Bedeutung von Nicht-Candida albicans Infektionen PEG-Tagung in Bonn 8. Mai 2004

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1 Bedeutung von Nicht-Candida albicans Infektionen PEG-Tagung in Bonn 8. Mai Markus Ruhnke - Charité Universitätsmedizin - Berlin

2 Warum machen wir uns Gedanken über sogen. Nicht- Candida-albicans Erreger? ANGST!!!

3 Erregerverteilung von Candida spp. aus Blutkulturisolaten bei Patienten mit soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien (Viscoli et al. CID 1999) Erreger Solider Hämatologische Gesamt Tumor Neoplasie C. albicans 63 (70%) 58 (36%) 49% C. glabrata 4 (4%) 20 (13%) 10% C. tropicalis 6 (7) 22 (14%) 11% C. parapsilosis 8 (9%) 20 (13%) 11% C. krusei 2 (2%) 20 (13%) 9% andere Candida 7 (8%) 19 (12%) 10%

4 Epidemiologie der Sepsis in USA Martin et al. NEJM (2003) 348;

5 Aktuelle Fragen zur Behandlung der invasiven Candidose / Candidämie Welche Substanz ist die beste zur Therapie der Candidämie und wie lange soll man behandeln (Polyenes, Azole, Echinocandine)? Bedeutung der Nicht-Candida-albicans Infektionen (breite Initialtherapie dann Deeskalation)? Brauche ich eine Differenzierung auf Spezies-Level und MHK`s mit den neuen Antimykotika (Caspo, Vori)? Sollten wir unterschiedliche Patientengruppen unterschiedlich behandeln (z.b. neutropenische)? Wie soll man mit refraktären Infektionen umgehen?

6 Retrospektive Übersicht über 491 Candidämien am M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX Ja Nein Candida Prophylaxe - Einfluß auf die Epidemiologie - Relatives Risko Fluconazol Episode einer Candida Prophylaxe Neutropenie Spezies Ja Nein glabrata krusei Abi-Said et al. CID candidemia/1000 admissions C. albicans C. glabrata C. krusei

7 Trends in hospital-acquired National nosocomial infections surveillance USA candidemia in the ICU Trick et al. CID (2002) 35: hospitals 1116 ICU s 2759 candidemias (85% monomicrobial) 59% Candida albicans, 12% Candida glabrata, 11% Candida parapsilosis, 10% Candida tropicalis, 1.2% Candida krusei P<0.001 C. albicans P=0.53 Non-C. albicans

8 Trends of hospital-acquired candidemia in the ICU Trick et al. CID (2002) 35:627-30

9 Epidemiologie der nosokomialen Candidämie: eine 6-Jahres US-Übersicht Univariate predictors for candidemia: SCOPE study in 42 US hospitals mechanical ventilation 1596 Candida spp. (9.1%) higher 4.6/ IR Hospitaladmiss. no. 4 of nbsi! with Mean IRtime to infection: 23.8d (bacteremia 19.3d) Age <1 year, CVC + TPN Organ transplantation significant No. Hospital beds correlated Crude mortality 39%, Bacteremia 26% Candida spp. C. albicans C. glabrata C. parapsilos. C. tropicalis C. krusei Outcome Death (%) 311 (37) 149 (49) 54 (29) 75 (42) 19 (57) T.R. Bischoff et al., ICAAC 2003, # K-452e

10 Candidämie-Studie in den USA Candidemia cases from (34 medical centres) 1449 adults (median age 55y) 144 children (median age 8mo) 5% 20% 12% 14% 46% C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata multiple Mortality: C. albicans (all=47%, attrib.=14%), C. glabrata (all=43%, attrib.=6%), C. tropicalis (all=48%, attrib.=12%), multiple (46%) 47% mortality (adults), 29% mortality (children) Pappas et al., CID 2003, 37:

11 Non-albicans Candidämien bei nicht-neutropenischen Patienten Candidämien von (Detroit, USA) 262 Isolate von 130 Patienten 7% 10% 12% 16% 54% C. albicans C. parapsilosis C. tropicalis C. glabrata multiple S.L. Davis et al., ICAAC 2003, # K-452f

