Störung des Mineral- und Knochenstoffwechsels bei chronischer Nierenerkrankung

Transkript

1 Prof. Dr. med. Helmut Geiger, Universitätsklinikum Frankfurt VNR: Gültigkeitsdauer: CME-Punkte Zertifiziert von der Ärztekammer Nordrhein Chronische Niereninsuffizienz Die Definition der chronischen Niereninsuffizienz (chronic kidney disease, CKD) nach den Guidelines der KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) von 2012 [1] lautet: Eine chronische Niereninsuffizienz liegt vor, wenn Abweichungen der normalen Struktur oder Funktion der Nieren länger als drei Monate bestehen und von gesundheitlicher Relevanz sind. Die Definition der CKD ist gegenüber der bisherigen KDOQI-Guideline von 2002 weitgehend unverändert. Neu ist lediglich der Zusatz von gesundheitlicher Relevanz. Dies bringt zum Ausdruck, dass es beispielsweise morphologische Auffälligkeiten, wie einzelne Nierenzysten, geben kann, die ohne Krankheitswert sind. In den Guidelines werden zwei Kriterien einer chronischen Nierenerkrankung genannt, von denen eine länger als drei Monate bestehen muss [1]: CKD-Kriterien Zeichen einer Nierenschädigung (ein oder mehrere) Verminderte GFR Albuminurie (AER 30 mg / 24 h; ACR 30 mg/g) Veränderungen des Urinsediments Elektrolyt- und andere Veränderungen aufgrund tubulärer Störungen Histologisch nachgewiesene Veränderungen Durch bildgebende Verfahren nachgewiesene strukturelle Veränderungen Nierentransplantation in der Anamnese GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 (GFR-Kategorien G3a-G5) Tab. 1: CKD-Kriterien; AER = Albumin-Ausscheidungsrate (albumin exretion rate); ACR = Albumin/Kreatinin-Verhältnis (albumin-to-creatinine ratio), verändert nach [1] 1

2 CGA-Klassifikation Die chronische Nierenerkrankung wird durch die Grunderkrankung (cause), glomeruläre Filtrationsrate und Albuminausscheidung klassifiziert (sog. CGA-Klassifikation). Diese Klassifikation unterscheidet sich zu früheren CKD-Guidelines, die eine Einteilung nur anhand der GFR vornahmen, durch die Hinzunahme der Ursache der Erkrankung und der Höhe der Albuminausscheidung. Die Ursache der Erkrankung hat eine enorme Bedeutung bei der Vorhersage des CKD-Verlaufs und der Auswahl der ursachenspezifischen Behandlung. Das Ausmaß der Albuminurie wurde in die Klassifikation mit einbezogen, um den Schweregrad der Erkrankung noch besser zu beschreiben, da sie unter anderem eng mit der Progression der Nierenerkrankung assoziiert ist. Glomeruläre Filtrationsrate Die glomeruläre Filtrationsrate bleibt das wichtigste Maß für die Ausscheidungsfunktion der Nieren. In den KDIGO-Guidelines wird sie in folgende sechs Kategorien eingeteilt: GFR-Kategorie GFR (ml/min/1,73 m 2 ) Beschreibung G1 90 Normal oder hoch G Leicht eingeschränkt* G3a Leicht bis moderat eingeschränkt G3b Moderat bis hochgradig eingeschränkt G Hochgradig eingeschränkt G5 < 15 Nierenversagen Tab. 2: GFR-Kategorien bei der CKD, verändert nach [1] * bezogen auf junge Erwachsene Wenn keine Nierenschädigung nachgewiesen werden kann, erfüllen die Stadien G1 und G2 nicht die Kriterien einer CKD. Albuminurie Auch die Albuminausscheidung wird in unterschiedliche Kategorien eingeteilt: 2

3 Kategorie AER (mg/24 h) ACR (ungefähres Äquivalent) Beschreibung (mg/mmol) (mg/g) A1 < 30 < 3 < 30 Normal bis leicht erhöht A Moderat erhöht* A3 > 300 > 30 > 300 Stark erhöht** AER = Albumin-Ausscheidungsrate (albumin exretion rate); ACR = Albumin/Kreatinin-Verhältnis (albumin-to-creatinine ratio) *bezogen auf junge Erwachsene **einschließlich nephrotisches Syndrom (Albuminausscheidung normalerweise > 2200 mg / 24 h [ACR > 2220 mg/g; > 220 mg/mmol]) Tab. 3: Albuminurie-Kategorien bei der CKD, verändert nach [1] Der Nachweis und die Evaluierung geringerer Proteinmengen werden zunehmend bedeutender, da mehrere Studien deren diagnostische, pathogenetische und prognostische Bedeutung nachgewiesen haben. Es ist zu beachten, dass der Begriff Mikroalbuminurie in dieser Klassifikation nicht verwendet wird. Prävalenz der chronischen Nierenerkrankung Man geht davon aus, dass die Prävalenz der chronischen Nierenerkrankung/Insuffizienz bei der Allgemeinbevölkerung etwa % beträgt, wenn man die glomeruläre Filtrationsrate zugrunde legt. Es wird aber angenommen, dass eine beträchtliche Dunkelziffer in der Bevölkerung vorliegt, da die chronische Nierenerkrankung zu Beginn weitgehend asymptomatisch verläuft [2]. Prognose der CKD Hinsichtlich der Prognose der CKD sollten folgende Parameter Berücksichtigung finden: Ursache der CKD GFR-Kategorie Albuminurie-Kategorie Andere Risikofaktoren und Komorbiditäten Wie groß der Einfluss dieser Faktoren ist, hängt von den jeweiligen Komplikationen ab. In den KDIGO-Leitlinien wird betont, dass bei allen (Folge-) Erkrankungen die Ursache der CKD, die GFR- und die Albumin-Kategorie nach wie vor einen wichtigen Einfluss als Risikomultiplikatoren haben. Ihr Gesamteinfluss auf die Krankheitsvorhersage ist jedoch geringer als jener der krankheitsspezifischen Risikofaktoren [1]. In Abb. 1 ist die Prognose der CKD, abhängig von der GFR- sowie der Albuminuriekategorie, zusammengefasst, wobei ein niedriges Risiko grün dargestellt wird, ein leicht erhöhtes Risiko gelb, ein hohes orange und ein sehr hohes rot. Es ist unschwer zu erkennen, dass das Risiko in beide Richtungen (Verschlechterung der GFR-Kategorie sowie Steigerung der Albuminurie) ansteigt. 3

4 Persistierende Albuminurie-Kategorien Beschreibung und Bereich Prognose der CKD A1 A2 A3 Normal bis leicht erhöht < 30 mg/g < 3 mg/mmol Moderat erhöht mg/g 3 30 mg/mmol Starkt erhöht > 300 mg/g > 30 mg/mmol GFR-Kategorien (ml/min/1,73 m 2 ) Beschreibung und Bereich G1 Normal oder hoch 90 G2 Leicht eingeschränkt G3a G3b Leicht bis moderat eingeschränkt Moderat bis hochgradig eingeschränkt G4 Hochgradig eingeschränkt G5 Nierenversagen < 15 Abb. 1: Prognose der CKD, abhängig von GFR- und Albuminuriekategorie, verändert nach [1] Altersstandardisierte Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse (pro 100 Personenjahre) ,11 60 Anzahl der Ereignisse Kardiovaskuläre Ereignisse 21,80 11,29 3, Geschätzte GFR (ml/min/1,73 m 2 ) ,60 < Eine große Untersuchung von Go et al., die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, zeigte, dass Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität aufweisen [24]. Hierbei wurde festgestellt, dass die Mortalitätsrate sowie die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse und Hospitalisationen (alle altersstandardisiert) deutlich zunahmen, je niedriger die geschätzte GFR der untersuchten Patienten war (s. Abb. 2). Abb. 2: Altersstandardisierte Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse (pro 100 Personenjahre), verändert nach [24] 4

