Update Knochenstoffwechsel bei Niereninsuffizienz

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1 Update Knochenstoffwechsel bei Niereninsuffizienz P. M. Jehle Zeitschrift für Nephrologie und Hypertensiologie ISSN X Nephrologe DOI /s

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3 Leitthema Nephrologe DOI /s Springer Medizin Verlag Berlin 2017 P. M. Jehle 1,2,3 1 Ev. Krankenhaus Paul Gerhardt Stift, Paul Gerhardt Diakonie und Pflege GmbH Berlin und Wittenberg e. V., Lutherstadt Wittenberg, Deutschland 2 KfH Nierenzentrum, Lutherstadt Wittenberg, Deutschland 3 Medizinische Fakultät, Universität Halle-Wittenberg,Halle, Deutschland Update Knochenstoffwechsel bei Niereninsuffizienz High- und Low-turnover - Osteodystrophie Einleitung Bei chronischer Niereninsuffizienz ( chronic kidney disease, CKD) treten komplexe Störungen des Mineralund Knochenstoffwechsels auf. Diese stellen trotz der Verfügbarkeit von innovativen Medikamenten auch heute noch eine therapeutische Herausforderung dar. Im klinischen Alltag werden die imnachfolgendenausgeführtenveränderungen des Knochenstoffwechsels bei Niereninsuffizienzunverändertalsrenale Osteopathiebzw.renaleOsteodystrophie bezeichnet. Eine international besetzte Leitliniengruppe favorisiert die Bezeichnung CKD-MBD ( chronic kidney disease mineral and bone disorder ), um die Verflechtungen zwischen Nierenerkrankung, Knochenstoffwechsel und Gefäßverkalkungen zu beschreiben und einer rein knochenzentrierten Sicht vorzubeugen [16 18, 20]. Pathogenese der Highturnover -Osteodystrophie In fortgeschrittenen Stadien der chronischen Niereninsuffizienz (ab CKD 3B) ist die Kapazität der Niere zur Phosphatelimination eingeschränkt. Im Knochen ge- bildetesfgf( fibroblastgrowthfactor )- 23 stimuliert Parathormon (PTH) und vermindert die Synthese von Calcitri- Parathormonsekretion ol. Beide Mechanismen unterstützen die renale Phosphatelimination. Der Abfall von Calcitriol in den frühen Phasen der Niereninsuffizienz ist zum größten Teil auf die suppressive Wirkung der ansteigenden FGF-23-Spiegel zurückzuführen [24, 25]. Mit zunehmender Niereninsuffizienz entwickeln die Nebenschilddrüsen eine Autonomie, die durch eine verminderte Expression von Calcium-sensing -Rezeptoren sowie Vitamin-D-Rezeptoren (VDR) in den Nebenschilddrünormale NSD vergrößerte NSD bei CKD mit ersten autonomen Zellen Nebenschilddrüsenvolumen sen bedingt ist (. Abb. 1) undbisheute in der Behandlung des renalen Hyperparathyreoidismus (HPT) ein Problem darstellt. Knochenstoffwechseldiagnostik bei High-turnover - Osteodystrophie Zur Beurteilung des Knochenstoffwechsels bei High-turnover -Osteodystrophie (HTO) stellt die Kno- VDR CaR Stark vergrößerte NSD bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz mit nodulärer Transformation und autonomer PTH-Sekretion Niereninsuffizienz Dialyse Diese Arbeit stellt die Aktualisierung einer früheren Übersichtsarbeit in dieser Zeitschrift dar. Abb. 1 8 Veränderungen von Größe und Funktion der Nebenschilddrüsen (NSD) mit zunehmender Niereninsuffizienz (CKD chronic kidney disease, PTH Parathormon, CaR Calcium-sensing -Rezeptor, VDR Vitamin-D-Rezeptor)

