Spannungsfeld Reizdarmsyndrom und Gluten

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1 Online-Schulung Spannungsfeld Reizdarmsyndrom und Gluten Dr. Michael Schumann und Dr. Christian Barmeyer Gastroenterologie Campus Benjamin Franklin Charité Universitätsmedizin Berlin Online-Schulung - Ernährungsberatung in der Praxis Seite 1

2 Gliederung Was ist ein Reizdarmsyndrom (RDS)? Pathophysiologie Symptomatik Was ist Gluten? Gluten-assoziierte Erkrankungen Diagnostik des RDS Therapie des RDS FODMAPs und ihre Rolle in der Therapie des RDS Zusammenfassung

3 Was ist ein Reizdarmsyndrom (RDS)? Lerninhalte dieses Kapitels: Erklärung Definitionen Rom-III-Kriterien S3-Leitlinie 2011 Prävalenz

4 Das Reizdarmsyndrom ist letztlich in seiner Genese nicht geklärt ist eine funktionelle Störung des Darms Symptomatik einer Darmerkrankung Diagnostik Patientenorientierte, ganzheitliche Beratung Diagnosestellung einer organischen Darmerkrankung Funktionelle Darmerkrankung

5 Definitionen des Reizdarmsyndroms gab es viele: Manning 1978 Kruis 1984 Rom I 1990 Rom II 1999 Rom III 2006 Zuletzt: Die deutsche S3-Leitlinie 2011

6 Rom-III-Kriterien 1. Abdominelle Schmerzen/Unwohlsein verbunden mit veränderten Stuhlgewohnheiten > 3 Monate (> 3 Tage/Monat) 2. Fehlen struktureller bzw. biochemischer pathologischer Befunde 3. Assoziiert mit mindestens zwei der folgenden Kriterien Verbesserung der Beschwerden mit Stuhlentleerung Beschwerdebeginn mit Veränderung der Stuhlfrequenz Beschwerdebeginn mit Veränderung der Stuhlkonsistenz Quelle: Rome III 2006

7 S3-Leitlinie 2011 Ein Reizdarmsyndrom liegt per definitionem vor: 1. Das Anhalten von zwei verschiedenen, chronischen (= länger als 3 Monate) Beschwerden (z. B. Bauchschmerzen, Blähungen), die auf den Darm bezogen werden können und in der Regel mit Stuhlgangsveränderungen einhergehen UND 2. Beschwerden begründen, dass der Patient einen Arzt aufsucht bzw. sind so stark, dass die Lebensqualität relevant beeinträchtigt wird UND 3. Andere Krankheitsbilder, welche wahrscheinlich für diese Symptome verantwortlich sind, liegen nicht vor Quelle: Layer et al., Z Gastroenterol 2011; 49:

8 Knackpunkte der Reizdarm-Leitlinie Die entscheidenden Punkte der Maßgaben der Reizdarm- Leitlinie im Vergleich zu vorherigen Empfehlungen: 1. Stuhlgangsveränderungen sind nicht mehr obligat 2. Lebensqualität hat Eingang gefunden 3. Eine Koloskopie ist zur Diagnosesicherung erforderlich 4. Die gynäkologische Untersuchung ist obligat

9 Epidemiologie des Reizdarmsyndroms Prävalenz wird in Studien je nach verwendeten Kriterien sehr heterogen berichtet (2,5% bis 34%) Gepoolte Prävalenzdarstellung zeigte 7% RDS ist häufiger bei Frauen (Frauen : Männer = 2 : 1) Quelle: Brandt et al. Am J Gastroenterol 2009; 104 (Suppl 1): S1 S35

10 Key Learnings RDS ist in seiner Genese nicht geklärt RDS ist eine funktionelle Störung des Darms Für Abklärung des RDS S3-Leitlinie wichtig Prävalenz variiert je nach verwendeten Kriterien Frauen doppelt so häufig betroffen wie Männer

11 Pathophysiologie Lerninhalte dieses Kapitels: Pathophysiologische Konzepte Immunaktivierung Serotonin, PAR und Barriere Gluten, ATI, FODMAP

12 Pathophysiologische Konzepte Immunaktivierung Moderate entzündliche Aktivität in der Darmmukosa Calprotectin im Stuhl nicht erhöht Keine eindeutige Rolle für das adaptive Immunsystem Widersprüchliche Daten zur Rolle der B-Lymphozyten und L. propria-t-lymphozyten Erhöhte Aktivierbarkeit der innate immunity Monozyten/Makrophagen produzieren mehr pro-inflammatorische Zytokine: TNF-α, IL-6, IL-1β Vermehrt Mastzellen, erhöhte Mastzellaktivität (-> NO-, Tryptase-, Histamin- und Chymase-Sekretion) Quelle: Matricon et al., Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 1009

13 Pathophysiologische Konzepte Serotonin, PAR und Barriere Enterochromaffine Zellen (metabolische Aktivität) Serotoninproduktion bzw. -metabolisierung -> Serotonin (5-HT) Aktivierung der Protease-activated receptors (PAR) Luminale Expression der Proteasen Trypsin und Thrombin Erhöhte PAR-Aktivierung -> Hypersensitivität Defekt der mukosalen Barriere Intestinale Permeabilität (auch für Bakterien?) Defekte der Tight Junctions und Adherens Junctions Sekundär, d. h. als Folge der Aktivierung der innate immunity Zusätzlich primärer Barrieredefekt??? Quelle: Matricon et al., Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 1009

