Micafungin. ein neues Echinocandin. In vitro Daten
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- Fritzi Kästner
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1 Micafungin ein neues Echinocandin In vitro Daten PEG
2 Geschichte der Echinocandine Anidulafungin-Patent angemeldet im März 1993; Zulassung 2007 Caspofungin-Patent angemeldet im März 1994; First-In-Class-Echinocandin; Zulassung 2001 Micafungin-Patent angemeldet im September 1995; Sehr viele klinische Studien; gute Datenlage; Zulassung in den USA 2005
3 Die Ausgangssubstanz, das Pneumocandin, ein Naturprodukt, hat bereits eine gute Wirkung gegen Candida, wirkt aber nicht gegen Aspergillus. Durch gezielte Modifikation der Seitenketten wird die antimykotische Wirkung deutlich verstärkt, so daß sie verstärkt auf Candida-Arten und sogar auch auf Aspergillen wirken. Caspofungin Micafungin Anidulafungin Glarea lozoyensis Coleophoma empetri Aspergillus nidulans
4 Wirkmechanismus der Echinocandine Caspofungin Mechanism of Action β-(1,6)-glucan Heterodimer aus FKS1+FKS2 Fungal cell wall Rho- Protein Phospholipid bilayer of the fungal cell membrane β-(1,3)-d-glucan synthase Glucan Synthesis Inhibitor Visual representation CAN 2001-W-6120-SS nucleus Nucleoside Analogs β-(1,3)-d-glucan Ergosterol Polyenes Azoles
5 Wirkmechanismus der Echinocandine Die Hemmung des ß- 1,3-Glucan-Synthase- Komplexes führt zur Ausdünnung der Zellwandkomponente Glucan und somit zur osmotischen Instabilität der Zelle. UDP HO 1,3-β-D-Glucan- Synthetase O HO O OH OH UDP-Glucose Anidulafungin, Caspofungin, Micafungin * HO O HO * Nichtkompetitive Hemmung. O OH HO O HO O OH HO O HO O 1,3-β-D-Glucan OH
6 Zur Wirkungsweise der Echinocandine
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10 MHK-Verteilungen der Echinocandine für 3717 invasive Candida-Isolate 1600 Numberofisolates Anzahl der Isolate Anzahl der Isolate Numberof Isolates Anzahl Number der Isolate of Isolates ,015 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 >2 0,015 0,03 0,06 0,12 MHK MIC 0,25 MHK MIC 0,5 Other C. guilliermondii C. parapsilosis C. krusei C. tropicalis C. glabrata C. albicans Other C guilliermondii C parapsilosis C krusei C tropicalis C glabrata C albicans Other C. guilliermondii C. parapsilosis C. krusei C. tropicalis C. glabrata C. albicans ,015 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 >2 MHK MIC 1 2 Caspofungin Anidulafungin >2 Micafungin Vorgeschlagener CLSI Grenzwert Vorgeschlagener CLSI Grenzwert Vorgeschlagener CLSI Grenzwert Pfaller and Diekema Clin Microbiol Rev 20, , 2007
11 Espinel-Ingroff, 2003
12 MHK-Verteilung mg/l Mica Caspo Anidula Asp. fumigatus 0,01-0,03 0,03->8 0,01-0,12 Asp. flavus 0,01 0,03->8 0,03-0,12 Asp. terreus 0,01 0,25-0,5 0,03 Asp. niger 0,01 0,12-2 0,03-0,06
13 Wirkspektrum der Echinocandine Candida albicans ++++ fungizid Candida glabrata ++++ fungizid Candida tropicalis ++++ fungizid Candida krusei ++++ fungizid Candida parapsilosis +++ fungizid Cryptococcus neoform. + Trichosporon asahii + Pneumocystis jiroveci ++ nur auf Zyste Aspergillus fumigatus +++ fungistatisch Aspergillus niger +++ fungistatisch Dematiaceen + Fusarium spp. + Zygomyzeten +
14 Aspergillus-Sensibilitätstestung ist mit Candinen schwer durchführbar: trailing effect in-vitro fungistatisch, ist aber in in-vivo-studien fungizid Echinocandin MEC anstelle von MIC bei Aspergillus vorläufige break points
15 Micafungin MHK und Serum Micafungin MHKs sind in vitro geringer als CAS MHK Aber, in Anwesenheit von 50% Serum* waren die MHK von Micafungin 8 fach erhöht Micafungin hat eine höhere Proteinbindung als Caspofungin, d.h. es ist weniger ungebundene Substanz vorhanden Wie wirkt sich das auf die in vivo Aktivität aus? C. albicans C. krusei 6258 C. tropicalis 2697 MHK-80* RPMI MHK-80* RPMI + 50% Serum *Ernst et al. AAC (12)p. 3846
16 In vitro Testung Die Wirkung von Oligopeptiden ist generell stark abhängig von den Milieubedingungen. Sobald die elektrische Ladung der Wirkstoffe sich ändert, verlieren sie an Aktivität. Fragen: - gibt es Unterschiede in der Ladung? - gibt es Unterschiede in der Umweltstabilität bzw. in der Anfälligkeit gegenüber solchen Faktoren? - sind diese in vitro wirksamen Einflüße in vivo relevant? - sind solche milieubedingten Variationen bei allen Pilzen gleichermaßen von Bedeutung?
