Kontroversen: Empirische antimykotische Therapie

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1 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Medizinische Klinik und Poliklinik I Kontroversen: Empirische antimykotische Therapie Priv.-Doz. Dr. Axel Glasmacher

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3 Empirische antimykotische Therapie: Pro & Contra Pro Hohe Sterblichkeit Schwierige Diagnostik Hoher Anteil nicht entdeckter Infektionen In Studien Reduktion von IFIs nachgewiesen Überbehandlung Contra Unerwünschte Wirkungen Kosten Therapie ohne Diagnose: - Übertherapie für nicht erkrankte Pat. - Untertherapie für erkrankte Pat. Modifiziert nach Patterson COID 2002; 15: 561

4 Empirische antimykotische Therapie: Grundlagen Start der empirischen Therapie mit konventionellem Amphotericin B an d 8 (Pizzo et al. 1982) oder d 5 (EORTC 1988) Outcome-Kriterien Entfieberung (nur EORTC: 53% vs. 69%; p=0.06) Rate invasiver Durchbruch-Mykosen (beide) Häufigkeit invasiver Mykosen: 11.3% in den Placeboarmen von Pizzo et al. 1982, EORTC % im Amphotericin B Arm der beiden Studien Quotenverhältnis (Odds ratio) = 0.22 ( ) (p=0.02) Absolute Risikoreduktion für Therapieversagen: 9% Number-needed-to-treat 1 : 11

5 Standardempfehlungen Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie-Onkologie der DGHO (Link et al. AH 2003) Empirische antimykotische Therapie am 4-5 Tag mit Fieber bzw. bei klinischer Verschlechterung (Hochrisiko-Patienten) Infectious Diseases Society of America (IDSA, Hughes et al., CID 2002) Empirische antimykotische Therapie am 6-8 Tag mit Fieber und falls ein Ende der Neutropenie nicht unmittelbar bevorsteht

6 Entwicklung der Studien I. Phase Konventionelles Amphotericin B vs. keine Therapie / Placebo Pizzo et al. 1982, EORTC 1988 Klare Überlegenheit in der Zahl der Durchbruchsinfektionen II. Phase Konventionelles Amphotericin B vs. Fluconazol, liposomales AmB Entfieberung als primäres Ansprechkriterium Mit einer Ausnahme (Prentice et al. 1997) keine sig. Unterschiede III. Phase Einführung des Composite Outcome Score (Walsh et al., NEJM 1999) Konventionelles AmB vs. liposomales AmB, Fluconazol, Itraconazol, ABCD, ABLC(?) Keine sig. Unterschiede

7 1. Phase: Amphotericin B vs. keine antimykotische Therapie Glasmacher, 2004

8 2. Phase: Amphotericin B vs. Lipidformen Glasmacher, 2004

9 2. Phase: Fluconazol vs. konv. AmB Glasmacher, 2004

10 Problematik des Endpunktes Entfieberung Pro: Fieber ist das entscheidende Einschlußkriterium, es muß auch beim Endpunkt berücksichtigt werden Viele invasive Mykosen bleiben unentdeckt nur Fieber kann den Verlauf dieser Infektionen belegen Contra: Fieber in der Neutropenie hat viele Ursachen nicht alle sind infektiös, nicht alle infektiösen sind durch Mykosen bedingt Allein die Rückkehr der Neutrophilen kann die Entfieberung bewirken Eine Beschränkung des Endpunktes auf die Entfieberung während der Neutropenie ist zu strikt, da viele Infektionen einen längeren Zeitraum zur erfolgreichen Behandlung benötigen

11 Der Composite Outcome Score (Walsh et al., NEJM 1999)

12 Expertenkonsensus zu Endpunkten bei Studien zur empirischen antimykotischen Therapie Entfieberung: Einziger Endpunkt, der in allen Studien verwendet wird Unspezifisch für das Bestehen oder das Ansprechen einer invasiven Mykose Rolle der Neutropenie inkonsistent zwischen den Studien Baseline und Breakthrough invasive Mykosen: Problematik der Abgrenzung Problematik der definierten diagnostischen Strategie Problematik der Bewertung für die Effizienz Inzidenz niedrig, kein alleiniger Endpunkt Kombiniert als Maß für die antimykotische Effizienz? Bennett et al., CID 2003; 36 S3: S117

13 Das Konzept der Nicht-Unterlegenheit Äquivalenz = statistisch definierte Übereinstimmung (±3%) Nicht-Unterlegenheit = Unteres Konfidenzintervall der Differenz überschreitet ein gewisses Maß nicht nach EMEA/CPMP, Points to consider on the clinical evaluation of new antifungal agents, 2003