14 Pathophysiologische Konzepte Gluten, ATI, FODMAP Mehrere klinische Studien zeigen, dass Patienten mit einer Reizdarm-ähnlichen Symptomatik von einer glutenfreien Diät (GFD) profitieren In der Glutenfraktion der glutenhaltigen Getreide finden sich Amylase-Trypsin-Inhibitoren (ATIs) ATIs aktivieren eine Immunantwort über Toll-like receptor-4 (TLR4) TLR4 aktiviert als Mustererkennungsrezeptor die innate immunity Andere Arbeitsgruppen favorisieren die Elimination von FODMAPs (fermentierbare Oligo-, Di- und Monosaccharide sowie Polyole) als ursächlich für die Symptombesserung von RDS-Patienten unter GFD ( mehr zu FODMAPs) FODMAPs verursachen durch bakterielle Fermentierung eine vermehrte Gasbildung im Colon Quelle: Makharia et al., Nutrients 2015, 7, 10417

15 ATIs Zurück zur Gliederung TLR4 Intestinale Mikroflora??? IL-8 TNF-α Hypersensitivität Proteaseaktivität Thrombin -> PAR Barrieredefekt? Paneth-Zelle 5-HT Histamin Stammzelle Mastzellen Becherzelle Enterochromaffine Zelle TNFα, IL6 Enterozyt Seite 15 Monozyten

16 Key Learnings Immunaktivierung: Moderate entzündliche Aktivität in der Darmmukosa Keine eindeutige Rolle für das adaptive Immunsystem Erhöhte Aktivierbarkeit der innate immunity Serotonin, PAR und Barriere: Enterochromaffine Zellen (metabolische Aktivität) Aktivierung der Protease-activated receptors (PAR) Defekt der mukosalen Barriere Gluten, ATI, FODMAP: Mehrere klinische Studien zeigen: Patienten mit Reizdarm-ähnlicher Symptomatik profitieren von GFD In der Glutenfraktion der glutenhaltigen Getreide finden sich ATIs, die eine Immunantwort über TLR4 aktivieren Andere Arbeitsgruppen favorisieren die Elimination von FODMAPs als Ursache für Symptombesserung von RDS-Patienten unter GFD

17 Symptomatik Lerninhalte dieses Kapitels: Diagnosestellung des Reizdarmsyndroms Differenzialdiagnose des Diarrhoe-dominanten RDS Schmerz-dominanten RDS Obstipations-dominanten RDS Blähungs-dominanten RDS Studienlage

18 Diagnosestellung des Reizdarmsyndroms Zurück zur Gliederung Beschwerden sind mit einem Reizdarmsyndrom vereinbar (insbesondere Anamnese, Muster und Ausmaß) Symptomabhängig gezielter Ausschluss relevanter Differenzialdiagnosen (insbesondere bei Alarmsymptomen!) Quelle: Layer et al., Z Gastroenterol 2011; 49:

19 Differenzialdiagnose des Diarrhoe-dominanten RDS Infektiöse Kolitis, z. B. durch bakterielle Durchfallerreger, Clostridium difficile Kolitis, Würmer, Gardia lamblia, Kryptosporidien (z. B. bei HIV), Amoeben, Blastocystis hominis (nach Tropenreise), CMV-Kolitis (unter Immunsuppression) Infektiöse Erkrankungen unter Einbeziehung des Dünndarms: Morbus Whipple, Lambliasis, HIV- Enteropathie, Pilze: Histoplasmose bei HIV Chronisch-entzündliche Darmerkrankung (CED): Morbus Crohn, Colitis ulcerosa Zöliakie Bakterielle Fehlbesiedelung des Dünndarms (insbesondere bei Stenosen, Dünndarmdivertikel) Quelle: Layer et al., Z Gastroenterol 2011; 49:

20 Differenzialdiagnose des Diarrhoe-dominanten RDS Laktoseintoleranz bei Laktasemangel Mikroskopische Kolitis Chologene Diarrhoe Chronische Pankreatitis Autonome Neuropathie (Diabetes) Medikamentenunverträglichkeit Nahrungsmittelallergie Hyperthyreose Inkontinenz Hormonaktive neuroendokrine Tumore Kolorektales Karzinom (paradoxe Diarrhoe) Quelle: Layer et al., Z Gastroenterol 2011; 49:

21 Differenzialdiagnose des Schmerz-dominanten RDS Morbus Crohn Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni Gastrointestinale Tumore Mesenteriale Ischämie Porphyrie Endometriose Ovarialtumore Dünndarm-Stenosen (z. B. radiogen, bei Briden oder bei CED) Postoperative Funktionsstörungen (z. B. bei Briden) C1-Esterase-Inhibitor-Mangel Quelle: Layer et al., Z Gastroenterol 2011; 49:

22 Differenzialdiagnose des Obstipations-dominanten RDS Medikamentennebenwirkung Hypothyreose Kolorektales Karzinom (im Wechsel mit paradoxer Diarrhoe bei Stenosesymptomatik) Divertikelkrankheit Funktionelle oder strukturelle Stuhlentleerungsstörung Quelle: Layer et al., Z Gastroenterol 2011; 49:

23 Differenzialdiagnose des Blähungs-dominanten RDS Bakterielle Fehlbesiedelung des Dünndarms Kohlenhydratmalabsorption (z. B. Laktose- und/oder Fruktosemalabsorption) Postoperative Funktionsstörungen (z. B. bei Briden) Quelle: Layer et al., Z Gastroenterol 2011; 49:

24 Erneute Diagnostik? Eine wiederholte Durchführung von Diagnostik vermeiden! Studien belegen: Die Diagnose Reizdarmsyndrom gilt als gesichert, wenn die relevanten Differenzialdiagnosen ausgeschlossen sind! So waren >95% der Diagnosen stabil bei Nachbeobachtung zwischen 2 und 30 Jahren Quelle: Layer et al., Z Gastroenterol 2011; 49: ; Owens et al., Ann Intern Med Jan 15;122(2):107-12

25 Nahrungsmittelunverträglichkeit Querschnittstudie: Berliner wurden angeschrieben Fragebogen-basiert Unklare Fälle wurden in der Allergie- Ambulanz beurteilt selbstberichtete Reaktion auf Nahrung 34,9% Placebo-kontrollierte, doppeltverblindete Nahrungstestung 3,6% Keine Unverträglichkeitsreaktion 61,9% n = (Berlin) Quelle: Zuberbier, Allergy 2004: 59: 338

26 Key Learnings Diagnose: Symptomabhängig gezielter Ausschluss relevanter Differenzialdiagnosen Je nach Ausprägung der Symptomatik (Diarrhoedominantes, Obstipations-dominantes, Schmerzdominantes oder Blähungs-dominantes RDS) entsprechende Differenzialdiagnosen berücksichtigen

27 Was ist Gluten? Lerninhalte dieses Kapitels: Erklärung Vorkommen Getreidearten

28 Was ist Gluten? Weizenkorn Glutene: Klebereiweiß Keimling Alkohol-unlöslich: GLUTELINE Alkohol-löslich: PROLAMINE Weizen: Gliadine Roggen: Secaline Gerste: Hordeine Zöliakie Mehlkörper/ Endosperm Teig- Elastizität Modifiziert aus: Leitprojekt Zöliakie,

29 Gluten ist in folgenden Getreidearten enthalten Zurück zur Gliederung

30 Gliadine, Hordeine, Secaline, Getreideart Q P F A L Weizen Roggen Gerste Hafer Mais Hirse Reis Eine glutenfreie Diät enthält kein Weizen, Roggen, Gerste, Grünkern, Triticale, Kamut und Dinkel Nach: Herbert Wieser, Deutsche Forschungsanstalt für Lebensmittelchemie, Garching

31 Key Learnings Gluten ist ein Klebereiweiß Vorkommen: Im Mehlkörper/Endosperm einiger Getreide Eine glutenfreie Diät enthält kein Weizen, Roggen, Gerste, Grünkern, Triticale, Kamut und Dinkel

32 Gluten-assoziierte Erkrankungen Lerninhalte dieses Kapitels: Spannungsfeld RDS Gluten Zöliakie Potentielle Zöliakie Weizenallergie Nicht-Zöliakie-Weizensensitivität (NZWS/NCGS)

33 Spannungsfeld RDS Gluten Folgende Gluten/Weizen-assoziierte Erkrankungen treten mit den Symptomen eines RDS in Erscheinung: Zöliakie Potentielle Zöliakie Weizenallergie Nicht-Zöliakie-Weizensensitivität (NZWS/NCGS)

34 Zöliakie Immun-vermittelte, chronisch verlaufende Dünndarmerkrankung, die durch Exposition mit dem Weizeninhaltsstoff Gluten ausgelöst wird Ausgeprägte, komplex-genetische Erkrankung Prävalenz 1 : 100 Diagnostische Kriterien: 1. Zöliakieserologie: Gewebstransglutaminase-IgA oder Endomysium- IgA; Ausschluss eines selektiven IgA-Mangels mittels IgA-quantitativ 2. Duodenale Histologie: Zottenatrophie, Kryptenhyperplasie, intraepitheliale Lymphozytose 3. Klinisches Ansprechen unter GFD Aktuelle Therapie: lebenslange GFD

35 Pathophysiologie der Zöliakie

36 Potentielle Zöliakie Unter glutenhaltiger Kost: Zöliakieserologie positiv Dünndarmhistologie Marsh 0 oder Marsh 1, d. h. keine Zottenatrophie und keine Kryptenhyperplasie Beschwerden definieren nicht die potentielle Zöliakie, d. h. keine Beschwerden oder klassische Zöliakieklinik sind beide möglich Eine Zöliakie (mit entsprechenden Veränderungen der duodenalen Architektur) kann sich noch entwickeln Quelle: Layer et al., Z Gastroenterol 2011; 49:

37 Potentielle Zöliakie Therapie: Symptomatik? Absorptionswerte? (Zink, Vitamin D, Transferrinsättigung etc. bestimmen) Wenn Symptome und Absorptionswerte nicht verändert: offene Aussprache mit dem Patienten über mögliche Risiken (Malabsorption, Malignitäts-/Lymphomrisiko vermutlich nicht erhöht, aber letztlich nicht sicher geklärt) Wenn Patient Fortführung einer glutenhaltigen Kost will: regelmäßige Überwachung empfohlen, d. h. regelmäßige Ösophago-Gastro- Duodenoskopie (ÖGD) und duodenale Biopsien Wenn Symptome oder Absorptionswerte verändert: eher dringend lebenslange GFD empfehlen

38 Weizenallergie IgE- und/oder T-Zell-vermittelte immunologische Reaktion gegen unterschiedliche Weizenproteine Neben extraintestinalen, allergischen Reaktionen auch gastrointestinale Formen mit RDS-ähnlichen Symptomen Diagnosestellung schwierig Prick-Test und Serum-IgE-Bestimmung haben allenfalls Hinweischarakter Klinische Exposition Spezifische IgE s (antigen-spezifische ELISAs verfügbar) Therapie: weizenfreie Diät

39 Nicht-Zöliakie-Weizensensitivität (NZWS/NCGS) Vor Diagnosestellung RDS differentialdiagnostisch auch an NZWS/NCGS denken Nicht eindeutig definiertes Krankheitsbild mit Unverträglichkeit gegenüber Weizenprodukten RDS-typische Symptome sind häufig. Zusätzlich treten unspezifische Allgemeinsymptome, z. B. Müdigkeit und eingeschränktes Wohlbefinden, auf. Aber auch Dysphorie, Kopfschmerzen und/oder Benommenheit sind häufig Bis zu einem Drittel der Patienten mit RDS sind weizen-, bzw. glutensensitiv (Carroccio et al. 2012, Am J Gastroenterol; Wahnschaffe et al. 2007, Clin Gastroenterol Hepatol; eigene unpublizierte Daten)

40 Nicht-Zöliakie-Weizensensitivität (NZWS/NCGS) Es wird vermutet, dass nicht Gluten, sondern andere Weizenbestandteile, wie Amylase-Trypsin-Inhibitoren (ATIs), die über Toll-like-4 Rezeptoren eine Aktivierung des angeborenen Immunsystems bewirken, verantwortlich sind (Junker et al. 2012, J Exp Med) Möglicherweise spielen aber auch fermentierbare Oligo-, Di- und Monosaccharide und Polyole (FODMAP) eine Rolle (Biesiekierski et al. 2013, Gastroenterology)

41 Nicht-Zöliakie-Weizensensitivität (NZWS/NCGS) Die Diagnosestellung ist schwierig, da bisher keine geeigneten Biomarker für NZWS/NCGS bekannt sind Einzige Möglichkeit, die Diagnose zu stellen: GFD über mindestens zwei Monate, bei Beschwerdefreiheit Glutenbelastung (Barmeyer & Ullrich, Der Gastroenterologe 2015) Sollten unter erneuter Glutenbelastung die bekannten Beschwerden wieder auftreten und nach Wechsel auf GFD wieder Beschwerdefreiheit erzielt werden, kann die Diagnose NZWS/NCGS gestellt werden Von internationalen Autoren wird eine placebo-kontrollierte Glutenbelastung mit Cross-Over Design empfohlen (Catassi et al. Nutrients 2015). Diese Vorgehensweise ist jedoch nicht standardisiert und erscheint für die Praxis ungeeignet

42 Nicht-Zöliakie-Weizensensitivität (NZWS/NCGS) Bei Hinweis/Nachweis einer NZWS/NCGS sollte eine GFD bis auf Weiteres empfohlen werden Keine belastbaren Daten zur Dauer einer GFD bei NZWS/NCGS. Diese sollte aber nach den Erfahrungen der Autoren mindestens zwei Monate betragen, da es Late- Responder gibt (unpublizierte Daten) Ein Auslassversuch nach längerer Symptomfreiheit erscheint gerechtfertigt (Barmeyer & Ullrich, Der Gastroenterologe 2015) Langzeitverlauf einer NZWS/NCGS ist unklar

43 Key Learnings An NZWS/NCGS denken! Neben dem RDS gibt es Gluten-/Weizen-abhängige Erkrankungen, die differentialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden sollten Zöliakie, potentielle Zöliakie und Weizenallergie bieten Biomarker, die NZWS/NCGS jedoch nicht, daher sind RDS und NZWS/NCGS unter Umständen schwierig auseinanderzuhalten Eine probatorische GFD oder weizenfreie Diät mit nachfolgender Gluten-/Weizenbelastung bei Beschwerdefreiheit ist zur Zeit die einzige Möglichkeit, beide Entitäten zu diskriminieren Online-Schulung - Ernährungsberatung in der Praxis

44 Key Learnings Placebo-kontrollierte Glutenbelastung mit Cross-over- Design, wie von internationalen Experten empfohlen, erscheint in der täglichen Praxis eher ungeeignet Bei Hinweis/Nachweis einer NZWS/NCGS sollte eine GFD bis auf Weiteres empfohlen werden Über die Dauer der GFD herrscht Unklarheit, nach den Erfahrungen der Autoren sind mindestens zwei Monate empfehlenswert, ein Auslassversuch kann probiert werden

