ Nebenwirkungen Eberhardt et al, ASCO 2014, oral presentation

22 ESPATÜ Schlussfolgerung exzellentes 5-J.-OS in beiden Armen (± OP) ESPATÜ-Daten aus Zentren mit hohen Bhdlgs.-Volumina; beide Ansätze sind akzeptabel, individuelle Entscheidung mit bzw. für Patienten notwendig 5-J.-OS für initial rekrutierte Pat. (n=246) exzellent (34.1%); hoher Anteil an Pat., die definitive Lokaltherapie erhielten (87.5%) Eberhardt et al, ASCO 2014, oral presentation

23 Induktionsbehandlung operables Stadium III: präoperative Radiochemotherapie? oder nur Chemotherapie? oder gleich OP?

24 Induktionstherapie Stadium III präop.: Studien Zwei randomisierte Phase III Studien Chemo vs. Radiochemo als Induktion: GLCCG ( Münsteraner Studie ), Thomas et al RTOG 0412 vorzeitig geschlossen Eberhardt et al, ASCO 2014, oral presentation

25 Induktionstherapie Stadium III präoperativ Homburger Konzept wenn Primärtumor sicher(!) R0-resektabel erscheint (T2-3) in Kombination mit limitiertem N-Befall ( single level ) unmittelbare OP (Argument: mediastinales Staging!) bei grenzwertiger Resektabilität und Alter <70J. und Karnofsky 70% Radiochemotherapie mit Zwischenstaging bei 45 Gy, keine Therapiepausen, um weitere TU-Rückbildung abzuwarten Sonderfall Pancoast-Tumor: immer Radiochemotherapie als Induktion

26 Stadium III adjuvante Radiatio (PORT)

27 PORT Stad. III: Subgruppenanalyse ANITA-Trial Postop. adjuvant Cisplatin/Vinorelbin Phase III n=846 Komplett resezierte NSCLC IB-IIIA Medianes OS (Monate) pn2 Beobachtung 12.7 PORT 22.7 Chemotherapie 23.8 PORT + Chemotherapie 47.4 Douilard et al., IJROBP 2008

28 PORT Stad. III: Review Natl. Cancer Database (ASCO 2014) pn2, R0-Resektion, adjuvante Chemotherapie ( ) 1909 Pat. mit PORT vs ohne PORT Endpunkt: Einfluss von PORT auf OS mittels Cox- Regression in multivariater Analyse: PORT unabhängiger präd. Faktor für verbessertes OS (HR 0.87) medianes OS mit PORT 45.9 vs ohne PORT 5-J.-OS mit PORT 39.1% vs ohne PORT p=0.005 Douilard et al., IJROBP 2008

29 Inoperables Stadium III Radiochemotherapie

30 Inoperables Stadium III: Konzepte/Innovationspotential Konzepte der Radiochemotherapie Induktions-CT + RT vs. simultane RCT Sequentielle + simultane RCT Konsolidierende CT Innovationspotential Neue Substanzen Neue Substanzkombinationen Neue strahlentherapeutische Techniken

31 Metaanalyse: sequentielle vs. simultane RCT Aupérin A et al. JCO 2010;28:

32 Metaanalyse: sequentielle vs. simultane RCT Aupérin A et al. JCO 2010;28:

33 Mehr Chemotherapie?

34 Stadium III: Therapieintensivierung? Standard: RT Primärtumor/befallene LK ± elektive Nodalregionen ad Gy, normofraktioniert, simultan 2 Zyklen Cisplatin mit a.e. Vinorelbin oder Paclitaxel keine Evidenz für Induktionschemotherapie vor RCT (Vokes et al., JCO 2007) keine Evidenz für konsolidierende Chemotherapie (Hanna et al. (JCO 2008); GILT-Studie (ASCO 2013); Park et al. (ASCO 2014)