5 Glomeruläre Filtrationsrate und deren Abschätzung Die GFR stellt die wichtigste Größe zur Abschätzung der Nierenfunktion dar. Ziel ihrer Bestimmung ist es, die chronische Nierenerkrankung frühzeitig zu erkennen, um eine Progression zu verlangsamen. Sie kann unter Anwendung exogener und endogener Filtrationsmarker bestimmt werden. Da die Messung mit exogenen Markern (z.b. Inulin) zeitaufwändig und kostenintensiv ist, kommt im klinischen Alltag die Schätzung der GFR (egfr) mit endogenen Filtrationsmarkern wie Kreatinin oder Cystatin C zum Einsatz. Die älteste und heute nur noch selten verwendete Formel dafür ist die 1973 entwickelte Cockcroft-Gault-Formel [6], die Alter, Körpergewicht, Geschlecht und Serumkreatinin berücksichtigt. Genau genommen schätzt diese Formel die Kreatinin-Clearance, nicht aber die GFR, und das Ergebnis ist nicht auf die Körperoberfläche bezogen. Da die Cockcroft-Gault-Formel die tubuläre Kreatininsekretion nicht berücksichtigt, werden, bezogen auf die GFR, systematisch zu hohe Clearancewerte geschätzt [5]. Die MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Disease) [7] berücksichtigt ebenfalls Alter, Geschlecht und Serumkreatinin. Statt des Gewichts findet die Ethnie Berücksichtigung bei der Berechnung. egfr = 175 (S Kr ) -1,154 (Alter) -0,203 Korrekturfaktoren: für Frauen x 0,742; für Schwarze x 1,18 egfr = estimated (geschätzte) GFR (ml/min/1,73 m 2 ); S Kr = Serumkreatinin, standardisiert [mg/dl]; Alter in Jahren Bislang hat sich die MDRD-Formel im klinischen Alltag durchgesetzt, erwies sich jedoch vor allem im Grenzbereich von gesunder und eingeschränkter Funktion (Bereich einer GFR von 60 ml/min und darüber) als problematisch (falsch positive Befunde). Zusatz zur CKD-EPI-Formel Männer Weiße / andere Frauen a Männer Schwarze Frauen Männer b Frauen Serum-Kreatinin 0,7 mg/dl Männer Serum-Kreatinin > 0,7 mg/dl c Serum-Kreatinin 0,7 mg/dl Frauen Serum-Kreatinin > 0,7 mg/dl ,9 0,7-0,411-1,209-0,329-1,209 Hier zeigte sich die 2009 publizierte CKD- EPI-Formel (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) zuverlässiger [3]. In dieser Formel werden mit Alter, Geschlecht, Hautfarbe und Serumkreatinin zwar die gleichen Parameter wie bei der MDRD-Formel verwendet; es werden jedoch unterschiedliche Kreatininbereiche betrachtet und beim Serumkreatinin zwischen Frauen und Männern unterschieden. egfr = a x (S Kr /b) c x (0,993) Alter egfr = estimated (geschätzte) GFR (ml/min/1,73 m 2 ); S Kr = Serumkreatinin [mg/dl] 5

6 Am Beispiel von kaukasischen Frauen mit einem Serumkreatinin 0,7 mg/dl lautet die CKD-EPI- Formel also: egfr = 144 x (S Kr /0,7) -0,329 x (0,993) Alter Tendenziell kann festgehalten werden, dass die MDRD-Formel in den Bereichen einer GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 gut geeignet ist, für höhere Bereiche ( 60 ml/min/1,73 m 2 ) jedoch nicht verwendet werden sollte; hier ist die CKD-EPI-Formel besser geeignet. Im Jahr 2012 wurde die CKD-EPI-Formel nochmals überarbeitet und neben dem Serumkreatinin Cystatin C im Serum zusätzlich berücksichtigt, was zu einer weiteren Schärfung der prognostischen Aussagekraft führte [4]. Aufgrund der höheren Kosten bleibt dieses Verfahren jedoch eher besonderen Fragestellungen vorbehalten. Neue und traditionelle Risikofaktoren Verglichen mit der Allgemeinbevölkerung haben Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung ein erhöhtes Mortalitätsrisiko, hauptsächlich als Folge einer kardiovaskulären Erkrankung [8]. Viele Risikofaktoren und metabolische Störungen, die bei Urämie vorliegen, können zu diesem erhöhten Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen bei dieser Population beitragen. Während traditionelle Risikofaktoren wie Alter, Lebensstil, linksventrikuläre Hypertrophie, Diabetes mellitus etc. die kardiovaskuläre Mortalität bei Patienten mit leichter bis mittlerer CKD begünstigen, kommen neue CVD-Risikofaktoren (novel risk factors) wie beispielsweise Entzündung, endotheliale Dysfunktion, Sympathikus-Überaktivität, Protein-Energie-Mangeler- Traditionelle Risikofaktoren Alter Männliches Geschlecht Linksventrikuläre Hypertrophie Rauchen Diabetes mellitus Dyslipidämie Neue und/oder urämiebezogene Risikofaktoren Entzündung Oxidativer Stress Endotheliale Dysfunktion Übermäßiger Protein-Energie-Verbrauch Sympathikusaktivierung Störungen der Gerinnung/Fibrinolyse Insulinresistenz Genetische/epigenetische Faktoren Gefäßverkalkung Klassische urämische Toxine Neue urämische Toxine Volumen Subklinische Hypothyreose Adipokine Anämie Tab. 4: Traditionelle sowie neue und/oder urämiebezogene biochemische Risikofaktoren, die erwiesenermaßen oder vermutlich kardiovaskuläre Erkrankungen oder das Outcome bei CKD-Patienten beeinflussen, verändert nach [8] nährung (protein-energy wasting, PEW), oxidativer Stress, Gefäßverkalkungen und Volumenüberlastung bei diesen Patienten häufig vor und scheinen eine viel wichtigere Rolle bei der Gefäßerkrankung als bei der Allgemeinbevölkerung zu spielen [8], s. Tab. 4. Bei der Diskussion des komplizierten Zusammenspiels zwischen traditionellen und neuen Risikofaktoren bei CKD sollte beachtet werden, dass Risikofaktoren selten unabhängig voneinander agieren. 6

