Investigator-Initiierte Studien Von der Idee bis zur Durchführung

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1 1 Investigator-Initiierte Studien Von der Idee bis zur Durchführung Klinische Studienzentrale (CSC) Martina Beckmann Gesundheitsmanager

2 2 Definition von Ärzten/Wissenschaftlern initiierte klinische Prüfungen (IIT) Fehlen eines kommerziellen Sponsors (Pharmaindustrie) = nicht-kommerzielle Prüfung ( = finanzieller Förderer ) häufige Ziele: Prüfungen der Phase IV Verbesserung bekannter Therapieund Behandlungskonzepte (Therapieoptimierung), Test zugelassener AM in anderer Indikation o. an neuem Patientengut aber auch andere Studienphasen mit nicht zugelassenen AM

3 3 Erstberatung Art der Prüfung (AMG, MPG, NIS, Sonstiges), mono- oder multizentrisch, ggfs. BfS (Antragsstellung notwendig, wenn ja welche?) Vorerfahrungen mit Prüfungen im Prüfzentrum, des Studienteams (GCP-Kurs?) finanzielle Situation (wer ist finanzieller Förderer Verträge im CSC und ReFo gegenlesen lassen), Kostenkalkulation mögliche Kooperationen: Labor, Apotheke, Biostatistik interne Vereinbarungen Beantragung Sponsorschaft durch die Universität

4 4 Hilfe beim Abschluss der Versicherung Patienteninformation (Inhalt) Erstellung eines CRF geplantes SAE-Management Hinweis auf Monitoring Antragstellung EK und BfArM Hilfe bei der Registrierung nach Art der Prüfung EudraCT Modul 1/2 und

5 5 Vorstellung des Deutsches Registers Klinische Studien (DRKS) zur Studienregistrierung ( Ausgabe von Formblättern (z.b. Studienanmeldeformulare im CSC für Apotheke, Biostatistik im CSC) Abschluss eines Sponsor-Prüfer-Vertrages/ Prüfzentrumsverträgen bei IITs zwischen Universität (vertreten durch den Dekan) in Zusammenarbeit mit Refo und Stabsstelle Recht und Prüfer sowie beteiligten Zentren Absprache zu geplanten Folgeberatungen

6 6 Behördeneinreichung AMG 40 (1) [ ] Die klinische Prüfung eines Arzneimittels bei Menschen darf vom Sponsor nur begonnen werden, wenn die zuständige Ethik-Kommission diese nach Maßgabe des 42 Abs. 1 zustimmend bewertet und die zuständige Bundesoberbehörde diese nach Maßgabe des 42 Abs. genehmigt hat.

7 7 AMG 42 (2) [ ] Der Sponsor hat dabei alle Angaben und Unterlagen vorzulegen, die diese zur Bewertung benötigt, insbesondere die Ergebnisse der analytischen und der pharmakologischtoxikologischen Prüfung sowie den Prüfplan und die klinischen Angaben zum Arzneimittel einschließlich der Prüferinformation. Investigator Brochure = IB Investigational Medicinal Product Dossier, IMPD Fachinformation = Summary of Product Characteristics = SmPC

8 8 Zuständige Bundesoberbehörden für Klinischen Prüfungen von Arzneimittelstudien in Deutschland Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) Paul Ehrlich Institut (PEI) Zuständig für Sera, Impfstoffe, Gewebs- und Knochenmarkszubereitung Bundesamt für Strahlenschutz (BfS)

9 9 Einzureichende Unterlagen (GCP-V 7 Abs.2) Antragsformular welches über das Internet im Dialog dem EudraCT erzeugt werden kann (Modul 1) Die dem Antrag beizufügenden Unterlagen können in deutscher oder in englischer Sprache abgefasst sein, soweit im Folgenden nichts anderes bestimmt ist. Antrag und Unterlagen sind zusätzlich auf einem elektronischen Datenträger einzureichen.