4 Leitthema Kumulatives kardiovaskuläres Überleben 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,0 n = 143 p = 0,02 (> 476 vs pg/ml) [> 50 vs pmol/l] Zeit (Jahre) Abb. 2 9 TMV (T turnover [Knochenumsatz], M mineralisation [Mineralisationsgrad], V volume [Knochenvolumen])-Klassifikation der renalen Osteopathie (OM Osteomalazie, AD adyname Knochenkrankheit, OF Osteitis fibrosa, MUO gemischte urämische Osteopathie, HPT Hyperparathyreoidismus) ipth pg/ml [ipth pmol/l] ipth < 114 pg/ml [ipth < 12 pmol/l] ipth > 476 pg/ml [ipth > 50 pmol/l] Abb. 3 8 Beziehung zwischen den Spiegeln des intakten Parathormons (ipth) und der kardiovaskulären Mortalität von Dialysepatienten. (Daten aus [27]) chenhistologie unverändert den Goldstandard dar (. Tab. 1). Hier hat die CKD-MBD-Arbeitsgruppe der KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)-Initiative Vorschläge zur globalen Standardisierung in der Beurteilung von Knochenbiopsien erarbeitet. Heute sollte die TMV (T turnover [Knochenumsatz], M mineralisation [Mineralisationsgrad], V volume [Knochenvolumen])- Klassifikation angewendet werden (siehe. Abb. 2; [20]). Bei der HTO finden sich ein erhöhter Knochenumsatz und ein erhöhtes Knochenvolumen bei zumeist normalem Mineralisationsgrad. Um die Invasivität einer Knochenbiopsie für den Patienten zu vermeiden, wurde eine Reihe von Knochenmarkern entwickelt,derendiagnostischesensitivität und Spezifität anhand knochenhistologischer Untersuchungen evaluiert wurden. Für die primäre Einschätzung und das anschließende Monitoring des Knochenstoffwechsels wird in der Praxis die simultane Bestimmung von PTH und der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase (BAP) empfohlen. Die Messung der tartratresistenten saure Phosphatase (TRAP-5b), der verschiedenen Marker des Kollagenstoffwechsels (z. B. carboxyterminal telopeptide of type I collagen, CTX) sowie von FGF-23 ist für die klinische Routine nicht zu empfehlen [24]. Das Problem der alleinigen Messung von PTH besteht darin, dass konventionelle PTH-Assays auch PTH-Fragmente und oxidiertes PTH messen und damit bei vielen Patienten höhere Werte vortäuschen. In einer eigenen Untersuchung mit differenzierter Messung des intakten und des nichtintakten PTH konnten wir bei einem Patienten mit einem PTH von 900 pg/ml und einer BAP von 17 ng/ml die Höhe des für den Knochen relevanten PTH 1-84 nur bei 200 pg/ml messen. Bei diesem Patienten wäre eine Senkung des PTHnichtunbedenklich,dadannzuwenig intaktes PTH vorliegt und sich eine adyname Osteopathie entwickeln könnte [14, 21]. In einem anderen Fall fanden wir bei einem Dialysepatienten mit einem PTH von 200 pg/ml eine deutlich erhöhte BAP von 60 ng/ml. Bei diesem Patienten konnten wir nur intaktes PTHmessenundhabenimweiterenVerlauf sogar das PTH noch etwas gesenkt, um eine Rückbildung des stark erhöhten Knochenumsatzes zu erzielen. Die beiden Beispiele zeigen, dass das Vorliegen vonpth-fragmentendieverlässlichkeit der bisherigen PTH-Assays relativiert. Eine Studie zeigt, dass diese Fragmente vermutlich über veränderte Rezeptor- Postrezeptor-Interaktionen zur Entwicklung einer adynamen Osteopathie beitragen können [21]. Zusammenfassend kann heute gesagt werden, dass die simultane Bestimmung von PTH und BAP eine bessere Abschätzung der Wirkung vonpthaufdenknochenermöglichtals die isolierte Messung des PTH. PTH und BAP zeigen eine HTO oder eine Lowturnover -Osteopathie (LTO) mit einer Sensitivität und Spezifität zwischen 80 und 90 % [5, 23]. Unter Beachtung der Grenzwerte kann in den meisten Fällen durch die gleichzeitige Beurteilung dieser Parameter die Diagnose einer HTO mit klinisch vertretbarer Sicherheit gestellt werden (. Tab. 2). Therapie der High-turnover - Ostedystrophie Retrospektive Untersuchungen an verschiedenen Kollektiven von Dialysepatienten zeigten, dass die Mortalität von