7 CKD-MBD (Chronic Kidney Disease Mineral and Bone Disorder) Im Verlauf der chronischen Nierenerkrankung kommt es schon früh zu Veränderungen des Knochen-Mineralstoffwechsels sowie der Kalzium- und Phosphathomöostase, die mit abnehmender Nierenfunktion weiter fortschreiten. Diese Veränderungen werden unter dem Überbegriff Chronic Kidney Disease Mineral and Bone Disorder, CKD-MBD, also der Störung des Mineral- und Knochenstoffwechsels zusammengefasst [1]. Gemäß den KDIGO-Leitlinien zu den Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts bei chronischer Nierenerkrankung von 2009 [9] wird die CKD-MBD wie folgt definiert: Systemische, die sich manifestiert durch eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften: Veränderungen des Kalzium-, Phosphat-, Parathormon- oder Vitamin-D- Stoffwechsels Veränderungen im Umsatz, Volumen, linearen Wachstum, der Mineralisierung oder Stärke des Knochens Weichteil- oder Gefäßverkalkungen Diese Definition verdeutlicht die Abkehr von der früher gängigen Ansicht, den sekundären Hyperparathyreoidismus und mit ihm verbundene Symptome und Laborveränderungen beinahe ausschließlich als Erkrankung des Knochens ( renale Osteodystrophie ) zu betrachten. Entsprechend dieser Leitlinien sollte der Begriff renale Osteodystrophie auf die Beschreibung der mit CKD assoziierten Knochenpathologie beschränkt werden. Im Folgenden wird der Schwerpunkt auf die Laborbefunde bzw. -veränderungen gelegt, die im Rahmen der Diagnose und Therapie der CKD-MBD primäre Indikatoren darstellen. In den KDIGO-Leitlinien [9] werden für CKD-Patienten in den Stadien 3-5D jedoch auch Situationen aufgeführt, in denen die Durchführung einer Knochenbiopsie sinnvoll erscheint; unter anderen gehören hierzu ungeklärte Frakturen, anhaltende Knochenschmerzen oder bei CKD-MBD-Patienten die Erhebung eines Ausgangsbefundes vor einer Therapie mit Bisphosphonaten. Zudem sehen die Leitlinien bei CKD-Patienten in den Stadien 3-5D zum Nachweis oder Ausschluss von Gefäß- bzw. Herzklappenverkalkungen eine konventionelle laterale Abdomenröntgenaufnahme bzw. Echokardiographie als sinnvolle Alternativen zur CT-basierten Bildgebung an. 7

8 Pathogenese des Mineral- und Knochenstoffwechsels Mit der Abnahme der Nierenfunktion kommt es zu einer Verschlechterung der Mineralhomöostase mit veränderten Phosphat- und Kalziumkonzentrationen im Serum und Gewebe sowie zu Konzentrationsveränderungen zirkulierender Hormone (z. B. PTH). FGF-23 Phosphat shpt PTH Kalzium Nierenfunktion Abb. 3: Pathophysiologie der CKD-MBD, verändert nach [16] Kalziumresorption Calcitriolproduktion Ab dem Stadium 3 der chronischen Nierenerkrankung nimmt die Fähigkeit der Niere ab, in adäquatem Maße Phosphat auszuscheiden. Dies führt zu einer Hyperphosphatämie, woraufhin von der Nebenschilddrüse vermehrt Parathormon abgegeben wird (s. Abb. 3). Die Osteoblasten des Knochens produzieren vermehrt FGF-23 (fibroblast growth factor 23). Der Calcitriol- Spiegel im Blut sinkt infolge der verminderten Aktivierung von 25(OH)Vitamin-D zu Calcitriol. Im Darm nimmt die Kalziumresorption ab und mit ihr der Kalziumspiegel im Blut (Hypokalzämie). Dies führt wiederum zu einer vermehrten Freisetzung des Parathormons. Die beeinträchtigte Niere ist jedoch nicht mehr in der Lage, angemessen auf die erhöhten PTH- und FGF-23-Spiegel zu reagieren. In der Folge führen die erhöhten PTH-Spiegel zur Freisetzung von Kalzium und Phosphat aus den Knochen, deren Frakturrisiko damit erheblich steigt. Mit weiter abnehmender Nierenfunktion steigt die Phosphatkonzentration im Blut an, woraufhin Kalziumphosphat in den Weichteilen abgelagert wird. Es kommt zur Ver- Ca Pi kalkung von Gefäßen und Weichteilgewebe, die in diversen kardio- PTH Vitamin D vaskulären Komplikationen FGF-23 resultieren können (s.o. Definition). Klotho? Gefäßverkalkung Herz-Kreislauf-Erkrankung Klotho ( ) Linksventrikuläre Hypertrophie Abb. 4: Rolle von FGF-23 bei der Pathogenese von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei der CKD-MBD, verändert nach [25]; Pi = anorganisches Phosphat Die oben beschriebene gestörte Regulation des Kalzium-Phosphathaushalts mit einer Überfunktion der Nebenschilddrüsen als Folge einer chronischen Nierenerkrankung wird mit dem Begriff des renalen sekundären Hyperparathyreoidismus (shpt) beschrieben. 8

9 Jimbo und Shimosawa setzen in ihrem Review [25] die Rolle von FGF-23 gar in das Zentrum der Pathogenese der kardiovaskulären Erkrankung (CVD) im Rahmen der CKD-MBD, s. Abb. 4. Sie erläutern, dass immer mehr klinische Daten auf einen Zusammenhang zwischen FGF-23 und Herz-Kreislauf-Erkrankungen hindeuten und neuere Forschungsergebnisse eine direkte pathophysiologische Verbindung zwischen FGF-23 und CVD bei der chronischen Niereninsuffizienz nahelegten. Vitamin-D-Stoffwechsel Vitamine sind laut Definition Substanzen, die der Körper nicht selbst herstellen kann. Beim Vitamin D handelt es sich jedoch eher um ein Steroidhormon als um ein klassisches Vitamin. 7-Dehydrocholesterol Haut Cholecalciferol (Vitamin D3) Sonne Leber 25-Hydroxycholecalciferol (25-Hydroxy-Vitamin-D) Niere 1,25-Dihydroxycholecalciferol (1,25-Dihydroxy-Vitamin-D) aktives Vitamin D Hauptquelle ist die endogene Photobiosynthese. In der Haut wird durch UV-Absorption aus 7- Dehydrocholesterol Vitamin D3 (Cholecalciferol) gebildet (s. Abb. 5). Das ins Blut gelangte Vitamin D3 wird zur Leber transportiert, wo es zu 25-Hydroxycholecalciferol (25(OH)-Vitamin-D3) hydroxyliert wird. 25-Hydroxycholecalciferol gelangt zu seinen Zielgeweben wie z. B. die Niere, wo es zu 1,25- Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol) aktiviert wird ( aktives Vitamin D ). Letzteres fungiert als hauptsächlich aktivierender Ligand für den Vitamin-D-Rezeptor. Die Calcitriol-Bildung in der Niere Abb. 5: Vitamin-D-Stoffwechsel ist fein reguliert. Unabhängig voneinander können beispielsweise ein erhöhter Parathormon-, ein verringerter Kalzium- sowie ein niedriger Phosphatspiegel im Blut dessen enzymatische Bildung fördern (s. auch Kapitel Pathogenese des Mineral- und Knochenstoffwechsels ). Wirkungen von Vitamin D im Körper Wie bereits beschrieben, wirkt Calcitriol in den Zellen der Zielorgane als Steroidhormon. Es wird an den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) gebunden und in den Zellkern transportiert. Dies führt in der Folge zu Änderungen in der Proteinsynthese mit entsprechenden biologischen Wirkungen. Calcitriol wirkt auf zahlreiche Organe, sowohl in den klassischen Erfolgsorganen, wie Darm, Skelett, Nebenschilddrüsen, Nieren als auch in nicht klassischen Zielorganen, wie beispielsweise Immunsystem, Pankreas, Herz etc. [10]: 9