10 10 Änderung der Homepage am European Clinical Trial Database (EudraCT) Erster Schritt ist die Beantragung einer EudraCT-Nr.

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14 14 Meldeverfahren für die EudraCT Datenbank Schritt 1 Schritt 2 Schritt 3 Schritt 4 Beantragen eines Sicherheits-Codes Beantragen einer EudraCT- Studien-Nummer Ausfüllen des Clinical Trial Application Form Access to EudraCT Application Apply for Security Code Apply for EudraCT Number Click here to create a new Clinical Trial Application Bearbeiten eines gespeicherten Clinical Trial Application Form Click here to load a saved Clinical Trial Application Namens des Beantragenden eine -Adresse zum Empfang des Codes - Name der Organisation des Antragstellers - Sitz/Adresse (Land, Stadt) der Organisation des Antragstellers - ggf. durch den Sponsor vergebene Code-Nr. des Prüfplans - Name Antragsteller - Adresse - Antragsteller, zum Versand der EudraCT-Nummer Ausfüllen möglich lokal - im xml-format - gespeicherte Clinical Trial Application Form kann aufgerufen und geändert werden Der Sicherheitscode wird umgehend an die angegebene -Adresse zugestellt. Der Code gilt für die Beantragung einer klinischen Prüfung und ist nur 24 Stunden gültig. Die EudraCT-Nummer wird per zugestellt. Dieses ist unbedingt aufzubewahren. Es muss elektronisch und papierbasiert den Antragsunterlagen beigelegt werden. Das Clinical Trial Application Form muss vor und während des Ausfüllens regelmäßig lokal gespeichert werden. Es kann dann zur weiteren Bearbeitung wieder geladen werden. Das Clinical Trial Application Form muss, sowohl im xml- wie auch im pdf-format auf CD- ROM gespeichert und eingereicht werden.

15 15 Unterlagen Ethikkommission (GCP-V 7 Abs. 2) Die gleichen Unterlagen wie bei der BOB. Zusätzlich jedoch nach GCP-V 7 Abs. 3 folgende Unterlagen: Erläuterung der Bedeutung der klinischen Prüfung, Erklärung zur Einbeziehung möglicherweise vom Sponsor oder Prüfer abhängiger Personen, Angaben zur Finanzierung der klinischen Prüfung, Lebensläufe (wichtig nur Dienstanschrift) und andere geeignete Qualifikationsnachweise der Prüfer Angaben zu möglichen wirtschaftlichen und anderen Interessen der Prüfer im Zusammenhang mit den Prüfpräparaten

16 Anzeige der Teilnahme an einer Klinischen Prüfung bei der Landesoberbehörde nach Genehmigung durch EK und BOB 16 Landesverwaltungsamt Sachsen-Anhalt Referat Gesundheitswesen, Pharmazie Bereich 604.c - Pharmazie Ernst-Kamieth-Straße Halle/Saale Telefon ; Telefax pharmazie@lvwa.sachsen-anhalt.de Website: Dr. Bärbel zur Horst-Meyer (GMP-Inspektorin, GCP) baerbel.zurhorst-meyer@lvwa.sachsen-anhalt.de

17 17 ZLG-Formular: Formblatt zur Anzeige einer klinischen Prüfung gemäß 67 Abs. 1 und 3 AMG und 12 Abs. 1-3 GCP-V bei der zuständigen Landesbehörde Nur diese Anzeige, keine weiteren Prüfungsunterlagen Kann durch Prüfer oder Sponsor erfolgen Anzeigepflicht für beteiligte deutsche Prüfzentren bei der zuständigen Landesbehörde Ihres Bundeslandes; für internationale multizentrischen Prüfungen bei der zuständigen Bundesoberbehörde (competent authority) des Landes

18 18 GCP-V 10 (1) Nachträgliche Änderungen Änderungen einer von der zuständigen BOB genehmigten oder von der zuständigen EK zustimmend bewerteten klinischen Prüfung, die geeignet sind:

