Bencard Allerg. gie GmbH, die hierin

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1 Bencard Allerg gie GmbH Vertraulichkeitserklärung Dieses vertraulichee Dokumentt ist Eigentum von Bencard Allergie GmbH. Keine unveröffentlichten Informationen,, die hierin enthaltenn sind, dürfen ohne voraus- werden. Jede Partei, die vertrauliche Informationen in dem vorstehenden Sinne erlangt, wird gehende schriftliche Einverständniserklärung seitens Bencardd Allergie GmbH offengelegt diese ausschließlich zum Zweck der Zusammenarbeit und inn Übereinstimmung mit dieser Vereinbarung verwenden. Jede andere Nutzung ist untersagt. Beobachtungsplan Nichtinterventionellee Studie (NIS) Eine multizentrische Anwendungs-Beobachtungs-Studie für Revakzinationn mit Pollinex Quattro von Patienten mit rezidivierender Gräserpollenallergie. Studiencode: BC Grass Booster

2 Inhalt 1. Abkürzungen Synopsis Einleitung Behandlung von allergischer Rhinitis Ziel der Studie Begriffsbestimmung der Nichtinterventionellen Studie (NIS) Studiendesign Patientenbeschreibung Dauer der NIS Beobachtungsbogen Eingangsuntersuchung (Visite 1) Zwischenuntersuchungen (Visite 2, 3, 4) Zwischenuntersuchung am Beginn der Pollensaison (Visite 5) Zwischenuntersuchung am Höhepunkt der Gräserpollensaison (Visite 6) Abschlussuntersuchung am Ende der Pollensaison (Visite 7) Dokumentation unerwünschter Ereignisse Patienteninformation und Einwilligungserklärung zum Datenschutz Datensicherheit, Datenfluss und Datenmanagement Auswertung Meldung Ethik und Qualitätssicherung Monitoring Literatur Unterschriften Universitätsklinikum Köln Version Seite 2 von 14

3 1. Abkürzungen AR CPT CRF CRO CSMS EAACI Ig NIS SAR SCIT SIT UE SUE V Allergische Rhinitis Conjunctival Provocation Test Case Report Form Clinical research organization Kombinierter Symptom- und Medikations-Score European Academy of Allergy and Clinical Immunology Immunglobulin Nichtinterventionelle Studie saisonale allergische Rhinitis specific subcutaneous immunotherapy; spezifische subkutane Immuntherapie spezifische Immuntherapie unerwünschtes Ereignis schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis Visite 2. Synopsis Studiencode: BC Grass Booster Arbeitstitel: PQ booster revaccination Klinische Phase: Nichtinterventionelle AWB-Studie Studienmedikament: Pollinex Quattro Pharmazeutische Form: Suspension zur Injektion Applikationsroute: subkutane Injektion Studiendauer: ca. 4 Monate pro Patient Anzahl Patienten: 150 Anzahl Zentren: 20 Wissenschaftlicher Koordinator: Prof. Dr. med. Zentrum für Rhinologie und Allergologie An den Quellen 10 D Wiesbaden Sponsor: CRO: Bencard Allergie GmbH Messerschmittstr. 4 D München Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie der Universität Köln (IMSIE) Lindenburger Allee 42 D Cologne Universitätsklinikum Köln Version Seite 3 von 14