10 Erfolgsorgane von Vitamin D Klassisch Nebenschilddrüse Niere Darm Knochen Wirkung Inhibition PTH-Synthese und PTH-Sekretion, Kontrolle der Hyperplasie Kalzium- und Phosphatreabsorption Kalzium- und Phosphatresorption Kalzium- und Phosphatresorption Nicht klassisch Herz-Kreislaufsystem Pankreas Immunsystem Antiproliferation und Differenzierung, Inhibition von Renin/Angiotensin II Insulin-Synthese und -Sekretion Immunmodulatorische Effekte in den T-Zellen, B-Zellen, Makrophagen, Monozyten und Lymphozyten Tab. 5: Wirkung von Vitamin D in klassischen und nicht klassischen Erfolgsorganen (Auswahl), adaptiert nach [10] In einer Übersichtsarbeit von Michael F. Holick wird beschrieben, dass 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D (Calcitriol) mehr als 200 Gene direkt oder indirekt kontrolliert [28]. Darunter sind Gene, die für die Regulation der Zellproliferation, -Differenzierung, -Apoptose und -Angiogenese verantwortlich sind. Es vermindert die Zellproliferation sowohl von normalen als auch von Krebszellen und induziert ihre terminale Differenzierung. Zudem wird erwähnt, dass Calcitriol in der Lage ist, die Reninsynthese zu hemmen sowie die Insulinproduktion und die Myokardkontraktilität zu steigern. Bestimmung von Vitamin D Im Rahmen einer chronischen Nierenerkrankung sind biochemische Veränderungen häufig und stellen primäre Indikatoren dar, durch die Diagnose und Therapie der CKD-MBD erfolgen. Die Autoren der KDIGO-Leitlinien schlagen vor, bei Patienten in den Stadien 3-5D einer chronischen Nierenerkrankung die Messung von 25(OH)-Vitamin-D-(Calcidiol-)Spiegeln in Betracht zu ziehen und wiederholte Bestimmungen von den Ausgangswerten und therapeutischen Interventionen abhängig zu machen (2C, s.u.). Des Weiteren wird vorgeschlagen, dass ein Vitamin-D-Mangel bzw. eine Vitamin-D-Insuffizienz entsprechend den Empfehlungen für die Allgemeinbevölkerung korrigiert wird (2C) [9, 11]. Die Buchstaben und Ziffern hinter den einzelnen Empfehlungen stellen die Graduierung der Evidenz (A = stark, B = mittel, C = gering, D = sehr gering) und die Stärke der Empfehlung (1 = stark, 2 = schwach) dar. Vitamin-D-Status und Mortalität Bei der Mehrheit der Patienten mit einer chronischen Nierenerkrankung liegt ein Vitamin-D- Mangel vor. Wie oben beschrieben, wird bei Patienten in den Stadien 3-5D empfohlen, den 10

11 25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegel zu bestimmen. In einer prospektiven Kohortenstudie gingen Pilz et al. der Frage nach, ob niedrige Vitamin-D-Spiegel mit einer höheren Mortalität assoziiert sind [12]. Hierfür untersuchten sie 444 Patienten mit einer egfr < 60 ml/min/1,73 m 2. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass niedrige 25(OH)-Vitamin-D-Spiegel bei CKD-Patienten sowohl mit einer erhöhten Gesamtmortalität als auch einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität assoziiert sind (s. Abb. 6). Gesamt- und CV-Mortalität 1,0 Vitamin-D-Status 1,0 Vitamin-D-Status Kumulatives Überleben 0,8 0,6 0,4 0,2 Ausreichend Insuffizient Moderater Mangel Starker Mangel Kumulatives Überleben 0,8 0,6 0,4 0,2 Ausreichend Insuffizient Moderater Mangel Starker Mangel 0,0 0, Follow-up (Jahre) Follow-up (Jahre) Abb. 6: Kaplan-Meier-Kurven für die Gesamtmortalität (links) und für CV-Mortalität (rechts) in Abhängigkeit vom Vitamin-D-Status, verändert nach [12] Diese Ergebnisse unterstützen den therapeutischen Ansatz, einen Vitamin-D-Mangel auszugleichen (s. u.). Ob eine Vitamin-D-Supplementierung jedoch das Überleben verbessert, müsse den Autoren zufolge noch in randomisierten, kontrollierten Studien nachgewiesen werden. EXKURS: Modernes shpt-management Der unkontrollierte, sekundäre, renale Hyperparathyreoidismus wird als Ursache kardiovaskulärer und ossärer Komplikationen angesehen und ist mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Obwohl 2012 drei große randomisierte, kontrollierte Studien veröffentlicht wurden (ADVANCE, PRIMO, EVOLVE), die moderne shpt-therapeutika primär hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte bzw. des Überlebens untersuchten, konnte letzten Endes nicht geklärt werden, welche die optimale shpt-behandlungsstrategie darstellt. Aus diesem Grunde sind die Autoren einer in Nieren- und Hochdruckkrankheiten veröffentlichten Übersichtsarbeit der Ansicht, dass die nephrologische Ärzteschaft die Herausforderung annehmen sollte, in der shpt-therapie auf praktischer Erfahrung beruhende Therapieansätze anzuwenden, statt das Fehlen von Evidence Based Medicine zu beklagen. Vor diesem Hintergrund erstellte ein Expertengremium eine praktische Vorgehensweise bei der shpt-therapie (im Folgenden shpt-behandlungskonzept genannt), die als Orientierungshilfe dienen kann und auf die sich auch die vorliegende Arbeit wiederholt bezieht [13]. 11

12 Vitamin-D-Therapie Haufe und Mitarbeiter erläutern in ihrem Review [13], dass der Mangel an aktivem Vitamin D einer der wesentlichen Katalysatoren der shpt-pathogenese darstellt. Man vermute, dass dieser Mangel weniger durch Verlust an Nephronmasse als vielmehr durch steigende Serumkonzentrationen von Fibroblastenwachstumsfaktor 23 (FGF-23) entsteht (s. auch Abb. 3 und 4). CKD 3 5 (nond) Paricalcitol (akt. Vit. D ersetzend) Aktives Vitamin D Phosphatbinder Ernährung, natives Vitamin D CKD 5 (D) Parathyreoidektomie Paricalcitol (akt. Vit. D ersetzend) +/- Cinacalcet Aktives Vitamin D Phosphatbinder Dialyse, Ernährung, natives Vitamin D Abb. 7: Ernährung und natives Vitamin D im shpt-behandlungskonzept (mod. nach [13]) Ihr shpt-behandlungskonzept empfiehlt für alle CKD-Patienten spätestens ab Stadium 3 eine Basisversorgung mit nativem Vitamin D, sofern ein Vitamin-D- Mangel vorliegt. Letzterer kann durch eine einmalige Bestimmung des 25-Hydroxy-Vitamin-D- (Calcidiol-) Spiegels oder Hinweise in der Anamnese nachgewiesen werden. Die Arbeitsgruppe empfiehlt einen Zielbereich von > 30 ng/ml. In allen weiteren Stadien der CKD wird die Therapie mit nativem Vitamin D beibehalten (s. Abb. 7). Hyperphosphatämie/Hyperkalzämie und Mortalität Zuordenbares Mortalitätsrisiko (%) Mortalitätsrisiko 0 Anämie Hohes PO 4 Hohes Ca Hohes PTH PO 4 + Ca + PTH erhöht Abb. 8: Zuordenbares Mortalitätsrisiko einer großen Kohorte von Hämodialysepatienten für Hyperphosphatämie, -kalzämie, erhöhtem PTH allein und in Kombination als auch für Anämie, mod. nach [15] Die Datenlage hinsichtlich einer Assoziation zwischen Hyperkalzämie und Mortalität ist nicht eindeutig. Moe und Chertow, die in ihrer Arbeit [15] eine große Kohortenstudie ( Dialysepatienten) von Block et al. [14] beschrieben, kommen jedoch zu dem Ergebnis, dass eine Hyperkalzämie mit einer erhöhten Mortalität assoziiert ist. Zudem zeigten sie, dass Hyperphosphatämie ein sehr hohes zuordenbares Mortalitätsrisiko birgt, das sogar größer ist als jenes einer Anämie. Die Kombination von Hyperphosphatämie, Hyperkalzämie und erhöhtem PTH machte zusammen etwa 17,5 % des Mortalitätsrisikos von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) aus, s. Abb