12 Non-albicans Candidämien bei Nichtneutropenischen Patienten S.L. Davis et al., ICAAC 2003, # K-452f

13 Non-albicans Candidämien bei Nicht-neutropenischen Patienten S.L. Davis et al., ICAAC 2003, # K-452f

14 Candida spp. bei Durchbruchs- Candidämien bei Tumorpatienten Candida species Breakthrough N=49 N-breakthrough N=430 C. albicans 20% 45% C. tropicalis 6% 19% C. glabrata 24.5% 9.5% C. parapsilosis 20% 17% C. krusei 14% 3% C. lusitaniae 2% 2% Mixed species 10% 3.5% 479 episodes of candidemia Uzun et al. CID (2001)

15 Candida spp. bei Durchbruchs- Candidämien bei Tumorpatienten Candida species Breakthrough Nonbreakthrough C. albicans 20% 45% C. tropicalis 6% 19% C. glabrata 24.5% 9.5% C. parapsilosis 20% 17% C. krusei 14% 3% C. lusitaniae 2% 2% Mixed species 10% 3.5% Uzun et al. CID (2001)

16 Risikofaktoren für Durchbruchs- Candidämien bei Tumorpatienten Risk factor Breakthrough Nonbreakthrough p Antibiotics previous 2wks 98% 82%.006 Corticosteroids prev. 30 d 67% 35% < Chemotherapy 90% 69% Abdominal surgery 4% 19% 0.01 previous 60d CVC at time +BC 90% 88% 0.7 Neutropenia 88% 41% < Duration of neutropenia median 18d median 0d < Uzun et al. CID (2001)

17 Risikofaktoren für Durchbruchs- Candidämien bei Tumorpatienten Risk factor Breakthrough Nonbreakthrough p Antibiotics previous 2wks 98% 82%.006 Corticosteroids prev. 30 d 67% 35% < Chemotherapy 90% 69% Abdominal surgery 4% 19% 0.01 previous 60d CVC at time +BC 90% 88% 0.7 Neutropenia 88% 41% < Duration of neutropenia median 18d median 0d < Uzun et al. CID (2001)

18 Antimykotische Therapie bei Candidosen 90 : 60 Regel 90% of susceptible isolates respond to therapy 60% of resistant isolates respond to therapy Rex & Pfaller CID 2002 IDSA Guidelines for Candidiasis (2004) CID :

19 Resistanzraten gegen Antimykotika Ostrosky-Zeichner et al. (AAC) 2003; 47 Yeast Frequency (%) of resistance to: N= AMB 5-FC FLU ITRA C. albicans C. glabrata C. tropicalis C. krusei C. parapsil Übersicht über 2000 Blutkultur Candida-Isolate in USA Methode: RPMI1640+2% Glucose (M27-A), Ampho mit Antibiotic Medium 3

20 Resistanzraten gegen Antimykotika Ostrosky-Zeichner et al. (AAC) 2003; 47 Pilz MHK90 (µg/ml) N= AMB 5-FC FLU ITRA POS VOR CAS MIC C. albicans 733 0, ,5 0,13 0,06 0,5 0,03 C. glabrata 458 0,5 0, ,06 C. tropicalis 307 0,5 0, ,06 C. krusei 50 0,5 32 >64 1 0, ,25 C. parapsil ,5 0,13 2 0,25 0,13 0, Übersicht über 2000 Blutkultur Candida-Isolate in USA Methode: RPMI1640+2% Glucose (M27-A), Ampho mit Antibiotic Medium 3

21 Treatment of Candidemia Rex et al. (NEJM, 1994, 331:1325) non-neutropenic (N=206), 30% solid tumors response: Flu 70%; AmB 79%, (p=0,22) failure: camb FCZ C. albicans 8/63 7/70 C. glabrata 2/13 2/11 C. tropicalis 1/13 2/18 Anaissie et al. (Am. J. Med., 1996,101:170) mixed Hema (acute leukemia 20%), Onco (80%), N=90 response: camb Fluco C. albicans 74% vs. 78%; non-albicans 68% vs. 68% <1000 Leuco/nl 50% vs. 75% (n.s. low numbers)