45 Diagnostik des RDS Lerninhalte dieses Kapitels: Basisdiagnostik Erweiterte Diagnostik Alarmsymptome

46 Basisdiagnostik des RDS Anamnese und körperliche Untersuchung Labor (obligat): Blutbild, BSG/CRP, Urinstatus Zusätzliches Labor (individuell): Leber-/Pankreasenzyme, Elektrolyte, Kreatinin, TSH, Glucose/HbA1c, Anti-TTG-IgA Abdomensonographie Gynäkologische Untersuchung

47 Erweiterte Diagnostik des RDS Ileokoloskopie mit Stufenbiopsien ÖGD mit tiefen Duodenalbiopsien Mikrobiologische Stuhluntersuchung Pankreas-Elastase im Stuhl H 2 -Atemtest auf Laktose, Fruktose, Glukose, Laktulose Weiterführende Bildgebung: z. B. MRT, CT

48 Alarmsymptome Merke: Das Vorliegen von Alarmsymptomen (z. B. Gewichtsverlust, blutige Diarrhoe, Anämie, Entzündungszeichen, rasche Verschlechterung) spricht zunächst gegen ein RDS und sollte rasch einer erweiterten Diagnostik zugeführt werden!

49 Key Learnings Zunächst Basisdiagnostik mit Anamnese, körperlicher, serologischer und gynäkologischer Untersuchung sowie Abdomensonographie Abhängig von der Art der Symptome weiterführende Diagnostik mit Ileokoloskopie und/oder ÖGD einschließlich Histologie, ergänzenden serologischen Untersuchungen, Stuhluntersuchungen und ggf. H 2 -Atemtests Bei weiterhin bestehender Unklarheit auch MRT oder CT erwägen Bei Alarmsymptomen rasche Abklärung anstreben Online-Schulung - Ernährungsberatung in der Praxis

50 Therapie des RDS Lerninhalte dieses Kapitels: Medikamentöse Therapie Alternative Verfahren

51 Medikamentöse Therapie Spasmolytika Mebeverin: muskulotrop Butylscopolamin: neurotrop (anticholinerg) Pinaverium, Otilonium: in Deutschland nicht zugelassen Indikation: rezidivierende Schmerzen, unabhängig von der Art der Stuhlgangsveränderung Mittel der Wahl: Mebeverin (z. B. 2 x 200 mg ret.; 3 x 135 mg) bei starken akuten krampfartigen abdominellen Schmerzen: Butylscopolamin (z. B. 8 mg in Kombination mit Paracetamol 800 mg als Supplement bis 4 x täglich über wenige Tage)

52 Medikamentöse Therapie Antidepressiva Widersprüchliche Ergebnisse in drei Metaanalysen (Jackson et al., Am J Med 2000; Brandt et al., Am J Gastroenterol 2002; Quartero et al., Cochrane Database Syst Review 2005) Indikation: moderate bis starke Schmerzen ohne adäquates Ansprechen auf andere Maßnahmen Behandlungsdauer: 3 12 Monate Trizyklische Antidepressiva, z. B. Amitriptylin ( mg/d), bei Diarrhoe Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), z. B. Citalopram/Fluoxetin/Paroxetin (10 40 mg/d), bei Obstipation

53 Medikamentöse Therapie Laxantien Laktulose Polyethylenglykol (PEG, Macrogol) Magnesiumhydroxid Natriumpicosulfat Indikation: RDS vom Obstipationstyp Mittel der Wahl: Macrogol (1 4 Btl./d) Weniger Blähungen als Laktulose!

54 Medikamentöse Therapie Antidiarrhoika Loperamid: Opioid; Hemmung der Darmperistaltik und Erhöhung des Tonus (2 mg bis max. 16 mg/d) Indikation: RDS vom Diarrhoetyp, postprandial auftretender imperativer Stuhldrang Vorteil: prophylaktische Einnahme bei Kontinenzproblemen -> verbesserte Stuhlkontrolle -> Reduktion antizipatorischer Ängste

55 Medikamentöse Therapie Phytopharmaka Z. B. STW5 (Iberogast ), Pfefferminzöl Bei vielen Patienten beliebt Bisher keine Evidenz für eine klare Behandlungsempfehlung (Liu et al., Cochrane Database Syst Rev 1, 2006)

56 Medikamentöse Therapie Probiotika Z. B. Bifidobacterium sp., E. coli Nissle 1917, Lactobacillus Studien mit divergierenden Ergebnissen (Mönnikes et al., Internist 2006; Tack et al., Aliment Pharmacol Ther 2005; Mayer et al., NEJM 2008) Hinweise für immunologisch vermittelte Wirkansätze Bisher keine adäquaten klinischen Studien

57 Medikamentöse Therapie 5-HT3-Antagonisten Alosetron, Cilansetron: Inhibition Kolontransit + Steigerung der jejunalen Na- und H 2 O-Resorption -> RDS vom Diarrhoetyp Problem: vermehrt ischämische Kolitiden; in Deutschland nicht zugelassen 5-HT4-Agonisten Prucaloprid: prokinetisch + Stimulation intestinaler H 2 O + Cl-Sekretion ->RDS vom Obstipationstyp Problem: Effektivität von 5-HT4-Agonisten generell nicht gesichert; nur für Frauen zugelassen