19 19 sich auf die Sicherheit der betroffenen Personen auszuwirken die Auslegung der wissenschaftlichen Dokumente, auf die die Prüfung gestützt wird, oder die wissenschaftliche Aussagekraft der Studienergebnisse zu beeinflussen, die Art der Leitung oder Durchführung der klinischen Prüfung wesentlich zu verändern, die Qualität oder Unbedenklichkeit der Prüfpräparate zu beeinträchtigen oder bei klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln, die aus gentechnisch veränderten Organismen bestehen oder diese enthalten, die Risikobewertung für die Gesundheit nicht betroffener Personen und die Umwelt zu verändern

20 20 GCP-V 11 Maßnahmen zum Schutz vor unmittelbarer Gefahr (1) Unbeschadet des 10 treffen der Sponsor und der Prüfer unverzüglich alle gebotenen Maßnahmen zum Schutz der betroffenen Personen vor unmittelbarer Gefahr, wenn neue Umstände die Sicherheit der betroffenen Personen beeinträchtigen können.

21 21 GCP-V 13 (8) Der Sponsor unterrichtet die zuständige Behörde [ ] innerhalb von 90 Tagen über die Beendigung der klinischen Prüfung. Wurde die klinische Prüfung [ ] abgebrochen oder unterbrochen, erfolgt die Unterrichtung innerhalb von 15 Tagen

22 22 Die Registrierung einer klinischen Prüfung erfolgt nach der Erlangung aller Genehmigungen aber vor Einschluss des ersten Patienten. Registrierung in Primären Register soll verhindern, dass negative Studienergebnisse nicht publiziert werden Primäre Register sind von der WHO anerkannt und entsprechen bestimmten Qualitätskriterien.

23 23 Es gibt vier von der WHO anerkannte primäre Studienregister: Clinicaltrials.gov Current Controlled Trial Deutsches Register Klinische Studien (seit Oktober 2008) EU Clinical Trials Register (seit März 2011) Mit einer Registrierung im DRKS sind damit die Anforderungen des ICMJE als Voraussetzung für eine Veröffentlichung erfüllt.

24 24 Damit eine Klinische Prüfung in allen internationalen und nationalen Registern wieder gefunden wird, etablierte die WHO eine Universal Trial Number (UTN) UTN (Universal Trial Number) eindeutigen Identifikation Klinischer Prüfungen sollte vom Sponsor oder Prüfer (Investigator) auf Homepage der WHO bezogen werden ist Teil der Identifikationsnummer der Klinischen Prüfung wird an alle Stellen, mit denen Daten ausgetauscht werden übermittelt sollte im Prüfplan aufgeführt werden UTN gilt weltweit als Identifikationsnummer Ist keine Registrierungsnummer, weshalb sie als Sekundär-ID zu übermitteln ist, bei Registrierung der Klinischen Prüfung

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27 27 Definition Prüfplan GCP-V 3 (2) Beschreibung der Zielsetzung, Planung, Methodik, statistischen Erwägungen und Organisation einer klinischen Prüfung Definition Prüfplan ICH-GCP 1.44: A document that describes the objective(s), design, methodology, statistical considerations, and organization of a trial. The protocol usually also gives the background and rationale for the trial, but these could be provided in other protocol referenced documents. Abschnitt 6 widmet sich ausschließlich dem Prüfplan

28 Allgemeine Informationen 6.2. Hintergrundinformationen 6.3. Beschreibung der Zielkriterien und der Begründung für die Durchführung der klinischen Prüfungen 6.4. Studiendesign 6.5. Selections und Ausschlusskriterien für den Teilnehmer der Klinischen Prüfung

29 Intervention beim Teilnehmer der klinischen Prüfung 6.7 Wirksamkeitsparameter 6.8 Sicherheitsparameter 6.9 Statistik 6.10 Direkter Zugang zu den Source Data 6.11 Qualitätskontrolle und -sicherung 6.12 Ethische Aspekte

30 Datenmanagement und -speicherung 6.14 Finanzierung und Versicherung 6.15 Regelung zur Veröffentlichung 6.16 Supplements Da die Inhalte in ICH-GCP E6 knapp gehalten sind, Verweis auf: ICH-GCP E3 Structure and Content of Clinical Study Reports.