5 Zusammenfassung Abstract Dialysepatienten bei sehr niedrigen und sehr hohen PTH-Werten deutlich gesteigert ist. Die frühesten Daten dieser Untersuchungen (. Abb. 3) wurden in den letzten 10 Jahren durch größere Kollektive bestätigt [15]. In der Behandlung von CKD-MBD- Patienten sollen die in den KDIGO- Leitlinien vorgeschlagenen Zielwerte [6, 20] helfen, extreme Situationen wie eine HTO (= Osteitis fibrosa) oder eine LTO (= adyname Osteopathie) zu vermeiden (. Abb. 4). Um das Verkalkungsrisiko bei CKD- BMD-Patienten möglichst niedrig zu halten, sollte die Behandlung des HPT so gestaltet werden, dass die Aufnahmekapazität des Knochens für Kalzium und Phosphat erhalten bleibt und wenn möglich sogar maximiert wird. Durch Ausgleich eines Vitamin-D-Mangels kann bei Dialysepatienten die Mineralisation des Knochens verbessert werden [3]. Bei Dialysepatienten ist das Ansprechen des Knochens auf PTH unterschiedlich und hängt von vielen Faktoren ab (u. a. Kortikoidvorbehandlung, Diabetes mellitus, rheumatische Erkrankungen, Medikamente [z. B. Bisphosphonate]). Die KDIGO-Leitlinien stellen einen Korridor für die Therapie dar [6, 20] und unterstützen den Arzt darin, für jeden Patienten einen optimalen PTH-Bereich zu definieren und bei der Therapieentscheidung die wichtigsten Einflussfaktoren auf die PTH-Sekretion zu bedenken (. Tab. 3).» Für die Senkung des PTH stehen Cinacalcet sowie die verschiedenen Vitamin-D- Metabolite zur Verfügung Bei der Behandlung von CKD-MBD-Patienten sollte immer auf eine ausgeglichene Kalziumbilanz geachtet werden. In den letzten Jahren wurde erkannt, dass eine zu hohe Kalziumzufuhr das Verkalkungsrisiko erhöht. Hier ist besonders aufdasdialysatkalzium zuachten.durch eine Erniedrigung des Dialysatkalziums kann auch ein adynamer Knochenstoffwechselwiederaktiviertwerden[7]. Knochenbioptische Untersuchungen zeigten, Nephrologe DOI /s Springer Medizin Verlag Berlin 2017 P. M. Jehle Update Knochenstoffwechsel bei Niereninsuffizienz. High- und Low-turnover -Osteodystrophie Zusammenfassung Bei chronischer Niereninsuffzienz kommt es durch Hyperphosphatämie, Vitamin-D- Mangel und ansteigende FGF ( fibroblast growth factor )-23-Spiegel zu einem Anstieg von Parathormon (PTH). Ein über längere Zeit bestehender und progressiver Hyperparathyreoidismus verursacht eine Erhöhung des Knochenumsatzes ( High-turnover -Osteodystrophie, HTO), der zu einer relevanten Entkalkung des Skeletts, zu Frakturen und zu Gefäß- und Weichteilverkalkungen führen kann. Eine Senkung des PTH durch aktive Vitamin-D- Metabolite und/oder Cinacalcet sowie eine gute Kontrolle der Hyperphosphatämie unter Beachtung der Kalziumbilanz sind wirksame Therapieoptionen zur Behandlung der HTO. Unter Beachtung der Zielwerte für Kalzium, Phosphat und PTH gilt es, die HTO so zu behandeln, dass der Knochenstoffwechsel in einem leicht gesteigerten Bereich gehalten und eine Low-turnover -Osteodystrophie (LTO) vermieden wird. Das Erreichen der KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)-Zielwerte des Mineralund Knochenstoffwechsels reduziert die Mortalität von Dialysepatienten. Schlüsselwörter Chronische Niereninsuffizienz Sekundärer Hyperparathyreoidismus Hyperphosphatämie Knochenstoffwechsel Verkalkung Update on bone metabolism in renal insufficiency. High-turnover and low-turnover osteodystrophy Abstract In chronic kidney disease hyperphosphatemia, vitamin D deficiency and a rise in fibroblast growth factor 23 (FGF- 23) result in an increase in parathyroid hormone (PTH) levels. A long-lasting and progressive hyperparathyroidism leads to an increase in bone turnover (highturnover osteodystrophy, HTO) which leads to demineralization of the skeleton, bone fractures and calcification of soft tissue and blood vessels. A reduction in PTH by administration of active vitamin D metabolite and/or cinacalcet as well as optimized phosphate control and balanced calcium metabolism are effective therapy options dass die Wahl des Phosphatbinders nicht unbedeutendfürdenknochenstoffwechsel ist. So konnte unter Lanthan eine günstige Entwicklung des Knochenstoffwechsels beobachtet