13 Bestimmung von Kalzium und Phosphat Die KDIGO-Leitlinien empfehlen eine regelmäßige Kontrolle der Serumspiegel von Kalzium und Phosphat sowie Parathormon und alkalischer Phosphatase ab dem Stadium 3 der chronischen Nierenerkrankung (1C) [9, 11]. Zudem erscheint es den Autoren der Leitlinie bei Patienten in den Stadien 3-5D angebracht, sich bei der Häufigkeit der Überwachungsintervalle für Serum-Kalzium und -Phosphat, wie auch für PTH am Vorhandensein und Schweregrad der Laborabnormalitäten sowie am Verlauf der Progression der chronischen Niereninsuffizienz zu orientieren (zur Häufigkeit der Überwachungsintervalle s. auch Tab. 6). Zur klinischen Behandlungssteuerung sollte bei Patienten im Stadium 3-5D nicht das mathematische Konstrukt eines Kalzium-Phosphat-Produktes (Ca x P) verwendet, als vielmehr die Einzelwerte von Kalzium und Phosphat im Serum beide gemeinsam interpretiert werden (2D). Phosphat und Kalzium im Rahmen der Behandlung der Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts bei CKD Die Hyperphosphatämie ist eine wichtige und unvermeidbare klinische Konsequenz fortgeschrittener CKD-Stadien. Die Rationale einer Serum-Phosphat-Kontrolle basiert auf epidemiologischen Daten, die nahelegen, dass die Hyperphosphatämie ein wichtiger Risikofaktor, nicht nur für den sekundären Hyperparathyreoidismus, sondern auch für kardiovaskuläre Erkrankungen darstellt [9]. So empfehlen die KDIGO-Leitlinien das Serum-Phosphat bei Patienten in den Stadien 3-5 im Normbereich zu halten (2C), im Stadium 5D sollten erhöhte Phosphatwerte in Richtung Normalbereich abgesenkt werden (2C). Auch das Serum-Kalzium sollte gemäß den Leitlinien in den Stadien 3-5D im Normalbereich gehalten werden (2D). Hinsichtlich der Behandlung einer Hyperphosphatämie wird für Patienten in den Stadien 3-5D eine diätetische Phosphatrestriktion als alleinige Maßnahme oder kombiniert mit anderen therapeutischen Ansätzen vorgeschlagen (2D). Zur Therapie einer Hyperphosphatämie können auch Phosphatbinder zum Einsatz kommen, deren Auswahl von folgenden Faktoren abhängig ist: Stadium der Niereninsuffizienz Begleittherapien Vorliegen anderer CKD-MBD-Komponenten Nebenwirkungsprofil Zudem sollte bei einer vorliegenden Hyperphosphatämie mit persistierenden oder rezidiviereden Hyperkalzämien die Dosis kalziumhaltiger Phosphatbinder und/oder von Calcitriol oder aktiver Vitamin-D-Analoga eingeschränkt werden (1B) [9]. 13

14 CKD 3 5 (nond) Paricalcitol (akt. Vit. D ersetzend) Aktives Vitamin D Phosphatbinder Ernährung, natives Vitamin D CKD 5 (D) Parathyreoidektomie Paricalcitol (akt. Vit. D ersetzend) +/- Cinacalcet Aktives Vitamin D Phosphatbinder Abb. 9: Phosphatbinder im shpt-behandlungskonzept (mod. nach [13]) Dialyse, Ernährung, natives Vitamin D Allgemein sollte in den Stadien 3-5D von einer Langzeitbehandlung mit aluminiumhaltigen Phosphatbindern abgesehen werden (1C). Das shpt-behandlungskonzept sieht ebenfalls begleitende diätetische Maßnahmen vor, die eine übermäßige Phosphatzufuhr, aber auch eine Mangelernährung vermeiden sollten [13]. Es wird erwähnt, dass meist Phosphatbinder erforderlich sind (s. Abb. 9). Parathormon Die Hauptaufgabe des Parathormons besteht darin, den Kalzium-Spiegel im Blut in sehr engen Grenzen konstant zu halten. Diese Wirkung wird über vier Mechanismen erzielt [16]: Freisetzung von Kalzium und Phosphat aus den Knochen Verminderte Phosphatrückresorption in der Niere und dadurch erhöhte Phosphatausscheidung mit dem Urin Erhöhte Kalziumrückresorption in der Niere Vermehrte Produktion von Calcitriol in der Niere, dadurch indirekte Erhöhung der Kalzium- und Phosphatabsorption im Darm Weiter oben wurde im Rahmen der Pathophysiologie der CKD-MBD beschrieben, dass aufgrund der entstehenden Hyperphosphat- und Hypokalzämie vermehrt Parathormon abgegeben wird (s. Abb. 3), die beeinträchtigte Niere jedoch nicht mehr in der Lage ist, adäquat auf diese erhöhten PTH-Spiegel zu reagieren. Parathormon-Bestimmung Die KDIGO-Leitlinie empfiehlt eine regelmäßige Kontrolle der Serum-PTH-Spiegel ab dem Stadium 3 der chronischen Nierenerkrankung (1C), deren Häufigkeit, wie auch für Serum- Phosphat und -Kalzium, am Vorhandensein und am Schweregrad der Laborabnormalitäten sowie am Verlauf der Progression der chronischen Niereninsuffizienz ausgerichtet werden sollten. Zur Orientierung werden von den Autoren folgende Überwachungsintervalle angegeben: 14