14 Probleme der Testung auf Nichtunterschiedlichkeit für die empirische antimykotische Therapie Nicht-Unterschiedlichkeit, Äquivalenz? Gleich wirksam, gleich unwirksam oder gleich überflüssig? Die statistische Aussagekraft hängt stark von der Inzidenz in der Studienpopulation ab Wenig Infektionen wenig Durchbruchsinfektionen Geringes Risiko für einen signifikanten Unterschied Extremfall: keine Infektion kein Unterschied Dann nur noch Verträglichkeit und Entfieberung bedeutsam

15 Criteria of the EMEA for the approval of antifungals for empiric antifungal therapy European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) Points to consider on the clinical evaluation of new agents for invasive fungal infections (May 2003) Nachweis der Wirksamkeit in der Therapie nachgewiesener invasiver Mykosen Breites Wirkspektrum bei klinisch relevanten Erregern Klinische Studien mit adäquaten Endpunkten* (Entfieberung nicht ausreichend) *Reduktion invasiver Mycosen oder kombinierter Endpunkt

16 Stellungnahme der FDA zu Studien bei empirischer antimykotischer Therapie Änderung der Kriterien für den unteren Konfidenzbereich: 1992: Response > 90%: < 10%; 80-90%: < 15%; < 80%: < 20% 2001: < 10% unabhängig von der Responserate Begründung: Reduktion des bio-creep : Verschlechterung des Ansprechens kontinuierlich über mehrere Studien mit nicht-signifikanten Unterschieden Konkordanz mit GCP-ICH Diskussion Keine strikte Anwendung, Ausnahmen können mit der FDA (vorher) vereinbart werden Allerdings keine Abweichung bei empirischer antimykotischer Therapie

17 3. Phase: Studien mit kombiniertem Endpunkt (COS; Walsh et al. 1999) A. Glasmacher, 2004

18 Weitere Probleme Geringer Anteil von Hochrisikopatienten in den Studien: Nur 53% Patienten mit akuter Leukämie in den bisherigen Studien Geringe Anzahl von Durchbruchsinfektionen in den Studien Studien aus den letzten fünf Jahren: nur 6% invasive Mykosen in beiden Armen kombiniert Unterschiedlicher Start der empirischen antimykotischen Therapie (16 Studien): Tag 3-4: 9 Tag 5-6: 4 Tag > 6: 3

19 EORTC-Studie: Zeit bis zur Entfieberung Randomisation nach 3-4d p=n.s. Cometta et al., CID 2003; 37: 382

20 Auswege Prä-emptive Therapie Kombination Prophylaxe und selektive empirische antimykotische Therapie

21 Prä-emptive Therapie von Infektionserkrankungen Cytomegalie-Virus Invasive Mykosen Prophylaxe Seropositivität Kolonisation Prophylaxe Präemptive Therapie Gezielte Therapie (Re-) Aktivierung Erkrankung }Empirische? Therapie? Erkrankung Gezielte Therapie

22 Auswege Prä-emptive Therapie Kombination Prophylaxe und selektive empirische antimykotische Therapie

23 Inzidenz nachgewiesener invasiver Mykosen bei neutropenischen Patienten BDD = bioavailable daily dose Citation Treated Control OR PValue BDD < / / BDD > / / <.001 Combined 59 / / Favors ITRA Odds ratio Favors control Reduktion der Inzidenz nachgewiesener invasiver Mykosen um 53% Glasmacher et al., JCO 2003; 21: 4615 Test for heterogeneity (13 trials), Χ²=10.87, P=0.54 n=3597; OR = Peto odds ratio Reduction = Relative risk reduction Overall: 40% reduction - BDD < 110 mg/d 8% reduction - BDD > 200 mg/d 53% reduction p=0.049

24 Itraconazol-Prophylaxe (iv und oral) bei Patienten nach allogener Stammzelltransplantation (UCLA) Inzidenz invasiver Mykosen bis Tag 180 P<0.05 Winston et al., Ann Intern Med 2003; 138: 705

25 Empirische antimykotische Therapie nach antimykotischer Prophylaxe Der Nutzen der empirischen antimykotischen Therapie nach effektiver Prophylaxe deutlich reduziert: Annahme: Statt 11% (Pizzo et al. & EORTC) nur noch 5% Anstieg der NNT von 1:11 auf 1:25 Daher (nächster Schritt für Studien) veränderte Indikation für eine empirische Therapie mit einem nicht-kreuzresistentem Antimykotikum nach Prophylaxe Selektion von Hochrisikopatienten (akute Leukämie, allogene SCT) Beginn später als Tag (5-) 7 oder bei Nachweis eines wichtigen Verdachtsmomentes Lungeninfiltrat im HR-CT Antigen / PCR Klinische Risikofaktoren

26 Resumé In der klinischen Praxis gibt es zur Zeit keine Alternative zur empirischen antimykotischen Therapie ABER dieser Standard hat viele Probleme: Viele Patienten werden unnötig behandelt Hohe Kosten für Budget und Toxizität NEUE Studien sollten nicht das Design der alten wiederholen, sondern Unterscheidung mit / ohne Prophylaxe bei der Therapie-Indikation Striktere Einschlußkriterien: Hochrisikopatienten Längere Fieberdauer / Lungeninfiltrate / positives Ag / PCR etc.