4 3. Einleitung - Behandlung von allergischer Rhinitis Allergische Rhinitis (AR) ist eine Typ-1-Allergie, die mit einer Entzündung der nasalen Atemwege sowie u.a. mit einer Erhöhung von Immunglobulin E (IgE) einhergeht. Die saisonale allergische Rhinitis (SAR) wird ausgelöst durch verschiedene Gräser-, Baum- und Unkrautpollen. Im Gegensatz dazu wird die perenniale AR meist durch Allergene von Hausstaubmilben, Schimmelpilzsporen oder tierischen Allergenen verursacht. Zurzeit stellt die spezifische Immuntherapie (SIT) die einzige Möglichkeit dar, die Krankheit kausal zu therapieren, wobei eine Langzeittoleranz gegen die entsprechenden Allergene induziert werden soll. Bei der Behandlung von allergischer Rhinitis, Rhinokonjunktivits und kontrolliertem Asthma hervorgerufen durch Gräserpollen, ist die Wirksamkeit der spezifischen subkutanen Immuntherapie (SCIT, specific subcutaneous immunotherapy) belegt. Eine entscheidende Rolle spielt dabei die Verschiebung der allergenspezifischen T- Zellen vom Typ2 (T h 2) zu Gunsten der Typ1- (T h 1) Zellpopulation [1]. Daneben bestehen als alternative Behandlungsmethoden die Vermeidung der Allergene bzw. die Behandlung mit antiallergischer Medikation wie z.b. Antihistaminika, Kortikosteroiden und ß-Mimetika. Herkömmliche spezifische Immuntherapien wie SCIT oder SLIT (spezifische sublinguale Immuntherapie; specific sublingual immunotherapy) haben eine Laufzeit von 3-5 Jahren. Pro Zyklus sind bei der SCIT etwa 90 Injektionen erforderlich. Neue Entwicklungen führten zu einer Kurzzeittherapie, bei der nur vier Injektionen pro Jahr klinisch wirksam gegen Allergien sind. Derzeit liegt mit Pollinex Quattro das einzige Präparat vor, mit dem eine SCIT mit nur vier Injektionen, die innerhalb von drei Wochen vor der Saison appliziert werden können, durchgeführt werden kann [2]. 4. Ziel der Studie Das Ziel dieser NIS ist die Evaluierung der Wirksamkeit der präsaisonalen Kurzzeit-SIT (Pollinex Quattro, vier Injektionen) nach einer rezidivierenden SAR. Die betrachteten Allergene in dieser Studie sind Gräserpollen. Es wird erwartet, dass die Studie erheblichen Erkenntnisgewinn darüber liefert, inwieweit die Kurzzeit-SIT mit Pollinex Quattro bei einer wiederkehrenden SAR eine erfolgreiche Hyposensibilisierung, die mindestens fünf Jahre zurückliegt, auffrischen kann. 5. Begriffsbestimmung der Nichtinterventionellen Studie (NIS) Nichtinterventionelle Studien sind Beobachtungsstudien, die dazu bestimmt sind, Erkenntnisse bei der Anwendung verkehrsfähiger Arzneimittel zu gewinnen. Ihr besonderes Charakteristikum ist die Nichtbeeinflussung des behandelnden Arztes in Bezug auf die Indikation sowie die Durchführung der Therapie im Einzelfall. Ziel ist die Beobachtung von Behandlungsmaßnahmen in der routinemäßigen Anwendung eines Arzneimittels. Eine NIS Universitätsklinikum Köln Version Seite 4 von 14