15 Fortgeschrittenes CKD-Stadium 4 CKD-Stadien 5 und 5D CKD-Stadium 3 Kalzium und Phosphat 6 12 Monate 3 6 Monate 1 3 Monate PTH und alkalische Phosphatase Ausgangswert 6 12 Monate 3 6 Monate Calcidiol Ausgangswert Ausgangswert Ausgangswert Tab. 6: Überwachungsintervalle unterschiedlicher Laborparameter, abhängig vom CKD-Stadium, verändert nach [9] Den Autoren zufolge erscheint es sinnvoll, die Bestimmungen häufiger durchzuführen, wenn bereits spezifische Behandlungen aufgrund von Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts begonnen oder wenn entsprechende Störungen identifiziert wurden. So kann die Therapieeffizienz überwacht bzw. Nebenwirkungen erfasst werden. Erfassung von Trends In der KDIGO-Leitlinie wird das Konzept verfolgt, dass Therapieentscheidungen auf Trends anstatt auf einzelnen Laborwerten beruhen und alle vorliegenden Befunde zu Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts berücksichtigt werden sollten. Die Leitlinie lässt jedoch offen, wie solche Trends definiert sind, was im klinischen Alltag zu Verunsicherung führen kann. Infolgedessen erstellten Brandenburg et al. einen Praxisleitfaden zur Erfassung von PTH-Trends [17]. Sie sehen in der Variabilität dieses Markers das größte Problem bei der PTH-Bestimmung, die sich wiederum in die biologische, präanalytische (Probeentnahme und -transport) und analytische (Labormessung) Variabilität unterteilen lässt. Diese Variabilitätsbereiche können durch diverse Maßnahmen begrenzt werden (s. Tab. 7). Begrenzung der biologischen Variabilität präanalytischen Variabilität analytischen Variabilität durch Probeentnahme zur gleichen Tageszeit Probeentnahme am gleichen Wochentag Konstanthaltung des Vitamin-D-Status des Patienten oder anderer PTH-beeinflussender Therapien korrekte Handhabung der Proben (Kühlkette) Bote statt Postweg Verwendung des gleichen Assays Adjustierung der Werte, wenn unterschiedliche Assays zur Anwendung kamen Tab. 7: Optimierte ipth-messung durch Begrenzung unterschiedlicher Variabilitäten, verändert nach [17] 15

16 Bezüglich der analytischen Variabilität ist zu betonen, dass sich aus den verwendeten Assays relevante Unterschiede ergeben, beispielsweise zwischen sog. Zweit- und Drittgenerationentests, da letztere um bis zu 50 % niedrigere absolute Werte ergeben; aber auch verschiedene Assays der Zweitgeneration liefern bei CKD-Patienten deutlich unterschiedliche PTH-Werte, obgleich sich die Referenzbereiche oftmals nur marginal unterscheiden, s. Abb. 10. Demzufolge ist zu empfehlen, immer den gleichen Test zu verwenden. Mittelwerte PTH-Messungen Referenzbereich des jeweiligen Assays ipth (pg/ml) DiaSorin N-tact IRMA Ortho Vitros Beckmann Access Roche Elecsys Scantibodies Total intact PTH DiaSorin Liaison N-tact Siemens Immulite Abbott Architect Abb. 10: Mittelwerte PTH-Messungen: identische Proben, gemessen mit verschiedenen Assays der 2. Generation, verändert nach [22] Den Autoren der Arbeitsgruppe zufolge lässt sich ein Trend an einer Messreihe mit mindestens drei Messpunkten ablesen. Aufgrund der großen intraindividuellen PTH-Schwankungen auch unter konstanten Bedingungen (etwa 26 %) liege ein Trend erst dann vor, wenn zweimal in Folge gleichgerichtete Veränderungen mit einer im Endwert wenigstens 20-30%igen Veränderung vom Ausgangswert festgestellt werden [17]. Nicht oxidiertes Parathormon (n-ox PTH) Abhängig von Entzündung und oxidativem Stress liegt bei Dialysepatienten neben dem biologisch aktiven, nicht oxidierten Parathormon (n-ox PTH) mehr oder weniger oxidiertes, biologisch nicht aktives, PTH vor. Neuere Untersuchungen zeigen, dass die Oxidation von PTH zum Wegfall der biologischen Wirkung führt [26]. Die klassischen PTH-Messmethoden berücksichtigen diesen Sachverhalt nicht, da sie nicht zwischen oxidiertem und nicht oxidiertem PTH unterscheiden können. Mit der von Hocher beschriebenen Methode [27] lässt sich das biologisch aktive n-ox PTH bestimmen, nachdem die oxidierten PTH-Moleküle mittels einer spezifischen Immunaffinitätssäule aus der Patientenprobe entfernt wurden. Derzeit ist unklar, welchen Stellenwert eine mögliche Messung von n-ox PTH im klinischen Alltag haben wird. 16

17 Parathormon im Rahmen der CKD-MBD-Therapie (nicht dialysepflichtige Patienten) Laut KDIGO-Leitlinien ist der optimale PTH-Bereich bei nicht dialysepflichtigen Patienten in den Stadien 3-5 nicht bekannt. Es wird jedoch empfohlen, dass Patienten mit ipth-werten oberhalb des Normalbereiches des jeweiligen Assays auf das Vorliegen einer Hyperphosphatund Hypokalzämie sowie eines Vitamin-D-Mangels untersucht und mit entsprechenden Maßnahmen behandelt werden sollten (diätetische Phosphatreduktion, Phosphatbinder, Kalziumsupplementierung, natives Vitamin D). Falls die PTH-Werte in dieser Patientengruppe trotz dieser Maßnahmen weiter steigen und bleibend über dem Normalbereich des jeweiligen Assays liegen, empfiehlt die Arbeitsgruppe eine Therapie mit Calcitriol oder aktiven Vitamin-D-Analoga [9]. In ähnlicher Weise wird im shpt-behandlungskonzept verfahren [13], in dem eine orale Behandlung mit aktivem Vitamin D (Calcitriol oder Alfacalcidol) in anfangs niedriger Dosis für jene Patienten vorgeschlagen wird, deren ipth- CKD 3 5 (nond) Paricalcitol (akt. Vit. D ersetzend) Aktives Vitamin D Phosphatbinder Ernährung, natives Vitamin D Abb. 11: Aktives Vitamin D im shpt-behandlungskonzept (mod. nach [13]) Wert deutlich über dem jeweiligen Zielbereich liegt oder im Trend (s.o.) ansteigt und deren Calcidiolspiegel im Normbereich sind (s. Abb. 11). Bei Ausbleiben der gewünschten PTH-Korrektur empfehlen die Autoren des shpt-behandlungskonzepts, die Dosis des aktiven Vitamin-D- Präparates zu erhöhen oder eine Umstellung auf Paricalcitol vorzunehmen. Dabei sollte auf eine engmaschige und initial häufigere Kontrolle des korrigierten Serumkalziumspiegels und des Serumphosphats geachtet werden. Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren und Kalzimimetika Die Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus fußt heute hauptsächlich auf folgenden drei Säulen (s. Abb. 12): Nicht selektive Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren (VDRAs) Selektive VDRAs Kalzimimetika 17

18 Vitamin D Selektive VDRAs Kalzimimetika Calcitriol Alfacalcidol Paricalcitol Cinacalcet Abb. 12: Strukturformeln nicht selektiver und selektiver VDRAs sowie vom Kalzimimetikum Cinacalcet Unter den nicht selektiven VDRAs repräsentiert Calcitriol das Molekül der ersten Generation. Molekulare Veränderungen an seiner Seitenkette führten zu der Entwicklung der nicht selektiven VDRAs der zweiten Generation (Alfacalcidol, Doxercalciferol). Nicht selektive VDRAs werden in der Leber zu aktivem Vitamin D (Calcitriol) metabolisiert. Weitere Veränderungen an der Seitenkette und des A-Rings führten zu Paricalcitol, das im Gegensatz zu Vitamin-D-Analoga nicht zu Calcitriol verstoffwechselt wird und in unveränderter Form den Vitamin-D-Rezeptor aktiviert. Vitamin D Koregulatoren RXR VDR 1,25D Paricalcitol Koregulatoren RXR VDR Paricalcitol Abb. 13: Schematische Darstellung: unterschiedliche VDR-Aktivatoren rekrutieren verschiedene Koregulatoren; RXR = Retinoid-X-Rezeptor Wie in Abb. 13 schematisch dargestellt, unterscheiden sich Vitamin-D-Analoga (hellgrün) und Paricalcitol (blau) hinsichtlich ihrer Bindung an den Vitamin-D-Rezeptor (VDR) sowie der anschließenden Rekrutierung diverser Koregulatoren. Dies führt auch zu einer unterschiedlichen Genexpression [18], welche die Grundlage für die selektive Wirkung von Paricalcitol bildet. Die unterschiedliche Genexpression lässt sich am Beispiel des kalziumbindenden Proteins Calbindin verdeutlichen. So zeigten Untersuchungen, dass die Aktivierung der intestinalen Kalziumresorption unter Paricalcitol deutlich geringer ist als bei nicht selektiven VDRAs [21]. Beim intestinalen Kalziumtransport handelt es sich um einen aktiven Transport: Kalzium wird über einen transmembranen Transporter in die Darmzelle befördert und muss an Calbindin andocken, 18

