Institut für Transfusionsmedizin

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1 Institut für Transfusionsmedizin Direktor: Prof. Dr. Rainer Blasczyk Tel.: 0511/ Forschungsprofil Das Institut für Transfusionsmedizin befasst sich mit transplantationsimmunologischen und zelltherapeutischen Fragestellungen im Zusammenhang mit hämatopoietischen Stammzelltransplantationen sowie Zell-, Gewebe- und Organtransplantationen. Es bestehen die Forschungsschwerpunkte adoptive Immuntherapie, regenerative Zelltherapie, molekulare Immungenetik, chronische Transplantatabstoßung und Zytaphereseverfahren. Der Schwerpunkt adoptive Immuntherapie befasst sich mit der vor allem bei allogenen hämatopoietischen Stammzelltransplantationen bedeutsamen Therapieoption mit Antigen-spezifischen T-Zellen gegen Virus- und Tumorantigene. Hierzu werden zum einen mit genomischen und proteomischen Techniken MHC-präsentierte Peptidkandidaten als Targets für Peptid-selektive T-Zellen ermittelt und zum anderen Verfahren für die ex vivo Identifizierung, Selektion und Expansion der Effektor-T-Zellen entwickelt. Dabei spielen Untersuchungen zur Beeinflussung von Crosspräsentationen zwischen den Pathways der MHC Klasse I und II Moleküle eine zentrale Rolle. Zur Translation in die klinische Anwendung wurde für mehrere Peptide die Herstellung Antigen-spezifischer T-Zellen unter GMP-Bedingungen umgesetzt, so dass eine Herstellungserlaubnis nach Arzneimittelgesetz erteilt werden konnte, die die Initiierung klinischer Studien ermöglicht. Der Schwerpunkt regenerative Zelltherapie befasst sich mit Strategien zur Toleranzinduktion für ein verbessertes Engraftment zellulärer Therapeutika im Rahmen allogener regenerativer Therapiekonzepte. Durch gentechnische Modifikationen in Stammzellen und primären Zellen wird die Expression von MHC-Molekülen so weit ausgeschaltet, dass zum einen eine allogene Erkennung durch T-Zellen und zum anderen eine NK-Zell-vermittelte Zelllyse verhindert wird. In in vivo Untersuchungen konnte ein erheblicher Überlebensvorteil dieser modifizierten Zellen nachgewiesen werden. Die präklinischen Untersuchungen konzentrieren sich derzeit auf universell einsetzbare allogene Endothelzellen für bioartifizielle Organe sowie pluripotente Stammzellen und den daraus differenzierten Zellen. Eine Anwendung ist die Herstellung Antigen-freier Thrombozyten zur universellen klinischen Anwendung. Zur Untersuchung der Effizienz der gentechnischen Modifikationen in 3D-Gewebestrukturen werden komplette Corneas verwendet. In einem Mausmodell wird zudem untersucht, inwieweit diese modifizierten Corneas immunologisch inert sind und einer verminderten Abstoßung unterliegen. In nicht-humanen Primaten befasst sich dieser regenerative Schwerpunkt mit der Charakterisierung embryonaler Stammzellen und der Reprogrammierung somatischer Zellen zu pluripotenten Zellen (ips) im Weißbüschelaffen (Marmoset). Diese Arbeiten dienen insbesondere zur Entwicklung eines präklinischen Modells für regenerative Konzepte mit aus ips Zellen differenzierten Zellen. Der Schwerpunkt molekulare Immungenetik befasst sich mit der Strukturanalyse humaner MHC Moleküle durch massenspektrometrische Peptidanalytik und röntgenkristallographische Proteinanalytik zur Prädiktion von Funktionsunterschieden. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen, die in bioinformatische Tools einfließen, können dazu beitragen, einzelnen Aminosäurepositionen individuelle Gewichtungen hinsichtlich ihres Einflusses auf das Peptidselektionsverhalten zuordnen zu können, so dass ein Ranking für HLA-Mismatche entstehen kann, auf dessen Basis Spender mit dem geringsten GvHD Risiko identifiziert werden können. Die Arbeitsgruppe arbeitet eng mit dem Schwerpunkt Strukturbiologie zusammen, in dem Proteinkristalle immunologischer Schlüsselproteine und deren Interaktion röntgenkristallographisch untersucht werden. Forschungsbericht