58 Medikamentöse Therapie Guanylatcyclase-C-(GC-C-)Rezeptor-Agonisten Linaclotid: cgmp -> Aktivierung des Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulators (CFTR) -> Chlorid + Bikarbonat-Sekretion -> Beschleunigte Darmpassage -> RDS vom Obstipationstyp Effektivität in 2 Phase-III-Studien gesichert

59 Medikamentöse Therapie Typ-2-Cl-Kanal-Aktivatoren Lubiproston: Sekretion von Elektrolyten und H 2 O Effektivität in 2 Phase-III-Studien gesichert Problem: nur in den USA und in der Schweiz zugelassen

60 Alternative Verfahren Zu den alternativen Verfahren bei RDS zählen Psychotherapie, Hypnotherapie und Entspannungsverfahren Positive Effekte in Studien und Metaanalysen nachgewiesen (Brandt et al. Am J Gastroenterol 2002; Heymann-Mönnikes et al., Am J Gastroenterol 2000; Lackner et al., Gastroenterology 2007 & Clin Gastroenterol Hepatol 2008) Günstige Effekte bei psychischen Komorbiditäten (z. B. Depression, Angst) oder Problemen bei der Krankheitsverarbeitung Effektiv v. a. in Kombination mit Pharmakotherapie

61 Key Learnings Liegt keine NZWS/NCGS vor, sollte die Therapie des RDS an den vorherrschenden Symptomen ausgerichtet werden Bei überwiegend Schmerzen: Spasmolytika, Anticholinergika Bei überwiegend Diarrhoe: Loperamid Bei überwiegend Obstipation: osmotische Laxantien, Quellmittel (z. B. indische Flohsamenschalen) Häufig jedoch Symptomüberlappung

62 Key Learnings Bei psychischen Komorbiditäten können günstige Effekte durch Antidepressiva erzielt werden. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils sollten SSRI bei Obstipation und tricyklische Antidepressiva bei Diarrhoe eingesetzt werden Bei psychischen Komorbiditäten sind auch alternative Verfahren, wie Psycho-, Hypno- und Entspannungstherapien wirksam

63 FODMAPs und ihre Rolle in der Therapie des RDS Lerninhalte dieses Kapitels: Was sind FODMAPs? Wo sind FODMAPs enthalten? Physiologie der FODMAP-Resorption FODMAP-Malabsorption FODMAPs und RDS FODMAP-reduzierte Diät beim RDS

64 Was sind FODMAPs? FODMAP = Fermentable Oligo-, Di- and Monosaccharides And Polyols (fermentierbare Oligo-, Di- und Monosaccharide und Polyole) Oligosaccharide setzen sich aus bis zu neun Einfachzuckern zusammen und beinhalten u. a. Fruktane (Verbindung aus einem Saccharose- und mehreren Fruktosemolekülen) und Galaktane (Verbindung aus mehreren Galaktosemolekülen). Sie werden im Dünndarm enzymatisch zu resorbierbaren Monosacchariden gespalten

65 Was sind FODMAPs? Disaccharide setzen sich aus zwei Zuckermolekülen zusammen, z. B. Laktose (Glukose + Galaktose), Saccharose (Glukose + Fruktose). Sie werden ebenfalls im Dünndarm enzymatisch gespalten Monosaccharide bestehen aus nur einem Zuckermolekül, z. B. Fruktose, Glukose, Galaktose, Mannose. Sie werden im Dünndarm resorbiert Polyole sind Zuckeralkohole, z. B. Sorbit, Mannit, Xylit, Maltit. Sie werden im Dünndarm resorbiert

66 Wo sind FODMAPs enthalten? Oligosaccharide (v. a. Fruktane, Galaktane): Weizen, Gerste, Roggen, Zwiebel, Lauch, weißer Teil der Frühlingszwiebel, Knoblauch, Schalotte, Artischocke, Rote Bete, Fenchel, Erbsen, Chicorée, Pistazien, Cashewkerne, Hülsenfrüchte, Linsen, Kichererbsen Disaccharide (v. a. Laktose): Milch, Pudding, Eiscreme, Joghurt

67 Wo sind FODMAPs enthalten? Monosaccharide (v. a. freie Fruktose [Fruktose- Überschuss gegenüber Glucose]): Äpfel, Birnen, Mangos, Kirschen, Wassermelone, Spargel, Zuckerschoten, Honig, Glucose-Fruktose-Sirup Polyole (v. a. Sorbit, Mannit, Xylit, Maltit): Äpfel, Birnen, Aprikosen, Kirschen, Nektarinen, Pfirsiche, Pflaumen, Wassermelone, Pilze, Blumenkohl, zuckerfreie Kaugummis/Minzbonbons/Süßigkeiten