27 Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Universität Museumsmeile L.B.

28 Backup

29 Overview of clinical trials of empiric antifungal therapy using the composite outcome score A. Glasmacher, 2004

30 European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) Points to consider on the clinical evaluation of new agents for invasive fungal infections (May 2003) Criteria for the approval of antifungals for empiric antifungal therapy Broad spectrum Efficacy in proven infections Adequate clinical trials Conv. AmB Yes Yes Yes Liposom. AmB Yes Yes Yes Fluconazole No No (Candida only) Yes Itraconazole Voriconazole Caspofungin Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes A. Glasmacher, 2004

31 Empiric antifungal therapy: International guidelines Association Infectious Diseases Working Party (AIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO) 2003 Sociedad Espanola de Quimioterapia, Associatión Espanola de Hematología 2002 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2002 Recommendation (1 st line treatment) Fluconazole Amphotericin B Itraconazole Voriconazole Caspofungin Amphotericin B Fluconazole Itraconazole Voriconazol Amphotericin B Itraconazole (caution recommended) Voriconazole (non-inferioritiy not demonstrated)

32 Empiric antifungal therapy: International guidelines Association British Society of Medical Mycology 2003 Recommendation (1 st line treatment) No recommendation for empiric therapy. Itraconazole recommended (with others) for invasive Aspergillus infections British Society of Hematology Guidelines are currently prepared

33 Do you believe in meta-analysis? It is not a question of believe. A systematic review (including meta-analysis) has a rational and proven statistical concept to reduce bias in the synthesis of medical knowledge.

34 Rationale for (quantitative) synthesis of all available evidence Similar interventions for similar conditions will produce the similar effects (i.e. in the same direction) in different clinical trials While the effect size may not be the same, it will rarely be in the opposite directions If there is a statistically significant heterogeneity a meta-analysis may not be valid Can avoid bias if all available evidence is used Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, Oxford University Press 1990

35 What is a Forest plot? Odd = event no event Very large study Large study Medium study Small study Very small study Combined (5) Odds ratio = odd A odd B Odds ratio odds ratio 95% confidence interval meta-analysis Favors treatment Favors control

36 Representation of disease populations in randomised trials and in meta-analysis Disease population Odds Ratio (95% CI Fixed) RCT1 RCT2 RCT3 By courtesy of B. Djulbegovic, Tampa, FL, USA Test for heterogeneity Chi², df 2, p=0.1 Test for overall effect Z; p= Favors new treatment Meta-Analysis 10 Favors control

37 Total mortality Egger M, BMJ 1997; 15:1371 Lau et al., NEJM 1992; 327: 248 Streptokinase in acute myocardial infarction Licensing would have been possible in 1973 More than patients were treated in placebo arms from 1974 to Streptokinase reduced death by 20%

38 The composite outcome score (Walsh et al., NEJM 1999) All of the following must be fulfilled: Survival for seven days after initiation of study drug Resolution of fever during the period of neutropenia Successful treatment of any base-line fungal infection, if present Absence of breakthrough fungal infections during administration of the study drug or within seven days after the completion of treatment Absence of premature discontinuation of the study drug because of toxicity or lack of efficacy

39 Bio-Creep? Ansprechen (COS) in den Kontrollgruppen AmB lipoamb Walsh 2. Qrtl. 3. Qrtl. 4. Qrtl. 5. Qrtl.

40 These I Die Äquivalenztestung für die empirische antimykotische Therapie ist unzuverlässig. Effizienzunterschiede können aufgrund der geringen Inzidenz nicht gesichert werden "Bio-Creep"

41 These II Die Entfieberung als alleiniger Endpunkt für die empirische antimykotische Therapie ist unzuverlässig. Weder ein Maß für Inzidenz noch für den Behandlungserfolg invasiver Mykosen Kein Anhalt für Toxizität

42 These III Der kombinierte Endpunkt für die empirische antimykotische Therapie ist zur Zeit der beste verfügbare Endpunkt, aber: Zu geringe Wertung der antimykotischen Effizienz Überwiegen von Entfieberung und Toxizität

43 These IV Die Methodik randomisierter Studien zur Prüfung der empirischen antimykotischen Therapie ist zur Zeit in einer Sackgasse und sollte zur Evaluation neuer Substanzen nicht fortgeführt werden Unsichere Bewertung der Endpunkte Zu geringe Anzahl von Hochrisikopatienten Kein Berücksichtigung der antimykotischen Prophylaxe

44 Differenz der Studienarme bei Studien mit dem kombinierten Endpunkt Glasmacher, OFI 2003