31 31 Der Prüfplan soll inhaltlich so formuliert sein, dass durch seine Befolgung die zwei Grundsätze von ICH-GCP erfüllt werden: Das die Rechte, Sicherheit und das Wohlergehen der Studienteilnehmer geschützt sind. Die Daten glaubwürdig sind.

32 32 Datenmanagement Hauptanforderungen nach ICH-GCP: - Entwickeln und Validieren von Prüfbögen (CRFs) - Validierung des EDV-Systems - SOPs (für die Nutzung des EDV-Systems) - Audit trail - Zugangskontrolle - Backup der Daten - Verblindung sicherstellen

33 33 Patienteneinwilligung = Informed Consent Form Anforderungen nach ICH-GCP : Unter der Seite finden Sie einen Assistenten zur Erstellung einer Patienteneinwilligung (PEW). Hier sind Erläuterung und Standardsätze vorzufinden, welche das Erstellen einer PEW erleichtern. Vorlagen beim Arbeitskreis der medizinischen Ethikkommissionen ak-med-ethik-komm.de/arbeitsunterlagen /Formulare

34 34 GCP-V 3 Prüfmedikation (3) Darreichungsformen von Wirkstoffen oder Placebos, die in einer klinischen Prüfung am Menschen getestet oder als Vergleichspräparate verwendet [ ] werden. GCP-V 4 (2) Der Sponsor muss sicherstellen, dass die Herstellung und Prüfung des Prüfpräparates den Angaben des [...] eingereichten Dossiers zum Prüfpräparat entspricht und [...]. Bei Verwendung zugelassener Arzneimittel [ ] gelten die Anforderungen als erfüllt, soweit der Sponsor bis auf die Kennzeichnung keine weiteren Herstellungsvorgänge unternimmt.

35 35 Rechtliche Grundlagen: ICH-GCP 4.6 Prüfarzt ICH-GCP Dokumentation ICH-GCP Kontrolle bzgl. der PM 5 (1) GCP-V Kennzeichnung der Prüfmedikation

36 36 Zusammenarbeit mit Apotheke!! Bestandsaufnahme PM Ausgabe der Prüfmedikation Rücknahme vom Patienten Patienten Compliance Prüfzentrum zum Sponsor ACHTUNG! Es kann mehr als ein Log geben am Zentrum: Ausgabe-Log pro Patient Ausgabe-Log für das Prüfzentrum Ausgabe-Log für jede PM

37 Arzneimittelsicherheit = Pharmakovigilanz 37 griech. Pharmacon = Heilmittel, Gift, Zaubermittel lat. Vigilantia = Wachheit, Schlauheit Bedeutet die laufende und systematische Überwachung der Sicherheit eines Fertigarzneimittels für Mensch oder Tier mit dem Ziel, dessen unerwünschte Wirkungen zu entdecken, zu beurteilen und zu verstehen, um entsprechende Maßnahmen zur Risikominimierung ergreifen zu können.

38 38 RL 2001/83/EG Änderungsrichtlinie 2010/84/EG RL 2001/20/EG zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln; vom Eudralex VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use Aktuelle Fassung des AMG vom ICH-GCP E6 Leitlinie zur guten klinischen Praxis von 1997 Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP-Verordnung GCP-V)

39 39 RL 2010/84/EG = Änderungsrichtlinie zur RL 2001/83/EG RL zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel hinsichtlich Pharmakovigilanz RL 2001/20/EG Artikel 2: Begriffe m) unerwünschtes Ereignis n) Nebenwirkung o) Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis p) unerwartete Nebenwirkung Artikel 16: Berichte über Unerwünschte Ereignisse Artikel 17: Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen

40 40 AMG Begriffe (13) Nebenwirkungen Abschnitt 10: Pharmakovigilanz Bezieht sich im Großen und Ganzen auf den Inhaber der Zulassung! 63 AMG Meldeverpflichtungen für zugelassene AM

41 41 ICH-GCP E6 4. Prüfer 4.11 Meldung von unerwünschten Ereignissen 5. Sponsor 5.16 Informationen zur Sicherheit 5.17 Meldung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen 6.8 Bewertung der Sicherheit ICH Guideline E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedicted Reporting

42 42 3 Begriffsbestimmungen GCP-V (6) Unerwünschtes Ereignis (7) Nebenwirkung (8) Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (9) Unerwartete Nebenwirkung 12 Anzeige-, Dokumentations- und Mitteilungspflichten des Prüfers 13 Dokumentations- und Mitteilungspflichten des Sponsors

43 43 Begriffe UE/AE Unerwünschtes Ereignis / Adverse Event SUE/SAE Schwerwiegendes UE / Serious AE UAW/ADR Unerwünschte Arzneimittelwirkung / Adverse Drug Reaction SAR Schwerwiegende Arzneimittelwirkung/ Serious Adverse Reaction SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction

44 44 Unerwünschtes Ereignis (UE), Adverse Event (AE) GCP-V 3 (6) Jedes nachteilige Vorkommnis, das einer betroffenen Person widerfährt, der ein Prüfpräparat verabreicht wurde, und das nicht notwendigerweise in ursächlichem Zusammenhang mit dieser Behandlung steht keine Kausalität ggf. anormale Laborbefunde neu aufgetretene/verstärkte Begleiterkrankungen (z. B. Erkältung, Durchfall, Migräne, Zahn-OP, Blasenentzündung) ggf. ausgeprägte Schwankungen in der Intensität von bekannten Begleiterkrankungen neue oder geänderte Begleitmedikation kann auf AEs hinweisen

45 45 Dokumentation Aes (im CRF + Line-Listing durch Prüfer) je Patient mit fortlaufender Nummer Beginn / Ende / Anhaltend (ongoing) Seriousness SAE Intensität (Schweregrad) Therapie erforderlich? Vorgehen bzgl. der Prüfmedikation

46 46 Schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis (SUE) / Serious Adverse Event (SAE) GCP-V 3 (8) Erfüllt ein AE eine der folgenden Bedingungen: tödlich oder lebensbedrohend erfordert oder verlängert eine stationäre Behandlung (nicht ein vorher geplanter Krankenhausaufenthalt) führt zu einer bleibenden- oder schwerwiegenden Behinderung führt zur Invalidität führt zu kongenitaler Anomalie oder einem Geburtsfehler

47 47 Mild Bewertung der Schweregrades / Intensity (Severity) Moderate Severe (schwer) Merke: Seriousness Severity Seriousness bewertet ob ein AE schwerwiegend ist Severity bewertet die Intensität eines AEs

48 48 Unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) / Adverse Drug Reaction (ADR) AMG 4 (13), S.1 Nebenwirkungen sind bei Arzneimitteln, die zur Anwendung bei Menschen bestimmt sind, schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf das Arzneimittel. GCP-V 3 (7) Nebenwirkung ist jede nachteilige Reaktion auf ein Prüfpräparat, unabhängig von der Dosierung. Die Kausalität muss bewertet und der ursächliche Zusammenhang gegeben sein Zweitbewerter (second assessment) In der Regel der LKP, sollte dieser aber der Melder des SAEs sein benötigt man wenigstens einen Stellvertreter (besser zwei oder mehr), damit fristgerechte Meldung von SAEs gewährleistet ist.