2 Der Schwerpunkt chronische Transplantatabstoßung befasst sich mit einer Verbesserung der Detektion von Antikörpern bei allogener Organtransplantation unter Verwendung rekombinanter Designer-Proteine sowie mit einer Verbesserung der funktionellen Charakterisierung dieser Antikörper. Zudem werden Untersuchungen von non-hla Antikörpern durchgeführt, die auch die transplantationsbiologische Relevanz von Antikörpern gegen MHC class I-related chain (MIC)-A und MIC-B einschließt. Ein Focus dieser Untersuchungen beschäftigt sich mit der Rolle von HLA- und non HLA- Antikörpern bei der Pathogenese der chronisch humoralen Abstoßung nach Nieren-, Herz- und Lungentransplantation. Der Schwerpunkt Zytaphereseverfahren befasst sich mit verschiedenen Methoden, die bei der Bereitstellung definierter Zellpopulationen wie Blutstammzellen, Granulozyten, Lympozytensubpopulationen, Monozyten und Thrombozyten zum Einsatz kommen. Im Rahmen klinischer Studien wird hierbei untersucht, inwieweit der Zellertrag dieser Verfahren gesteigert werden kann und gleichzeitig Belastungen und Risiken für gesunde Blutspender vermindert werden können. Eine Optimierung dieser Verfahren spielt auch eine bedeutsame Rolle für die Herstellung Antigen-spezifischer T-Zellen innerhalb des immuntherapeutischen Forschungsschwerpunkts. Forschungsprojekte Biophysikalische Charakterisierung der MHC-Peptid Interaktion Die Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen stellt eine potenziell kurative Therapieform für eine Reihe von hämatologischen und nicht-hämatologischen Systemerkrankungen dar. Von zentraler Bedeutung für die Histokompatibilität sind dabei die HLA Moleküle. HLA Differenzen zwischen Spender und Empfänger können zu einer schweren akuten Reaktion des transplantierten Immunsystems gegen den Empfänger (GvHD) führen, bei welcher Donor T-Lymphozyten allogene HLA Merkmale der Empfängerzellen erkennen. Aufgrund des stark ausgeprägten HLA Polymorphismus ist es häufig nicht möglich, einen komplett identischen Spender zu finden, so dass Mismatche in Kauf genommen werden müssen. Das allogene Potential verschiedener HLA Mismatche kann stark variieren. Ein einzelner Aminosäureunterschied kann dramatische Auswirkungen auf die von HLA Molekülen präsentierten Peptidfragmente haben. Als Resultat werden den T-Zellrezeptoren als Liganden von HLA-Peptid Molekülkomplexen sehr unterschiedliche Konformation präsentiert. Zwei Faktoren, die durch HLA Differenzen beeinflusst werden, sind die Länge und das Repertoire der präsentierten Peptide. In massenspektrometrischen Sequenz-Analysen (LC-ESI-MSMS) der durch ausgesuchte rekombinante HLA Varianten präsentierten Peptide konnten wir zeigen, dass einige HLA Varianten dazu neigen, Peptide von ungewöhnlicher Länge (bis zu 19 Aminosäuren) zu präsentieren, während andere Varianten ein stringentes Peptidrepertoire mit einer Länge von 8-10 Aminosäuren präsentieren. Durch röntgenkristallographische Untersuchungen konnten wir neue Gesetzmäßigkeiten der Peptidpräsentation aufdecken, die die Funktion eines HLA Moleküls erheblich beeinflussen können (Abb. 1). 552 Forschungsbericht 2011

3 Abb. 1: Polymorphismen verändern die Grösse der Antigenbindungsgrube und begünstigen die Bindung von sehr langen Peptiden. Aufsicht auf die Antigenbindungsgrube von (A) B*41:03 und (B) B*41:04 Strukturen. Das N- und C-terminale Ende der Grube ist abgegrenzt durch die Aminosäuren Arg62 und Lys146. Die Region, welche die Aminosäureposition 3 eines gebundenen Peptides bindet (Pocket D) ist durch Gln155 gekennzeichnet. Durch den Polymorphismus an den Positionen 97 und 114 kommt es zu einer Vergrösserung der Bindungsgrube um 140 Kubik-Å und einer erhöhten Elektronegativität in Pocket D für B*41:04. Abb. 2: Polymorphismen verändern das Peptidselektionsverhalten für HLA-B*44 Varianten. (a) Durch RNAi Technologie wurde der Peptidladungskomplex (PLC) in humanen B-Lymphozyten herunterreguliert. Ausschließlich HLA-B*44:28 mit der Aminosäure Arg156 konnte in der Abwesenheit des PLC mit Peptid beladen werden und durchflusszytometrisch an der Zelloberfläche nachgewiesen werden. (b) Strukturell weist allein Arg156 im Vergleich zu allen anderen Aminosäuren eine Wasserstoffbrückenbindung zu Asp114 und dem gebundenen Peptid auf und stabilisiert dadurch den Peptid-HLA Komplex. Forschungsbericht