werden, während die Therapie mit kalziumhaltigen Phosphatbindern die Entwicklung einer adynamen Osteopathie begünstigt [5]. Die metabolischeazidosesolltebeidialysepatienten optimal ausgeglichen werden. Dadurch kann der Bikarbonatpuffer des Knochens erhalten und das Ansprechen des Knochens auf anabole Wachstumsfaktoren(z. B. IGF[insulinähnlicher for treatment of HTO. In HTO therapy, target levels of phosphate, calcium and PTH should be considered and bone metabolism should be kept at a slightly elevated level in order to prevent low-turnover osteodystrophy. The achievement of target values for mineral and bone metabolism markers according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) recommendations is associated with reduced mortality in hemodialysis patients. Keywords Chronic renal insufficiency Secondary hyperparathyreoidism Hyperphosphatemia Bone metabolism Calcification Wachstumsfaktor]-1) und knochenstoffwechselregulierende Hormone (inklusive PTH) verbessert werden [8, 13]. Für die Senkung des PTH stehen Cinacalcet sowie die verschiedenen Vitamin-D-Metabolite zur Verfügung. Bei der Behandlung der HTO sollten die PTH-Spiegel so weit gesenkt werden, dass die HTO sich zurückbildet, aber noch keine LTO entsteht. Da es bis heute keinen guten Marker zur Diagnose der LTO gibt, gilt es, den Knochenstoffwechsel klinisch sowie wie oben beschrieben anhand der simultanen Messung von

6 Leitthema Tab. 1 Klinisch relevante Informationen zum Knochenstoffwechsel, die sich durch eine Knochenhistologie bzw. durch Knochenmarker ( a ) erheben lassen Vorliegen und Ausmaß des HPT (Knochenumsatz bei HTO): Osteoblasten- und Osteoklastenaktivität( a in ca % durch Knochenmarker abschätzbar) Osteoblasten-/Osteoklastenoberfläche Mineralisation Intertrabekuläre Vernetzung, Osteopenie/ Osteoporose Ansprechen des Knochens auf PTH (Ausmaß der PTH-Resistenz) Differenzialdiagnostische Abgrenzung einer LTO ( a in ca. 90 % spezifisch durch Knochenmarker diagnostizierbar) Vitamin D Versorgung des Knochens ( a auch durch Messung der Vitamin-D-Spiegel und der alkalischen Phosphatase abschätzbar) Aluminiumüberladung ( a bedingt durch Aluminiumspiegel diagnostizierbar) Differenzialdiagnose anderer metabolischer und maligner Osteopathien HPT Hyperparathyreoidismus, HTO High-turnover -Osteodystrophie, LTO Low-turnover -Osteodystrophie, PTH Parathormon Tab. 3 HaupteinflussfaktorenaufdenPTH (Parathormon)-Spiegel bei Patienten mit CKD-MBD( chronic kidneydisease mineral and bone disorder ) Kalzium Enterale Kalziumzufuhr Dialysatkalzium Kalziumfreisetzung aus dem Knochen Phosphat Qualität der Phosphatkontrolle Wahl des Phosphatbinders (kalziumfreie Phosphatbinder bevorzugen) Vitamin-D-Versorgung Vitamin-D-Mangel als Hauptrisikofaktor für die Entstehung eines Hyperparathyreoidismus Osteomalazie Metabolische Azidose Erhöht die Sekretion von PTH PTH und BAP zu beurteilen. In unklaren FällensollteeineKnochenbiopsieerwogen werden. Die Therapie mit nativem Vitamin D (z. B. Cholecalciferol) sollte bereits in den frühen Stadien der Niereninsuffizienz erfolgen, da der Vitamin-D- Mangel ein früher Risikofaktor für die Tab. 2 Sensitivität, Spezifität, prädiktiver Wert und Grenzwert verschiedener Parameter zur Diagnostik eines sekundären Hyperparathyreoidismus (shpt) bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (knochenbiopsiekontrollierte Daten von N.A. Hamdy) Sensitivität (%) Spezifität (%) Prädiktiver Grenzwert Wert (%) Kreatinin μmol/l Kreatinin-Clearance ml/min/kof Phosphat ,54 mmol/l AP IU ipth ,4 pmol/l KOF Körperoberfläche, AP alkalische Phosphate, ipth intaktesparathormon Entstehung eines sekundären Hyperparathyreoidismus (shpt) ist [9]. Natives Vitamin D ist auch