35 R(C)T und targeted therapy?

36 Cetuximab: NEAR-Studie (RT+ Cetux.) Stad. III Wirksamkeit Toxizität (Cancer 2011) RTOG 0324 (RT + Carbo/PAC + Cetux.) Stad. III Wirksamkeit Toxizität (JCO 2011) RTOG 0617: läuft Gefitinib: SWOG S0023 (Gefitinib adjuvant) Wirksamkeit? Toxizität (JCO 2008)

37 Erlotinib: Komaki et al. RT + Carbo/PAC + Erlotinib, Stad. III Wirksamkeit Toxizität (ASCO 2011) Erlotinib + Bevacizumab: Socinski et al. (JCO 2012) Ind.-Chemo(Carbo/PAC/BEV) RT(74Gy)/Carbo/PAC/BEV/Erlot. BEV/Erlot. Wirksamkeit Toxizität (JCO 2012)

38 Dosiseskalation

39 Stadium III: Dosiseskalation RTOG 0617

40 Stadium III: Dosiseskalation RTOG J. OS 74 Gy 70.4% vs. 60 Gy 81% 17 Pat. im 74 Gy-Arm verstorben (vs. 7 Pat. im 60 Gy-Arm) Ursachen? Radiogene Toxizität im 74 Gy Arm (kardiopulmonal)?

41 Stadium III: Dosiseskalation RTOG 0617 Bradley et al., RTOG press release

42 Stadium III: Therapieintensivierung? Standard: RT Primärtumor/befallene LK ± elektive Nodalregionen ad Gy, normofraktioniert, simultan 2 Zyklen Cisplatin mit a.e. Vinorelbin oder Paclitaxel keine Evidenz für Induktionschemotherapie vor RCT (Vokes et al., JCO 2007) keine Evidenz für konsolidierende Chemotherapie (Hanna et al. (JCO 2008); GILT-Studie (ASCO 2013); Park et al. (ASCO 2014)

43 Änderung der Fraktionierung im Stadium III

44 Stadium III: hyperfraktioniert-akzelerierte RT ECOG 2597 (Belani, JCO 2005) 141 Pat. IIIA/B; Induktionschemoth.; 64 Gy à 2 vs. HART (57.6 Gy (3x tgl.:2x x 1.8 Gy)) 14.9 vs Mon. med. ÜL (n.s.) Ösophagitis bei HART Swedish LCG (Nyman, Lung Cancer 2009) 152 Pat. Stad. III 64.6 Gy à 2x 1.7 vs. 60 Gy à 2/Taxol tgl. vs. 60 Gy à 2/Taxol weekly 17.7 vs vs Mon. med. ÜL (n.s.)

45 Stadium III: hypofraktionierte RCT Trend: hypofraktionierte Schemata, z.b. SOCCAR-Trial (55 Gy/4 Wochen, Induktion vs. Simultan Cisplatin/Vinorelbin) Maguire, BMJ 2012

46 IMRT/IGRT mit besseren Ergebnissen?

47 Stadium III: MD-Anderson-Kollektiv n= 496 (318 konv. vs. 91 4D/IMRT), NSCLC advanced stage Sim. RTCT; median dose 63 Gy Liao et al., IJROBP 2010

48 Bestrahlungsplanung mit FDG-PET

49 Metastasen- Ausschluss LK-Staging Optimierung/ Objektivierung des PTV Response- Beurteilung

50 Stadium III: PET-PLAN Pilotstudie PET-geplante, dosiseskalierte RTCT (Cis/Vin), 66,6 Gy 32 Pat. protokollgemäß behandelt (UICC IIIA n=14, IIIB n=18) Dosiseskalation 70,2 73,8 Gy bei 13/32 Pat. (40%) ein out-of-field-rezidiv (medianes follow up 27,2 Monate) lokale Progressionsfreiheit 53% Gesamt-ÜL: median 19,3 Monate 2 Jahre 34,8 % Prog.-freies ÜL median 12,7 Monate 2 Jahre 24% keine Grad IV-Pneumonitis/Ösophagitis Fleckenstein et al. IJROBP, 2011