5 ist keine klinische Prüfung gemäß 40 und 41 AMG. Eine NIS ist prospektiv in der Regel mit zurückverlegtem Anfangszeitpunkt durchzuführen. Sie orientiert sich in der Durchführung an einer Kohortenstudie. In einer NIS werden dem behandelnden Arzt keine Vorgaben gemacht, ob oder mit welchem Arzneimittel zu therapieren ist, wie die Dosierung gewählt wird und unter welchen Umständen die Therapie geändert bzw. abgesetzt wird. Die für einen Erkenntnisgewinn notwendige systematische Beobachtung erfordert jedoch Vorgaben zu Art und Umfang der Dokumentation von Daten. Bezüglich der Therapieentscheidung ist eine über die allgemeine ärztliche Aufklärungspflicht hinausgehende Information des Patienten nicht notwendig. 6. Studiendesign In dieser nichtinterventionellen Beobachtungsstudie sollen Patienten beobachtet werden, bei denen eine Gräserpollenallergie (Typ-1-Allergie) rezidivierend aufgetreten ist und eine SIT mit entsprechenden Allergenen/Allergoiden schon einmal durchgeführt wurde, die mindestens fünf Jahre zurückliegt und damals erfolgreich war. Dabei soll bei den Patienten eine Monosensibilisierung vorliegen. Gleichzeitig vorhandene perenniale und andere saisonale Allergien sind zugelassen, wenn diese während der beobachteten Saison keine Symptome hervorrufen, wie z.b. eine Hausstaubmilbenallergie. Patienten werden in die Studie eingeschlossen, wenn die Entscheidung über die Art und Weise der Therapie bereits getroffen wurde. Es werden konsekutive Fälle aufgenommen. Die zufällige Wahl der Ärzte und der konsekutive Einschluss geeigneter Patienten stellen eine repräsentative Auswahl des Patientenkollektivs sicher. An der Studie beteiligt werden nur Ärzte mit einer allergologischen Weiterbildung oder in der Anwendung spezifischer Immuntherapien erfahrene Ärzte. In der Beobachtung werden 100 Patienten, die einer Revaccination mit Pollinex Quattro zugestimmt haben, ca. 50 Patienten gegenübergestellt, die nach einem Allergie-Rezidiv auf Wunsch nur durch anti-allergische Medikation behandelt werden. Die jeweiligen therapeutischen Behandlungen erfolgen dabei nach den Angaben der Fachinformationen. Die Beobachtungen sollen in ca. 20 Prüfzentren innerhalb Deutschlands stattfinden. 7. Patientenbeschreibung Einbezogen werden Erwachsene, Kinder und Jugendliche (ab 12 Jahren) mit rezidivierenden allergischen Erkrankungen vom Soforttyp (Typ-1-Allergie nach der Einteilung von Coombs und Gell [3]), ausgelöst durch Gräserpollen, die sich in Form von Rhinitis, Konjunktivitis und/oder Rhinokonjunktivitis manifestieren. Eine vorherige erfolgreiche, spezifische Immuntherapie gegen die Gräserpollenallergie liegt dabei mindestens fünf Jahre zurück. Die Anwendung von Pollinex Quattro und/oder antiallergischer Medikation ist therapeutisch notwendig und richtet sich nach den Vorgaben der Fachinformationen (Nichtintervention). Universitätsklinikum Köln Version Seite 5 von 14

6 8. Dauer der NIS Pro Patient dauert die Studie ca. vier Monate. Die Patientengruppe, die zusammen mit dem behandelnden Arzt eine SIT durch Pollinex Quattro gewählt hat, erhält vier Injektionen über einen Zeitraum von ca. vier Wochen. Anschließend erfolgt die weitere Beobachtung während ca. drei Monaten Pollensaison. Letzteres entspricht ungefähr dem Zeitraum von Mai bis Juli Patienten, die sich für eine Pharmakotherapie entschieden hatten, werden während der Saison für ca. drei Monate beobachtet. Patienten können ab dem Winter 2014 rekrutiert werden. 9. Beobachtungsbogen 9.1. Eingangsuntersuchung (Visite 1) Daten aus der Routinediagnostik sollen erfasst werden, die die Typ-1-Allergie gegen Gräser bestätigen: IgE spezifisch durchgeführt? Falls ja: Ergebnis? Skin prick-test durchgeführt? Falls ja: Ergebnis? CPT durchgeführt? Falls ja: Ergebnis? Wurde ein anderer Test durchgeführt? Falls ja: Ergebnis? Allergologische Anamnese: Leidet der Patient unter anderen Allergien? keine anderen Allergien bekannt Bäume Kräuter Hausstaubmilben Tierhaare Pilze andere Allergene (welche?). Dokumentation von Hyposensibilisierungen Wann und wie lange wurde bei dem Patienten eine erfolgreiche Hyposensibilisierung gegen Gräserpollen durchgeführt (die frühere Therapie ist zu spezifizieren) Wenn der Patient noch keine erfolgreiche Hyposensibilisierung gegen Gräserpollen durchgeführt hat, ist keine Studienteilnahme möglich Nachfrage nach zurzeit oder kürzlich durchgeführten Hyposensibilisierungen gegen andere Allergene (Studienteilnahme nicht möglich) Symptome/Medikation während der letzten Pollen-Saison (Rhinokonjunktivitis Total Symptom Score, RTSS) Schweregrad der rhinokonjunktivitischen Leitsymptome (Nase/Augen: keine leicht mäßig stark) Häufigkeit der rhinokonjunktivitischen Leitsymptome (Nase/Augen: selten < 4 Wochen 4 Wochen ständig) Schweregrad der asthmatischen Leitsymptome (Lunge: keine leicht mittel stark) Universitätsklinikum Köln Version Seite 6 von 14