für die Mineralisierung des Knochens bei Dialysepatienten essenziell notwendig [3]. Daraus leitet sich auch die Empfehlung ab, natives Vitamin D (z. B. Cholecalciferol) allen Dialysepatienten zu geben (physiologische Vitamin-D-Spiegel können je nach Körpergewicht und Besonnung durch Gabe von IE täglich erreicht werden [12]). Mit abnehmender Nierenfunktion kommt es auch zu einem Mangel an Calcitriol, der mit aktiven Vitamin-D 3-Metaboliten (z. B. Alfacalcidol, Startdosis: 0,25 μg/tag) ausgeglichen werden sollte [10]. Mit dieser Therapie können das Entstehen eines shpt und/oder seine Progression vermieden werden. Seit einigen Jahren steht in Deutschland auch das in den USA seit mehreren Jahren etablierte Paricalcitol zur Verfügung. Paricalcitol führt aufgrund seiner geringeren Bindung an den VDR des Darms (Vitamin-D 2-Metabolit!) im Vergleich zu Calcitriol zu einer signifikanten Verminderung der Zahl und der Dauer hyperkalziämischer Episoden. Wichtig ist es, die Wirkung von aktiven Vitamin-D-Metaboliten auf den Knochenstoffwechsel sehr engmaschig zu überwachen (2-wöchentliche Kontrolle von Kalzium und Phosphat, PTH und ggf. Knochenmarkern alle 3 bis 6 Monate). In jedem Fall gilt es, eine LTO zu vermeiden, da hier das Verkalkungsrisiko besonders hoch ist [1, 16 18]. Das Erreichen der KDIGO- Zielwerte des Mineral- und Knochenstoffwechsels vermindert die Mortalität von Dialysepatienten [6]. Demnach sind die KDIGO-Leitlinien für die Anwendung in der Praxis sehr zu empfehlen. Die Neuauflage dieser Leitlinien wird im 2. Quartal 2017 erwartet. Mit Cinacalcet steht ein Medikament zurverfügung,dasselektivam Calciumsensing -Rezeptor der Nebenschilddrüse (NSD) wirkt und zu einer potenten, dosisabhängigen und zeitlich limitierten Absenkung der PTH-Spiegel, verursacht durch eine Hemmung der PTH-Synthese und einer Hemmung der PTH-Sekretion, führt. Cinacalcet induziert auch eine Hemmung der NSD-Proliferation und der NSD-Hyperplasie. Über die Senkung des PTH bewirkt Cinacalcet auch eine erwünschte Verminderung des Kalzium-Phosphat-Produkts um rund 20 %. Unter der Therapie mit Cinacalcet war eine signifikante Reduktion der Parathyreoidektomierate, der Frakturrate und der Hospitalisationen wegen kardiovaskulärer Ereignisse nachzuweisen [4]. Beizustarkerundzulangeanhaltender Suppression des PTH kann auch die Therapie mit Cinacalcet zu einer LTO führen, sodass der Knochenstoffwechsel ebenso wie bei der Gabe von Vitamin D sorgfältig überwacht werden sollte. Bei Dialysepatienten sind die Spiegel von FGF-23 durch die Gabe von Cinacalet und niedrig dosiertem aktivem Vitamin D niedriger als bei der alleinigen Gabe von aktivem Vitamin D [24]. In der EVOLVE (Evaluation of Cinacalcet Therapy to Lower Cardiovascular Events)-Studie konnte im primären Studiendesign keine signifikante Reduktion der kardiovaskulären Endpunkte gezeigt werden [2]. Dies könnte daran liegen, dass in der statistischen Auswertung die Intention-to-treat -Methode gewählt wurde. Bei Korrektur auf die tatsächliche Behandlung (Auswertung mit der Lag-censoring -Analyse) zeigte sich ein

7 4 Ein progressiver renaler Hyperparathyreoidismus führt zur Highturnover -Osteodystrophie (HTO) und begünstigt Knochenfrakturen sowie Gefäß- und Weichteilverkalkungen. 4 Bei Dialysepatienten sollte der Knochenumsatz in einem leicht gesteigerten Bereich gehalten werden, um eine Low-turnover -Osteodystrophie (LTO) zu vermeiden, die das höchste Fraktur- und Mortalitätsrisiko aufweist. 