4 Einzelne Aminosäuredifferenzen zwischen HLA Molekülen können auch die Interaktion zwischen dem HLA Molekül und dem Peptid-Ladungskomplex (PLC) beeinflussen. Hierbei kann ein einzelner Aminosäureaustausch dazu führen, dass eine HLA Variante Peptide unabhängig vom PLC bindet und präsentiert (Abb. 2). Dadurch kann es zur Präsentation von aberranten endogenen Peptiden kommen, gegenüber denen jedoch keine Toleranz vorliegt. T Zellen gegen diese aberranten eigenen Peptide wurden nicht der natürlichen Selektion im Thymus unterzogen, so dass es daher in bestimmten Fällen zu Autoimmunerkrankungen oder im Fall einer Transplantation zu einer Abstoßung kommen kann. Durch Mutationsstudien konnten wir zeigen, dass ausschließlich das Vorhandensein der Aminosäure Arginin an Position 156 in HLA-B*44 Varianten zu einem veränderten Peptidselektionsverhalten führen kann. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen können dazu beitragen, einzelnen Aminosäurepositionen individuelle Gewichtungen hinsichtlich ihres Einflusses auf das Peptidselektionsverhalten zuordnen zu können, so ein Ranking für HLA-Mismatche entstehen kann, auf dessen Basis Spender mit dem geringsten GVHD Risiko identifiziert werden können. Projektleitung: Bade-Döding, Christina (Dr. rer. nat.); Kooperationspartner: Prof. James McCluskey, Melbourne University, Melbourne, Australien; Prof. Jamie Rossjohn, Monash University, Melbourne, Australien; Prof. Pedro Cano, University of Houston, Texas, USA Weitere Forschungsprojekte Modifying cross-presentation in MHC pathways Projektleitung: Eiz-Vesper, Britta (Prof. Dr. rer. nat.); Förderung: Stiftung Identification of antiviral T cells by high-throughput screening Projektleitung: Eiz-Vesper, Britta (Prof. Dr. rer. nat.); Förderung: Stiftung Identification of adenoviral-specific T cell epitopes and generation of anti-viral T cells for adoptive immunotherapy Projektleitung: Eiz-Vesper, Britta (Prof. Dr. rer. nat.); Förderung: Stiftung Rekombinante Blutgruppenproteine Projektleitung: Eiz-Vesper, Britta (Prof. Dr. rer. nat.); Förderung: BMWI MHC-haplotype prediction for stem cell donor selection Projektleitung: Ladas, Nektarios; Förderung: BMBF (IFB-Tx) Occurrence and clinical relevance of alloantibody formation to allomorphic NK cell receptors in transplant patients Projektleitung: Figueiredo, Constanca (Dr. rer. nat.); Förderung: BMBF (IFB-Tx) Decreasing the immunogenicity of progenitor cells by regulating MHC expression Projektleitung: Figueiredo, Constanca (Dr. rer. nat.); Förderung: DFG Improving the engraftment of cellular therapeutics Projektleitung: Figueiredo, Constanca (Dr. rer. nat.); Förderung: DFG (REBIRTH, RG Tolerance) Modulation of immunosurveillance by Semaphorin 3A Projektleitung: Figueiredo, Constanca (Dr. rer. nat.); Förderung: DFG (REBIRTH, RG Tolerance) Generation of induced pluripotent stem cells (ips) of the marmoset monkey 554 Forschungsbericht 2011