19 um von dort in den Blutstrom zu gelangen, s. Abb. 14. Das Protein wird jedoch erst gebildet, wenn der Vitamin-D-Rezeptor aktiviert wird. Im Gegensatz zu Paricalcitol führt Calcitriol zu einer deutlich stärkeren Induktion von Calbindin [21]. Epithelzelle apikal Ca 2+ im Darmlumen Ca 2+ - Kanal Ca 2+ -Calbindin Calbindin mrna basolateral Ca 2+ - Transporter Ca 2+ im Blut Ca ++ extrazellulär Ca++ Ca++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ VDR Calcitriol DNA intrazellulär Parathormon Parathyreoid- Zelle Abb. 14: Kalziumbindendes Protein Calbindin in der Darmzelle Abb. 15: Cinacalcet steigert die Sensitivität des Calcium-sensitiven Rezeptors Kalzimimetika erweitern die Therapieoptionen des shpt durch die Modulation der Empfindlichkeit des Calcium-sensing -Rezeptors (CaSR), die zu einer verminderten Freisetzung von Parathormon führt, s. Abb. 15. Parathormon im Rahmen der CKD-MBD-Therapie (dialysepflichtige Patienten) Der von der KDIGO empfohlene ipth-zielwertbereich für Dialysepatienten wird mit dem 2- bis 9-Fachen des oberen Normalbereichs des jeweiligen Assays angegeben [9, 11]. Bei erhöhten oder steigenden PTH-Werten wird dieser Patientengruppe die Verabreichung von Calcitriol, aktiven Vitamin-D-Analoga, Kalzimimetika oder einer Kombination von Kalzimimetika und Calcitriol oder aktiven Vitamin-D-Analoga empfohlen. CKD 3 5 (nond) Paricalcitol (akt. Vit. D ersetzend) Aktives Vitamin D Phosphatbinder Ernährung, natives Vitamin D CKD 5 (D) Parathyreoidektomie Paricalcitol (akt. Vit. D ersetzend) +/- Cinacalcet Aktives Vitamin D Phosphatbinder Dialyse, Ernährung, natives Vitamin D Abb. 16: Paricalcitol und Cinacalcet im shpt-behandlungskonzept (mod. nach [13]) Patienten mit einer Hyperkalzämie (1B) sowie einer Hyperphosphatämie (2D) wird geraten, Calcitriol oder andere aktive Vitamin-D-Analoga zu reduzieren oder abzusetzen. Dies geht mit dem shpt-behandlungskonzept konform, das eine Begrenzung und nötigenfalls Beendigung einer Therapie mit aktivem Vitamin D fordert, wenn eine drohende oder manifeste Hyperkalzämie 19

20 und/oder Hyperphosphatämie bereits vorliegt oder im Trend (s.o.) ein Kalzium- und/oder Phosphatanstieg offensichtlich wird. Aufgrund seiner relativ geringen Neigung zur Induktion einer Hyperkalzämie kann der selektive VDRA Paricalcitol eine Therapiealternative darstellen (auch schon bei Prädialyse-Patienten), s. Abb. 16 (links). Für Dialysepatienten sind Paricalcitol und das Kalzimimetikum Cinacalcet verfügbar (rechts). Durchschnittlicher Kalziumspiegel (mg/dl) Kalzium- und Phosphatspiegel Kalzium Phosphat Wochen seit der ersten Dosis der Studienmedikation Abb. 17: Kalzium- und Phosphatspiegel im Serum bei Paricalcitol- und Placebo-Patienten während der Behandlungsphase, verändert nach [19] Dass Paricalcitol nur minimale Auswirkungen auf den Kalziumspiegel hat, zeigte auch eine Arbeit von Coyne und Mitarbeitern, die 220 CKD-Patienten mit shpt in den Stadien 3 und 4 in ihre Untersuchung einschloss [19]. Hinsichtlich der Kalzium- sowie der Phosphatspiegel im Serum ergaben sich zwischen Paricalcitol und Placebo im Beobachtungszeitraum keine signifikanten Unterschiede (s. Abb. 17). Haufe und Kollegen führen in ihrem shpt-behandlungskonzept weiter aus, dass bei Dialysepatienten aufgrund der vorliegenden Studiendaten eine Monotherapie mit Paricalcitol zur shpt-behandlung gut geeignet sei. Mit den von ihnen beschriebenen Dosierungen war es dem Cinacalcet hinsichtlich der Erreichung des KDOQI-PTH-Zielbereiches überlegen, so die Autoren weiter. Screening 14 Tage Washout 4 Wochen Paricalcitol Randomisierung Placebo Paricalcitol (bei Hyperkalzämie: plus Cinacalcet) Behandlungsphase Tag 1 bis Woche 28 Abb. 18: Studiendesign der IMPACT-SHPT-Studie, adaptiert nach [20 ] Evaluationsphase Wochen 21 bis 28 Cinacalcet oral mit niedrig-dosiertem Vitamin D Sie führen dies zurück auf die 2012 im Nephrology Dialysis Transplantation veröffentlichte IMPACT-SHPT- Studie von Ketteler und Kollegen [20], die Paricalcitol mit Cinacalcet + niedrig dosiertem Vitamin D bei Dialysepatienten mit shpt verglich (s. Abb. 18). Die Randomisierung und Analysen der 28-wöchigen Studie wurden anhand der Verabreichung von Paricalcitol (i.v. oder oral) stratifiziert. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, der in den Wochen einen durchschnittlichen ipth-wert von pg/ml erreichte. Insgesamt wurden 211 Patienten (101 im i.v.- und 110 im oralen Stratum) in die primäre Analyse einbezogen. Es zeigte sich, dass im i.v.-stratum 57,7 % der Patienten in der Paricalcitol- und 32,7 % in der Cinacalcet-Gruppe den primären Endpunkt erreichten (p = 0,016). Im oralen Stratum lagen die entsprechenden prozentualen Anteile bei 54,4 % bzw. 43,4 % (p = 0,260), s. Abb Durchschnittlicher Phosphatspiegel (mg/dl) 20