17 Wirkungsweise: Echinocandine blockieren die Synthese von 1-3 β-glukan Zellwandkomposition bei Candida albicans und anderen Ascomyzeten: Mannoprotein 40% (davon sind 90% Mannane) 1,6 -β-glukane 20% 1,3 -β-glukane 40% Chitin 1% Primäre Resistenz gegen Echinocandine Einige Pilze sind von vornherein wenig empfindlich (intrinsische Resistenz), weil sie wenig 1-3 ßGlukan bilden: Basidiomyzeten, z.b. Cryptococcus (hauptsächlich 1-6ß-Glukan) Fusarium Mucor und andere Zygomyzeten Microascus (Scopulariopsis)
18 Einschränkung der Wirkung von Echinocandinen Der Transport durch die Zellwand der Pilze wird gehemmt durch Pigmente, wie Melanin,weil die Echinocandine an solche Strukturen binden. Frage: gibt es Unterschiede? Können evtl. die diversen Derivate besser oder schlechter penetrieren?
19 Sekundäre Resistenz Progressive loss of echinocandin activity following prolonged use for treatment of Candida albicans oesophagitis Laverdière M, Lalonde RG, Baril JG, Sheppard DC, Park S, Perlin DS. Progressive loss of cross-echinocandin activity on Candida albicans isolates with strong clonal homology from a patient with advanced HIV infection and chronic oesophagitis progressively resistant to uninterrupted micafungin treatment. The progressive lack of clinical response to micafungin therapy was associated with increased MICs of all three echinocandin drugs (caspofungin, micafungin and anidulafungin) in association with the acquisition of mutations in the FKS1 gene.
20 Resistance to echinocandin-class antifungal drugs. Perlin DS. Elevated MIC values with occasional treatment failure have been reported for strains of Candida. Yet, an uncertain correlation exists between clinical failure and elevated MIC values for the echinocandin drugs. Resistance to echinocandin drugs among clinical isolates is associated with amino acid substitutions in two "hot-spot" regions of Fks1, the major subunit of glucan synthase. Fks1 mutations confer resistance in both yeasts and moulds Prominent Fks1 mutations decrease the sensitivity of glucan synthase for drug by 1000-fold or more, and strains harboring such mutations may require a concomitant increase in drug to reduce fungal organ burdens in animal infection models. The Fks1-mediated resistance mechanism is conserved in a wide variety of Candida spp. and can account for intrinsic reduced susceptibility of certain species.
21 Unterschiedliche Antimykotika-Empfindlichkeit der Spezies des Candida parapsilosis Komplexes C. orthopsilosis C. parapsilosis Antimykotikum MHK 90 MHK Mittel MHK 90 MHK Mittel p-wert FLC AMB ANI CAS 2,0 2,0 2,0 0,25 1,0 0,9 1,1 0,2 4,0 4,0 4,0 1,0 2,1 1,7 2,0 0,4 0,003 0,003 < 0,001 < 0,001 MIF 0,5 0,4 2,0 1,1 < 0,001 Kommentar Die intrinsische Unempfindlichkeit mancher Stämme von C.parapsilosis ist bedingt durch eine Mutation im FKS1 Gen
22 Sekundäre Echinocandin Resistenz - Resistenz von Candida spp. und von Schimmelpilzen gegen Echinocandine ist niedrig - Mutationen in den hot spots (one and two) der beiden FKS Gene (FKS1 und FKS2), die für die beiden Anteile der Glukansynthase kodieren, sind für die Resistenz verantwortlich - Nur sehr selten können auch Mutationen außerhalb der hot spots von FKS eine Resistenz bedingen; z.b. Mutationen in Rho; ein Glucandefizit kann ggf. teilweise durch Chitinsynthese kompensiert werden, was die Stabilität der Wand verstärkt - Die verschiedenen Seitenketten beeinflußen bis zu einem gewißen Grad die Bindung an das Target, so daß manchmal keine Kreuzresistenz aller Echinocandine besteht. - Perlin: The mutations, yielding highly elevated MIC values, are genetically dominant and confer cross-resistance to all echinocandin drugs.??????
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