49 49 Achtung! Keine gesetzliche Vorgabe zur Definition von Kausalität! Kausalitätsbewertung der WHO ( certain (sicher) probable/likely (wahrscheinlich) possible (möglich) unlikely (unwahrscheinlich) conditional/unclassified (bedingt bewertbar) unassesable/unclassifiable (nicht bewertbar) Kausilitätsbewertung wird durch den Prüfarzt/Zweitbewerter und den Sponsor vorgenommen. Wird Kausalität nicht gleich bewertet, sind beide Einschätzungen zu berichten.

50 50 Bewertung, ob SAR erwartet (expected = SESAR) oder unerwartet (unexpected = SUSAR)) ist! Wird durch den Sponsor vorgenommen, mit Hilfe der relevanten Referenzdokumente: 1. Nicht zugelassenes AM: Investigator Brochure (IB) 2. Zugelassenes AM: Fachinformation = SmPC (Summary of Product Characteristics) SAR ist unerwartet und schwerwieged, wenn die Natur, der Schweregrad und die Folgen so nicht im Referenzdokument beschrieben sind!

51 51 Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) Schwerwiegend Unerwartet Kausalzusammenhang Definition beachten! Ca. 80% der an das BfArM gemeldeten SUSARs entsprechen nicht der Definition!

52 52 Expectedness SAR SUSAR Causality Seriousness SAE AE

53 Meldewege und pflichten 53 Prüfer. hat den Sponsor unverzüglich nach Kenntnisnahme über das Auftreten eines SAEs, ausgenommen Ereignisse über die laut Prüfplan oder Prüferinformation nicht unverzüglich berichtet werden muss, zu unterrichten und ihm anschließend einen ausführlichen schriftlichen Bericht zu übermitteln. Personenbezogene Daten sind vor ihrer Übermittlung unter Verwendung des Identifizierungscodes zu verblinden. 12 GCP-V

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57 57 Sponsor hat bei jedem ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall einer unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung (SUSAR), die zu einem Todesfall geführt hat oder lebensbedrohlich ist, unverzüglich, spätestens aber innerhalb von sieben Tagen nach Bekanntwerden [...] und innerhalb von höchstens acht weiteren Tagen die weiteren relevanten Informationen zu übermitteln. 13 GCP-V

58 58.hat über jeden ihm bekannt gewordenen Verdachtsfall eines SUSAR unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die zuständige Ethik-Kommission, die zuständige nationale Bundesoberbehörde, die Behörde [...] in deren Hoheitsgebiet (andere teilnehmende Länder) die klinische Prüfung auch durchgeführt wird, sowie die an der klinischen Prüfung beteiligten Prüfer zu unterrichten.

59 59 Meldung eines Verdachtsfall SUSARs an die Behörden muss immer entblindet erfolgen.

60 60 GCP-V 13 (4) Der Sponsor unterrichtet unverzüglich, spätestens aber innerhalb von 15 Tagen nach Bekanntwerden, die zuständige Bundesoberbehörde, die zuständige Ethik- Kommission und die zuständigen Behörden anderer Mitgliedstaaten [...] in deren Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt wird, über jeden Sachverhalt, der eine erneute Überprüfung der Nutzen-Risiko-Bewertung des Prüfpräparates erfordert.

61 61 Das gilt besonders für: 1. Einzelfallberichte von erwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen mit einem unerwarteten Ausgang, 2. eine Erhöhung der Häufigkeit erwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen, die als klinisch relevant bewertet wird, 3. Verdachtsfälle schwerwiegender unerwarteter Nebenwirkungen, die sich ereigneten, nachdem die betroffene Person die klinische Prüfung bereits beendet hat, 4. Ereignisse im Zusammenhang mit der Studiendurchführung oder der Entwicklung des Prüfpräparates, die möglicherweise die Sicherheit der betroffenen Personen gefährden.

62 62 Der Sponsor hat alle ihm von den Prüfern mitgeteilten unerwünschten Ereignisse (SAEs) ausführlich zu dokumentieren (SAE-Line-Listing beim Sponsor). Diese Aufzeichnungen werden der zuständigen Bundesoberbehörde [...] in deren Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt wird, auf Anforderung übermittelt.