51 IAEA consultants meeting:...rt beyond tumor and LN extension present on 18 FDG-PET scan would lead to an increase in RT-associated toxicity... (Belderbos et al., IJROBP, 2008) RTOG-standard (RTOG 0515) : limit the target volume to the primary tumor and involved nodes [PET-based] (Bradley et al., IJROBP, 2012)

52 Stadium III keine kurative Dosis möglich

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54 Norwegische Studie: palliative RCT bei NSCLC Prospektive Phase III: 191 Patienten, NSCLC Stad. IIIA/B Radiochemotherapie vs. alleinige Chemotherapie, d.h. 4x Carbo/Vinorelbin ± 42 Gy à 2.8 Gy primärer Endpunkt: Gesamtüberleben vorzeitige Beendigung der Studie StrØm et al.; Br J Cancer 2013

55 Norwegische Studie: palliative RCT bei NSCLC Prospektive Phase III: 191 Patienten, NSCLC Stad. IIIA/B Radiochemotherapie vs. alleinige Chemotherapie, d.h. 4x Carbo/Vinorelbin ± 42 Gy à 2.8 Gy primärer Endpunkt: Gesamtüberleben vorzeitige Beendigung der Studie StrØm et al.; Br J Cancer 2013

56 Normalgewebe/Dosislimits

57 SWOG 0023 Überleben nach V20 Gesamtlunge Curran, ASCO 2010

58 Normalgewebsrestriktionen Lunge/Ösophagus Lunge (V20 > 30%(-35%)%, MLD < 20 Gy) besondere Vorsicht bei FEV1 <40% Soll präradiotherapeutisch sinnvoll: LUFU, DLCO, BGA u. Perfusionsszintigramm Ösophagus mean dose < 34 Gy

59 SCLC Therapiegrundsätze/neue Entwicklungen

60 Limited disease: Therapiegrundsätze/Ausblick Standard: früher Einsatz der Strahlentherapie; hyperfraktioniert-akzelerierte Schemata (45 Gy/2x 1.5 Gy); prophylaktische Schädel-RT Dosiseskalation limited disease: RTOG Gy (2x 1.5) vs. 70 Gy à 2

61 Limited disease: Prophylaktische Schädel-RT PCI Overview Collaborative Group Metaanalyse (LD) (Aupérin, N Engl J Med 1999), durch PCI Überlebensvorteil nach 3 Jahren: +PCI 20.7%, -PCI 15,3%; p <.01 kumulative Inzidenz von Hirnfiliae nach 3 Jahren halbiert Intergroup-Studie Dosierung (Le Péchoux, Lancet Oncol 2009) 36 Gy à 2 Gy nicht besser als 25 Gy à 2,5 Gy bzgl. Inzidenz von Hirnfiliae aber toxischer (neurokogn. Leistungen) EMPFEHLUNG: PCI mit 25 Gy à 2,5 oder 30 Gy à 2 Gy

62 Extensive disease: EORTC Pat. extensive-disease SCLC +/- PCI unterschiedl. Fx, zumeist 20 Gy/5 Fx durch PCI: verbessertes krankheitsfreies und Gesamtüberleben (DFS 5.4 Mon. PCI, 6.7 Mon. + PCI; OS 13% vs. 27% (1 J.)

63 Extensive disease: thorakale Radiatio (CREST) n=247 n=248 Slotman, ASCO 2014

64 Extensive disease: thorakale Radiatio (CREST) Slotman, ASCO 2014

65 Extensive disease: thorakale Radiatio (CREST) FAZIT: Thorakale Radiotherapie sollte allen Pat. mit SCLC-ED angeboten werden, die nach initialer Chemotherapie in Remission gehen Slotman, ASCO 2014

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67 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!