5 Direct reprogramming of MSCs and skin fibroblasts into pancreatic progenitor cells Isolation, characterization and reprogramming of immunologically privileged placental derived mesenchymal stem cells of a non-human primate model Splicing variants of transcription factor NANOG in the common marmoset monkey Characterisation of MHC class I in the common marmoset monkey for preclinical transplant studies Influence of HLA class I polymorphism on the susceptibility to viral inhibitors Projektleitung: Bade-Döding, Christina (Dr. rer. nat.) Defining HLA class I polymorphism by functional and structural characterization of peptide-mhc complexes Projektleitung: Bade-Döding, Christina (Dr. rer. nat.) Immune response by HLA-E in T and NK cells Projektleitung: Bade-Döding, Christina (Dr. rer. nat.); Förderung: Stiftung Structure and function of CD7:SECTM1 complex: protein crystallography and screening compounds with potential usage as anti-leukemia therapeutics Projektleitung: Huyton, Trevor (Dr. phil.) Structure and function of pp32:retinoblastoma complex: protein crystallography and screeing compounds with potential usage as anti-cancer therapeutics Projektleitung: Huyton, Trevor (Dr. phil.) Immune response to anti-cancer therapy: understanding the generation of non-tumor reactive CD8+ T cells post peptide vaccination Projektleitung: Huyton, Trevor (Dr. phil.); Förderung: Stiftung Anti-endothilial antibodies in organ transplantation Projektleitung: Immenschuh, Stephan (PD Dr. med.); Förderung: BMBF Diagnostic application for precise detection of HLA antibodies in transplant patients Projektleitung: Immenschuh, Stephan (PD Dr. med.); Förderung: BMBF Anti-oxidative endothelial proteins and their relevance in the pathogenesis of transplant vasculopathy Projektleitung: Immenschuh, Stephan (PD Dr. med.) Hämapheresevigilanz: Offene, prospektive, multizentrische Langzeitstudie zur Erfassung unerwünschter Ereignisse im Rahmen von Hämapheresen mittels eines Internet-basierten Hämapheresevigilanz- Systems Projektleitung: Heuft, Hans-Gert (PD Dr. med.); Förderung: Stiftung Evaluierung des neuen Zellseparators Spectra Optia Projektleitung: Heuft, Hans-Gert (PD Dr. med.); Förderung: Industrie Forschungsbericht

6 Originalpublikationen Bade-Doeding C, Cano P, Huyton T, Badrinath S, Eiz-Vesper B, Hiller O, Blasczyk R. Mismatches outside exons 2 and 3 do not alter the peptide motif of the allele group B*44:02P. Hum Immunol; 2011;72(11): Bade-Doeding C, Huyton T, Eiz-Vesper B, Blasczyk R. The composition of the F pocket in HLA-A*74 generates C-terminal promiscuity among its bound peptides. Tissue Antigens; 2011;78(5): Badrinath S, Blasczyk R, Bade-Doeding C. Non-expression of HLA- C*07:55N is caused by a premature stop codon in exon 3. Tissue Antigens; 2012;79(2):139 Badrinath S, Huyton T, Schumacher H, Blasczyk R, Bade-Doeding C. Position 45 influences the peptide binding motif of HLA-B*44:08. Immunogenetics; 2011;DOI: /s z Badrinath S, Saunders P, Huyton T, Aufderbeck S, Hiller O, Blasczyk R, Bade-Doeding C. Position 156 influences the peptide repertoire and tapasin dependency of human leucocyte antigen B*44 allotypes. Haematologica; 2012;97(1): Bajor A, Tischer S, Figueiredo C, Wittmann M, Immenschuh S, Blasczyk R, Eiz-Vesper B. Modulatory role of calreticulin as chaperokine for dendritic cell-based immunotherapy. Clin Exp Immunol; 2011;165(2): Bernemann I, Mueller T, Blasczyk R, Glasmacher B, Hofmann N. Colonization of collagen scaffolds by adipocytes derived from mesenchymal stem cells of the common marmoset monkey. Biochem Biophys Res Commun; 2011;411(2): Buddaseth S, Müller K, Bade-Doeding C, Blasczyk R, Huyton T. The new allele HLA-B*35:87 was generated by recombination between HLA-B*35:01 and B*08:01 in intron 2. Tissue Antigens; 2012;79(3): Diekmann U, Spindler R, Wolkers WF, Glasmacher B, Müller T. Cryopreservation and quality control of mouse embryonic feeder cells. Cryobiology; 2011;63(2): El-Wahhab Skaik YA. The Rh allele frequencies in Gaza city in Palestine. 