22 IDSA Guidelines for Candidiasis Therapieempfehlungen bei Nicht-Candidaalbicans-Erregern C. tropicalis + C. parapsilosis (+ C. albicans) Amphotericin B (0,6mg/kg/d) Fluconazol (6mg/kg/d), Caspofungin (70/50mg/d) C. glabrata Amphotericin B ( 0,7mg/kg/d), Fluconazol (12mg/kg/d), Caspofungin (70/50mg/d) C. krusei (2004) CID : Amphotericin B (1,0mg/kg/d), Voriconazol

23 Caspofungin (N=101) Amphotericin B (N=109) Bewertung des Ansprechen zum Zeitpunkt Ende der Therapie (EOT) % success /13 8/10 14/20 13/20 17/20 10/14 23/36 34/59 C albicans C glabrata C parapsilosis C tropicalis EOT MITT success Caspo 73.4% Vs. Ampho 61.7% Mora-Duarte et al. (2002) NEJM 347: 2020

24 Voriconazole vs. Amphotericin B followed by Fluconazole for candidemia Kullberg et al. ECCMID 2004 Randomized, open label, comparative multicenter study Patients were randomized in a 2:1 ratio to either voriconazole or to ampho B followed by fluconazole Intravenous treatment required for at least the first 3 days, then patients could be switched to oral therapy Investigators assessed clinical response at each of 4 timepoints: End of therapy (EOT), and at 2-, 6-, and 12-weeks after EOT Blinded external Data Review Committee (DRC) generated assessment of global response at the 12-week follow-up or at the latest relevant timepoint

25 Investigator-assessed response rate (%) Voriconazole vs. Amphotericin B followed by Fluconazole for candidemia Kullberg et al. ECCMID (MITT Population) Voriconazole (N=248) Amphotericin B fluconazole (N=122) Improved at EOT Success at 2 weeks Investigator-Assessed Responses Success at 6 weeks Success at 12 weeks

26 % success Voriconazole vs. Amphotericin B followed /107 by Fluconazole for candidemia Kullberg et al. ECCMID / (MITT Population) /36 7/ /45 10/19 Voriconazole (N=248) Amphotericin B fluconazole (N=122) / C albicans C glabrata C parapsilosis C tropicalis 1/ DRC-Assessed Success by Baseline Pathogen at latest time point

27 Zusammenfassung Die Epidemiologie der Candidämie verändert sich und unterscheidet sich zwischen Krankenhäusern/Stationen Candida albicans ist (noch) der am häufigsten isolierte Hefepilz in Blutkulturen ABER! Candida glabrata nimmt bei Erwachsenen zu!...bei Kindern ist Candida parapsilosis die Nr. 2...Candidämie-assoziierte Letalität bleibt hoch Neue Antimykotika werden eine Rolle in der Behandlung von Non-Candida-albicans-Infektionen spielen

28

29 Candidämie Studien im Vergleich Success Rate (cured + improved) Efficacy endpoint timing Overall mortality Rex 1995 Candidemia % (DRC) FLUCO vs AmB Variable: up to 12-week f/up N= % Rex 2003 Candidemia % (DRC) FLUCO vs FLUCO + AmB 1 0 =Time to failure 2 0 = Variable: up to 12- week f/up N= % Mora-Duarte 2002 Caspofungin 73 61% (investigator) CASPO vs AmB Fixed: end of iv therapy N= % 2 Tuil 2003 (ISICEM) Itraconazole 41% 35% (investigator) FLUCO vs ITRA Fixed: 12-week f/up N= % % 1 (DRC) Fixed: 12-week f/up % Candidemia 3 VORI vs AmB/FLUCO N= 370

30 Therapie invasiver Candida- Infektionen in der Hämatologie / Onkologie Böhme, Ruhnke et al., Ann Hematol (2003) 82 Suppl. 2: S133