21 Zusammenfassend kommen die Autoren zu dem Schluss, dass eine Paricalcitol-basierte Therapie mit oder ohne Cinacalcet im Vergleich zu Cinacalcet plus niedrig dosiertem Vitamin D bei hämodialysepflichtigen Patienten mit shpt zu einer stärkeren Senkung des ipth-spiegels in den Zielbereich führt und dies mit minimaler Auswirkung auf den Kalziumspiegel. Anteil der Patienten (%) IMPACT: Primärer Endpunkt Paricalcitol Cinacalcet p = 0,016 p = 0,260 57,7 54,4 32,7 30/52 16/49 i.v.-stratum 43,4 31/57 23/53 orales Stratum Abb. 19: IMPACT-SHPT-Studie: Anteil der Patienten, der den primären Wirksamkeitsendpunkt erreichte, verändert nach [20] Ebenfalls bei CKD-5D-Patienten mit shpt untersuchten Mitarbeiter der EVOLVE-Studie (Evaluation of Cinacalcet Hydrochloride Therapy to Lower Cardiovascular Events), ob eine Therapie mit dem Kalzimimetikum Cinacalcet die Mortalität und kardiovaskuläre Ereignisse im Vergleich zu Placebo zu senken vermag [23]. In der randomisierten, doppelblinden Studie wurden beinahe 4000 Patienten für einen Zeitraum von bis zu 64 Monaten untersucht. Der primäre, kombinierte Endpunkt, definiert als Zeit bis zum Tod oder dem ersten, nicht tödlichen kardiovaskulären Ereignis (Myokardinfarkt, Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina pectoris, Herzinsuffizienz oder eines peripheren vaskulären Ereignisses), wurde von 48,2 % der Cinacalcetund 49,2 % der Placebo-Gruppe erreicht (p = 0,11), s. Abb. 20. In der nicht adjustierten ITT-Analyse reduzierte Cinacalcet das Mortalitätsrisiko und das Risiko großer kardiovaskulärer Ereignisse in dieser Patientengruppe also nicht signifikant. Primärer, kombinierter Endpunkt Anteil der Patienten ohne Ereignis (%) Hazard Ratio 0,93 (95% CI, 0,85-1,02) p = 0,11 mit Log-rank-Test Cinacalcet Placebo Studienmonat Anzahl gefährdeter Patienten Placebo Cinacalcet Abb. 20: EVOLVE-Studie: ITT-Analyse des primären, kombinierten Endpunkts (Kaplan-Meier-Kurven), verändert nach [23] 21

22 CKD 5 (D) Parathyreoidektomie Paricalcitol (akt. Vit. D ersetzend) + /- Cinacalcet Aktives Vitamin D Phosphatbinder Dialyse, Ernährung, natives Vitamin D Abb. 21: Parathyreoidektomie im shpt-behandlungskonzept (mod. nach [13]) Bezüglich der beiden von der WHO als Nebenschilddrüsenantagonisten klassifizierten shpt- Therapeutika Paricalcitol und Cinacalcet wird im shpt-behandlungskonzept [13] betont, dass die Therapie dynamisch ist und an den PTH- Verlauf angepasst werden sollte (s. oben Erfassung von Trends ). Den Autoren zufolge ist eine Kombinationstherapie von Cinacalcet mit aktivem Vitamin D oder Paricalcitol möglich und oft sinnvoll. Eine Parathyreoidektomie ist schließlich indiziert, wenn die Palette der medikamentösen Therapieoptionenen ausgeschöpft ist (s. Abb. 21). Zusammenfassung: Therapieprinzipien von CKD-MBD Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass sich die Therapie im Rahmen einer CKD- MBD an folgenden Prinzipien orientieren sollte: Therapie des Vitamin-D-Mangels Ausgleich der Hypokalzämie Therapie der Hyperphosphatämie Senkung des Parathormonspiegels Hierzu geben die KDIGO-Leitlinien umfangreiche Empfehlungen unterschiedlicher Evidenzgrade zur Diagnose der Störungen des Mineral- und Knochenhaushalts bei chronischer Niereninsuffizienz sowie zu deren Behandlung. Aufgrund der derzeitigen Datenlage zu den therapeutischen Optionen lassen sich im klinischen Alltag jedoch nicht immer eindeutige Konsequenzen ableiten. Angesichts dieser Problematik stellte ein Expertengremium eine praktische Vorgehensweise mit pragmatischem Anspruch bei der Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus vor, die als Orientierungshilfe für einen generellen, zusammenhängenden Therapieansatz dienen kann (s. Abb. 22). Die spezielle Situation des individuellen Patienten darf nach Ansicht der Autoren jedoch keinesfalls vernachlässigt werden. PTX Kombinationstherapie Paricalcitol plus Cinacalcet Einsatz von Paricalcitol (alle CKD-Stadien) oder Cinacalcet (CKD 5D) (= Nebenschilddrüsenantagonisten) Hochtitrieren der aktiven Vitamin-D-Dosis unter Monitoring der Serum-Kalziumund Serum-Phospat-Spiegel oder Paricalcitol Einsatz von aktivem Vitamin D in niedriger Dosierung plus Phospatkontrolle Gabe von nativem Vitamin D (wird über alle Phasen beibehalten) Abb. 22: Schematische Darstellung des shpt-behandlungskonzepts (mod. nach [13]) 22

23 Literatur: [1] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney inter., Suppl. 2013;3: [2] Katja Segerer, Christoph Wanner. Niere und ableitende Harnwege Springer Verlag Berlin Heidelberg. [3] Levey AS et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009;150: [4] Beitrag von Prof. Dr. med. Jan Galle, Pressesprecher der DGfN, auf [5] Thomas C und Thomas L. Dtsch Arztebl Int. 2009;106: [6] Cockcroft DW und Gault MH. Nephron. 1976;16: [7] Stevens LA et al. J Nephrol. 2008;21: [8] Stenvinkel P et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3: [9] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney International 2009; 76 (Suppl 113):S1-S130. [10] Brown AJ et al. Am J Physiol. 1999;277:F157-F175. [11] Ketteler M und Eckardt KU. Nephrologe. 2009;5: [12] Pilz S et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26: [13] Haufe CC et al. Nieren- und Hochdruckkrankheiten. 2013;42: [14] Block GA et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15: [15] Moe SM und Chertow GM. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1: [16] Floege J, Ketteler M: CME shpt: Pathophysiologie des sekundären Hyperparathyreoidismus. Georg Thieme Verlag KG, [17] Brandenburg VM et al. Nephrologe. 2011;3: [18] Andress D. Drugs. 2007;67: [19] Coyne D et al. Am J Kidney Dis. 2006;47: [20] Ketteler M et al. Nephrol Dial Transplant. 2012;27: [21] Brown AJ et al. J Lab Clin Med. 2002;139: [22] Cavalier E et al. Nephrol Dial Transplant. 2012;27: [23] EVOLVE Trial Investigators. N Engl J Med. 2012;367: [24] Go AS et al. N Engl J Med. 2004;351: [25] Jimbo R und Shimosawa T. Int J Hypertens. 2014;2014: [26] Hocher B et al. Kidney Blood Press Res. 2013;37: [27] Hocher B et al. PLoS One. 2012;7:e [28] Holick MF. N Engl J Med. 2007;357:

24 3 CME-Punkte Zertifiziert von der Ärztekammer Nordrhein Impressum: Autor: Prof. Dr. med. Helmut Geiger, Leiter des Funktionsbereiches Nephrologie des Universitätsklinikums Frankfurt Redaktion und Veranstalter: FAI GmbH, Köln Mit freundlicher Unterstützung der AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Wiesbaden 24