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7 Wrann CD, Laue T, Hübner L, Kuhlmann S, Jacobs R, Goudeva L, Nave H. Short-term and long-term leptin exposure differentially affects human Natural Killer cell immune functions. Am J Physiol Endocrinol Metab; 2012;302(1):E108-E116 Wurm M, Gross B, Sgodda M, Ständker L, Müller T, Forssmann WG, Horn PA, Blasczyk R, Cantz T. Improved lentiviral gene transfer into human embryonic stem cells grown in co-culture with murine feeder and stroma cells. Biol Chem; 2011;392(10): Zeidler L, Zimmermann M, Moericke A, Meissner B, Bartels D, Tschan C, Schrauder A, Cario G, Goudeva L, Jager S, Ratei R, Ludwig WD, Teigler-Schlegel A, Skokowa J, Kohler R, Bartram CR, Riehm H, Schrappe M, Welte K, Stanulla M. Low platelet counts after induction therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia strongly associate with poor early response to treatment as measured by minimal residual disease and are prognostic for treatment outcome. Haematologica; 2012;97(3): Zilian E, Maiss E. Detection of plum pox potyviral protein-protein interactions in planta using an optimized mrfp-based bimolecular fluorescence complementation system. J Gen Virol; 2011;92(Pt 12): Zilian E, Maiss E. An optimized mrfp-based bimolecular fluorescence complementation system for the detection of protein-protein interactions in planta. J Virol Methods; 2011;174(1-2): Übersichtsarbeiten Müller T, Blasczyk R. Pluripotente Stammzellen heute. Transfusionsmedizin; 2011;1:15-21 Abstracts 2011 wurden 59 Abstracts publiziert. Promotionen Hinrichs, Jan (Dr. med.): Discrimination of HLA null and low expression alleles by cytokine-induced secretion of recombinant soluble HLA and the nature of peptides presented by a HLA class I low expression allele. Gras, Christiane: Travel Award der European Federation for Immunogenetics (EFI), Prag. Weitere Tätigkeiten in der Forschung Blasczyk, Rainer (Prof. Dr. med.): Gutachter für das Institut national de la santé et de la recherche médical (INSERM, Frankreich), der American Cancer Society (USA) sowie der Kidney Resarch Foundation UK. Er ist Vorstandsvorsitzender der Deutschen Gesellschaft für Immungenetik (DGI), Vorstandsmitglied der European Federation for Immunogenetics (EFI), Vorstandsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie (DGTI), Mitglied des Editorial Boards der Zeitschrift Tissue Antigens, Mitglied des Editorial Boards der Zeitschrift Transfusion Medicine and Hemotherapy, sowie für zahlreiche wissenschaftliche Fachzeitschriften gutachterlich tätig. Heuft, Hans-Gert (PD Dr. med.): Vorstandsmitglied der Arbeitsgemeinschaft der Ärzte staatlicher und kommunaler Blutspendedienste (StKB), Arzneimittelgutacher für die Deutschen Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie (DGTI) und Gutachter für zahlreiche wissenschaftliche Fachzeitschriften. Immenschuh, Stephan (PD Dr. med.): Gutachter für Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC, Großbritannien), Wellcome Trust (Großbritannien), Swiss National Science Foundation (Schweiz) und Austrian Science Fund (Österreich) und für verschiedene wissenschaftliche Fachzeitschriften. Hallensleben, Michael (Dr. med.): Vorsitzender der Sektion Automation und Datenverarbeitung (ADV) der Deutschen Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie (DGTI). Patente Blasczyk, Rainer (Prof. Dr. med.), Figueiredo, Constanca (Dr. rer. nat.), Gras, Christine: Method for determination of and medicament for influencing the activity of the immune system EP ; Diagnostic method for determination of the activity of the immune system EP Jaimes, Becerra Yarúa Gabriela (PhD Dipl.-Biol.): Decreasing the immunogenicity of cell-based therapeutics by regulating the expression of HLA class II and adhesion molecules. Stipendien Jaimes, Yarúa (M.Sc.): Stipendiatin des Deutschen Akademischen Austauschdienstes (DAAD) und der Venezuelan Foundation Gran Mariscal de Ayacucho (FUNDAYACUCHO). Antarianto, Radiana D. (M.Sc.): Stipendiatin des Deutschen Akademischen Austauschdienstes (DAAD). Wissenschaftspreise Bade-Döding, Christina (Dr. rer. nat.): Best Abstract Award der European Federation for Immunogenetics (EFI). Prag, Mai Figueiredo, Constanca (Dr. rer. nat.): Best Abstract Award der European Federation for Immunogenetics (EFI). Prag, Mai Forschungsbericht