68 Physiologie der FODMAP-Resorption Aufspaltung der Oligo- und Disaccharide zu Monosacchariden im Dünndarm Luminale Aufnahme von Fruktose durch die Enterozyten durch passive Diffusion über den Uniporter GLUT-5 bis zu einer maximalen Resorptionskapazität Luminale Glucose-/Galaktose-Aufnahme durch die Enterozyten im Austausch gegen Na + via SGLT1 Transport von Glukose/Galaktose/Fruktose über die basolaterale Enterozytenmembran über GLUT-2 und GLUT-5 Optimal für die Aufnahme von Fruktose ist ein ausgeglichenes luminales Fruktose-/Glukoseverhältnis

69 Physiologie der FODMAP-Resorption Mechanismen des Monosaccharidtransports im Dünndarm am Beispiel der Fruktose, Glukose und Galaktose Adaptiert nach Jones HJ et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2011;300(2):G und Ce Lomer M, Forum Gluten-free, Journal for Health Care Professionals 02/2014

70 FODMAP-Malabsorption Pathophysiologische Konzepte: 1. Überschreitung der maximalen Transportkapazität der Monosaccharidtransporter (z.b. GLUT-5) im Dünndarm -> vermehrte osmotische Aktivität -> Flüssigkeitsgehalt im Dünndarm -> abdominelle Distension, Schmerzen, vermehrte Darmgeräusche, Diarrhoe Beispiel Fruktose: Nicht resorbierte Fruktose führt zu einer Verdoppelung des H 2 O-Gehalts im Dünndarm im Vergleich zur selben Menge Glukose oder einem ausgeglichenen Fruktose-/ Glukose-Verhältnis (Murray K et al. Am J Gastroenterol 2014;109(1): )

71 FODMAP-Malabsorption Pathophysiologische Konzepte: 2. Bakterielle Fermentierung im Colon -> Gasbildung -> abdominelle Distension, Schmerzen Bei Reizdarmpatienten konnte im Vergleich zu gesunden Probanden eine vermehrte Gasproduktion in Anwesenheit von FODMAPs nachgewiesen werden, die zu abdominellen Schmerzen und Blähungen führten. Bei gesunden Probanden konnte nur eine vermehrte Flatulenz beobachtet werden (Ong DK et al. J Gastroenterol Hepatol 2010;25(8): )

72 FODMAPs und RDS Erstmalig Ende der 90er Jahre bei RDS-Patienten eingesetzt Mehrere randomisierte, kontrollierte Studien (RCT) haben einen positiven Effekt auf die Symptome von RDS-Patienten zeigen können (Shepherd SJ et al., Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014;17(6): ) Eine Studie konnte sogar einen Vorteil einer FODMAPreduzierten Diät gegenüber einer GFD bei Patienten mit selbstdiagnostizierter Nicht-Zöliakie- Glutensensitivität nachweisen (Biesiekierski JR et al., Gastroenterology 2013;145: )

73 FODMAPs und RDS Nachteile: (1) Veränderung des Mikrobioms (unklare Bedeutung); (2) starke Restriktion vieler Lebensmittel mit Gefahr der Mangelernährung -> z.b. reduzierte Gesamtmenge an Kohlenhydraten, Ca 2+ -Mangel (Halmos EP et al., Gut 2015;64:93-100; Staudacher HM et al., J Nutr 2012;142: ) Enge Anbindung und Überwachung durch Diätexperten notwendig, um Mangelernährung zu vermeiden Mehr RCT s sind nötig, um Vor- und Nachteile einer FODMAP-reduzierten Diät besser zu verstehen

74 FODMAP-reduzierte Diät beim RDS Wie sollte eine FODMAP-reduzierte Diät beim RDS eingesetzt werden? Zweischrittiges Vorgehen unter Kontrolle durch einen Ernährungsexperten empfohlen Phase 1: 6-8 Wochen strikte FODMAP-reduzierte Diät Phase 2: Langsames kontrolliertes Wiedereinführen von FODMAP-haltigen Nahrungsmitteln mit Austesten der individuellen Toleranz, bzw. der Verträglichkeit einzelner FODMAP-haltiger Nahrungsmittel

75 Key Learnings FODMAPs sind Bestandteil vieler allgemein verbreiteter Nahrungsmittel FODMAPs können durch osmotische Aktivität und Gasbildung bei prädisponierten Patienten RDS-typische Symptome induzieren Eine FODMAP-reduzierte Diät kann bei einer Untergruppe von Patienten mit RDS eine Linderung der Symptome bewirken Eine FODMAP-reduzierte Diät kann zu Veränderungen des Mikrobioms und zu Mangelernährung führen

76 Key Learnings Um eine mögliche Mangelernährung zu erkennen/vermeiden ist eine enge Anbindung und Überwachung durch Ernährungsexperten notwendig zweischrittiges Vorgehen empfohlen: (1) 6-8 Wochen FODMAP-Restriktion und (2) FODMAPs unter Überwachung wieder kontrolliert in die Diät aufnehmen, um individuelle Toleranz und Verträglichkeit einzelner FODMAP-haltiger Lebensmittel auszutesten Mehr randomisierte, kontrollierte Studien sind nötig