4 Das Erreichen der KDIGO-Zielwerte für Kalzium, Phosphat und PTH senkt die die Mortalität von Dialysepatienten. Korrespondenzadresse Osteitis fibrosa Hyperphosphatämie (Hypo-)Kalzämie Ca 2+ PO 4 - Mg 2- ossäre Freisetzung PTH + - Ablagerung im Weichteilgewebe Verkalkung Adyname Knochenerkrankung blockierte Aufnahme Hyperkalzämie (Hyper-)Phosphatämie Abb. 4 8 Beziehung zwischen Knochenumsatz, Kalzium-Phosphat-Stoffwechsel, PTH (Parathormon)-Status und Weichteilverkalkung. (Mod. n. T. Drüeke; ISN-NEXUS-Meeting, Kopenhagen, Oktober 2006, und [26]; die knochenhistologischen Bilder einer High- [HTO,links] und einer Low-turnover -Ostedystrophie[LTO, rechts] wurdenfreundlicherweise vonfraupddr. Lehmann, UniklinikJena, zur Verfügung gestellt) Ca 2+ PO 4 - Mg 2- etwa 15 %iger Überlebensvorteil für die Behandlung mit Cinacalcet. Bei autonomem HPT mit ausgeprägter HTO ist die Wirkung der medikamentösen Therapie mit Cinacalcet und/ oder aktiven Vitamin-D-Metaboliten an dernsdnichtmehrausreichend.dabei diesen Patienten eine erhebliche Steigerung des Verkalkungsrisikos besteht, ist die Indikation zur Parathyreoidektomie (PTX) rechtzeitig zu stellen. Mit der totalen PTX ohne Autotransplantation haben wir [11, 22] und andere Autoren [19]bei Dialysepatienten mit autonomem HPT gute Erfahrungen gemacht. Aufgrund eines erhöhten Risiko der postoperativen LTO sollte bei diesen Patienten der Knochenstoffwechsel engmaschig kontrolliert werden. Als Ultima Ratio zur Aktivierung des Knochenstoffwechsels bei LTO (z. B. nach erfolgter totaler PTX und dann Posttransplantationsosteoporose mit Frakturen) sei die Gabe von Teriparatid (PTH-1-34) erwähnt. Mit diesem osteoanabolen Therapieprinzip liegen bei Osteoporosepatienten valide Daten vor, bei Dialysepatienten bzw. nierentransplantierten Patienten nur Einzelfallbeobachtungen. Die Klärung der Kostenübernahme durch den MDK ist vor Therapieeinleitung anzuraten. Fazit für die Praxis apl. Prof. Dr. P. M. Jehle Ev. Krankenhaus Paul Gerhardt Stift, Paul Gerhardt Diakonie und Pflege GmbH Berlin und Wittenberg e. V. Postfach , Lutherstadt Wittenberg, Deutschland p.jehle@pgdiakonie.de Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. P.M. Jehle hat in den letzten 5JahrenanmehrerenSymposienzurTherapiedes renalen HPT teilgenommen und Vortragshonorare der Firmen Abbott, Amgen, Fresenius und Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma erhalten. Dieser Beitrag beinhaltet keine vom Autor durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren. Literatur 1. Brandenburg VM, Floege J (2008) Adynamic bone disease boneandbeyond.ndtplus3: ChertowGM,BlockGA,Correa-RotterR,DrüekeTB, FloegeJ,GoodmanWG,HerzogCA,KuboY,London GM,MahaffeyKW,MixTC,MoeSM,TrotmanML, Wheeler DC, Parfrey PS (2012) Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. EVOLVE Trial Investigators. N Engl J Med 367(26): doi: /nejmoa Coen G, Mantella D, Manni M, Balducci A, Nofroni I, Sardella D, Ballanti P, Bonucci E (2005) 25-hydroxyvitamin D levels and bone histomorphometry in hemodialysis renal osteodystrophy. Kidney Int 68: Cunningham J, Danese M, Olson K, Klassen P, Chertow GM (2005) Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease, fracture, and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism.kidneyint68: D Haese PC, Spasovski GB, Sikole A, Hutchison A, Freemont TJ, Sulkova S, Swanepoel C, Pejanovic S, Djukanovic L, Balducci A, Coen G, Sulowicz W, Ferreira A, Torres A, Curic S, Popovic M, Dimkovic N, De Broe ME (2003) A multicenter study on the effects of lanthanum carbonate (Fosrenol TM) and calciumcarbonateonrenalbonediseaseindialysis patients. KidneyInt63:S73 S78 6. Fernández-Martín JL, Martínez-Camblor P, Dionisi MP, Floege J, Ketteler M, London G, Locatelli F, Gorriz JL, Rutkowski B, Ferreira A, Bos WJ, Covic A, Rodríguez-García M, Sánchez JE, Rodríguez- Puyol D, Cannata-Andia JB (2015) COSMOS group.

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