63 63 Development Safety Update Report (DSUR) ICH guideline E2F: Note for guidance on development safety update reports Achtung! Früher Annual Safety Report (ASR) Zusätzlich zu den Einzelfallmeldungen muss der Sponsor jährlich oder auf Verlangen einen Sicherheitsbericht über die klinische Prüfung erstellen Frist beginnt mit Datum der Genehmigung durch BOB = Date of Birth DSUR wird Substanzbezogen und nicht für einzelne Studie erstellt - aber häufig nur eine Studie mit dieser Substanz in der Sponsorverantwortung!!

64 64 Spezialfall Schwangerschaft Ist in der aktuellen gesetzlichen Regelung nicht ausreichend bedacht Meldung orientiert sich an Eudralex: Volume 9A (5.4) Meldung über das Auftreten und den Ausgang der Schwangerschaft Schwangerschaften gemäß AVB für klinische Prüfungen nicht mit versichert Meldung auch, wenn Partnerin von Prüfungsteilnehmer schwanger wird Meldung muss unverzüglich vom Prüfer an den Sponsor gehen Meldewege und -formulare gemäß Beschreibung im Prüfplan Führt meist zum Abbruch der Studie für Studienteilnehmerin

65 65 Data Monitoring Committee = DMC EMA: CHMP Guideline on Data Monitoring Committee, 2005 FDA: Guidance for Clinical Trial Sponsors - Establishment and Operation of Clinical Trial Data Monitoring Committees, 2006 DSMB = Data Safety Monitoring Board WHO: Operational Guideline for the Establishment and Functioning of Data and Safety Monitoring Committees = unabhängiges Kommittee das vom Sponsor (in Zusammenarbeit mit dem LKP) eingesetzt werden kann!

66 Wann sollte ein DMC eingerichtet werden? Betrachtung der Indikation Studienendpunkte Studienpopulation bisher bekannte Charakteristik Prüfprodukt (z.b. Langzeitstudien) viele bekannte Nebenwirkungen Kinder, geistig Behinderte) 66 Besetzung: erfahrener klinischer Mediziner zur betreffenden Indikation, ausreichend biostatistische Erfahrung Erfahrung bei ethischen Fragestellungen wenigstens der Vorsitzende sollte schon in einem DMC gearbeitet haben!

67 67 Aufgaben eines DMC Beratung des Sponsors Beobachtung des Fortgangs, Bewertung der Sicherheitsdaten (Zwischenanalysen), Anpassung der Risiko-Nutzen-Bewertung Empfehlungen für den Sponsor zu Fortgang, Unterbrechung, Abbruch / Beendigung (auch im positiven Sinne möglich) oder Änderung Vorgehen DMC sollte im Prüfplan oder Manual genau beschrieben werden Verantwortlichkeiten, Meldewege Fristen für Meetings Art (offen oder geschlossen) Regelung der Entblindung ist wichtig

68 68 Pharmakovigilanz bei NIS Im Beobachtungsplan wird der Berichtsprozess über beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen von den Studienärzten an den Auftraggeber der NIS (z. B. Studienleiter, Zulasser oder Behörde) festgelegt. Ausfüllen des Berichtsbogen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach 62 AMG und Weiterleitung an BfArM oder PEI, eventuell Arzneimittelkommission der deutschen Apotheker Vorgehen nach Routinevorgabe (als würde aus der täglichen Praxis heraus gemeldet werden)

69 69 Ergebnisbericht Verpflichtung zur Übermittlung von Ergebnisberichten klinischer Prüfungen gemäß 42b AMG

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71 71 Quellen 1. alle relevanten Gesetze und Verordnungen 2. Internet-Seiten des BfArM, DRKS, EMA, ZLG, 3. Webinar Änderung des AMG Auswirkungen auf Klinische Prüfungen durch ZKS Köln am 17. Oktober 2012, Vortrag Dr. Andreas Stöhr GCP-Refresher-Kurs