77 Zusammenfassung RDS: funktionelle Störung des Darms; in seiner Genese nicht geklärt Für Abklärung des RDS S3-Leitlinie wichtig Frauen doppelt so häufig betroffen wie Männer Immunaktivierung: moderate entzündliche Aktivität in der Darmmukosa; keine eindeutige Rolle für das adaptive Immunsystem; erhöhte Aktivierbarkeit der innate immunity Serotonin, PAR und Barriere: Enterochromaffine Zellen (metabolische Aktivität); Aktivierung der Protease-activated receptors (PAR); Defekt der mukosalen Barriere

78 Zusammenfassung Gluten, ATI, FODMAP: Patienten mit Reizdarm-ähnlicher Symptomatik profitieren von GFD; in der Glutenfraktion der glutenhaltigen Getreide finden sich ATIs, die eine Immunantwort über TLR4 aktivieren; Elimination von FODMAPs möglicherweise Ursache für Symptombesserung von RDS-Patienten unter GFD Diagnose: Symptomabhängig gezielter Ausschluss relevanter Differenzialdiagnosen Je nach Ausprägung der Symptomatik (Diarrhoe-dominantes, Obstipations-dominantes, Schmerz-dominantes oder Blähungs-dominantes RDS) entsprechende Differenzialdiagnosen berücksichtigen

79 Zusammenfassung Gluten ist ein Klebereiweiß; kommt im Mehlkörper/ Endosperm einiger Getreide (Weizen, Roggen, Gerste, Grünkern, Triticale, Kamut und Dinkel) vor An NZWS/NCGS denken! Neben dem RDS gibt es Gluten-/Weizen-abhängige Erkrankungen, die differentialdiagnostisch in Erwägung gezogen werden sollten Zöliakie, potentielle Zöliakie und Weizenallergie bieten Biomarker, die NZWS/NCGS jedoch nicht, daher sind RDS und NZWS/NCGS unter Umständen schwierig auseinanderzuhalten

80 Zusammenfassung Eine probatorische GFD oder weizenfreie Diät mit nachfolgender Gluten-/Weizenbelastung bei Beschwerdefreiheit ist zur Zeit die einzige Möglichkeit beide Entitäten zu diskriminieren Placebo-kontrollierte Glutenbelastung mit Cross-over- Design, wie von internationalen Experten empfohlen, erscheint in der täglichen Praxis eher ungeeignet Bei Hinweis/Nachweis einer NZWS/NCGS sollte eine GFD bis auf Weiteres empfohlen werden Über die Dauer der GFD herrscht Unklarheit, nach den Erfahrungen der Autoren sind mindestens zwei Monate empfehlenswert, ein Auslassversuch kann probiert werden

81 Zusammenfassung Diagnostik RDS: Zunächst Basisdiagnostik mit Anamnese, körperlicher, serologischer und gynäkologischer Untersuchung sowie Abdomensonographie Abhängig von der Art der Symptome weiterführende Diagnostik mit Ileokoloskopie und/oder ÖGD einschließlich Histologie, ergänzenden serologischen Untersuchungen, Stuhluntersuchungen und ggf. H 2 -Atemtests Bei weiterhin bestehender Unklarheit auch MRT oder CT erwägen Bei Alarmsymptomen rasche Abklärung anstreben

82 Zusammenfassung Liegt keine NZWS vor, sollte die Therapie des RDS an den vorherrschenden Symptomen ausgerichtet werden Bei überwiegend Schmerzen: Spasmolytika, Anticholinergika Bei überwiegend Diarrhoe: Loperamid Bei überwiegend Obstipation: osmotische Laxantien, Quellmittel (z. B. indische Flohsamenschalen) Häufig jedoch Symptomüberlappung

83 Zusammenfassung Bei psychischen Komorbiditäten können günstige Effekte durch Antidepressiva erzielt werden. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils sollten SSRI bei Obstipation und tricyklische Antidepressiva bei Diarrhoe eingesetzt werden Bei psychischen Komorbiditäten sind auch alternative Verfahren, wie Psycho-, Hypno- und Entspannungstherapien wirksam

84 Zusammenfassung FODMAPs sind Bestandteil vieler allgemein verbreiteter Nahrungsmittel FODMAPs können durch osmotische Aktivität und Gasbildung bei prädisponierten Patienten RDS-typische Symptome induzieren Eine FODMAP-reduzierte Diät kann bei einer Untergruppe von Patienten mit RDS eine Linderung der Symptome bewirken Eine FODMAP-reduzierte Diät kann zu Veränderungen des Mikrobioms und zu Mangelernährung führen

85 Zusammenfassung Um eine mögliche Mangelernährung zu erkennen/vermeiden ist eine enge Anbindung und Überwachung durch Ernährungsexperten notwendig zweischrittiges Vorgehen empfohlen: (1) 6-8 Wochen FODMAP-Restriktion und (2) FODMAPs unter Überwachung wieder kontrolliert in die Diät aufnehmen, um individuelle Toleranz und Verträglichkeit einzelner FODMAP-haltiger Lebensmittel auszutesten Mehr randomisierte, kontrollierte Studien sind nötig

86 Hier geht s zum Online-Fragebogen: Prüfung jetzt starten>> Kontakt zum Dr. Schär Institute Dr. Schär AG / SPA, Winkelau 9, Burgstall (BZ), Italy professional@drschaer.com