7 Häufigkeit der asthmatischen Leitsymptome (Lunge: selten < 4 Wochen 4 Wochen ständig) Symptomatische Medikation (keine Antihistaminika, oral Kortikosteroide, nasal Augentropfen Kortikosteroide, inhalativ ß-Sympathomimetika, inhalativ Antihistaminika, nasal Kortikosteroide, oral andere z. B. Kombipräparate) Verordnete Therapie Der Patient wurde auf Pollinex Quattro eingestellt, Datum Termin des Therapiebeginns Der Patient wurde auf anti-allergische Medikation eingestellt. Welche? Patienteninformation und Einwilligungserklärung zum Datenschutz Demografische Daten Alter Geschlecht Begleiterkrankungen/Begleitmedikation Es werden Begleiterkrankungen (Atopische Dermatitis, Urtikaria, Polyposis nasi, ASS- Intoleranz, Sinusitis, andere) des Patienten abgefragt und die dafür vorgesehene Begleitmedikation. Der Patient wird gebeten, einen Fragebogen zur Lebensqualität bei Heuschnupfen-Patienten auszufüllen. Unerwünschte Ereignisse sind auf dem Formblatt UE-/SUE- Dokumentations-Bogen zu dokumentieren. Der Patient wird gebeten, bei eventuellen Begleiterscheinungen in der weiteren Initialphase die Praxis zu kontaktieren (zusätzliche Visite oder Telefonat) Zwischenuntersuchungen (Visite 2, 3, 4) Während der Zwischenuntersuchungen erfolgen die weiteren Injektionen mit Pollinex Quattro. Der Patient wird zunächst wieder allgemein nach unerwünschten Ereignissen befragt. Eventuelle Reaktionen seit dem letzten Besuch sind unter "Unerwünschte Ereignisse" in den Bogen einzutragen. Beurteilung der Verträglichkeit von Pollinex Quattro durch Patient und Arzt. (sehr gut gut mäßig schlecht). Abbruch oder Fortsetzung der Behandlung Datum und Grund einer vorzeitigen Beendigung der Behandlung und die Frage nach der Fortsetzung der Behandlung. Universitätsklinikum Köln Version Seite 7 von 14

8 9.3. Zwischenuntersuchung am Beginn der Pollensaison (Visite 5) Der Patient wird gebeten, einen Fragebogen zur Lebensqualität bei Heuschnupfen-Patienten auszufüllen. Ausgabe des ersten Patiententagebuchs oder des Zugangscodes für das elektronische Tagebuch. Ausgabe eines grünen Rezeptes (Privatrezept) durch den Arzt und eines Bestellscheins von DocMorris für kostenlose Bestellung symptomatischer Medikation für die Gräserpollensaison. Fragen nur für die Patienten, die eine Immuntherapie mit Pollinex Quattro durchführen: Der Patient wird zunächst wieder allgemein nach unerwünschten Ereignissen befragt. Eventuelle Reaktionen seit dem letzten Besuch sind unter "Unerwünschte Ereignisse" in den Bogen einzutragen. Beurteilung der Verträglichkeit von Pollinex Quattro durch Patient und Arzt. (sehr gut gut mäßig schlecht) Zwischenuntersuchung am Höhepunkt der Gräserpollensaison (Visite 6) Der Patient wird gebeten, einen Fragebogen zur Lebensqualität bei Heuschnupfen-Patienten auszufüllen. Einsammeln des ersten und Ausgabe des zweiten Patiententagebuchs Abschlussuntersuchung am Ende der Pollensaison (Visite 7) Der Patient wird gebeten, einen Fragebogen zur Lebensqualität bei Heuschnupfen-Patienten auszufüllen. Einsammeln des zweiten Patiententagebuchs. Symptome/Medikation während der diesjährigen Pollen-Saison 2015 (Rhinokonjunktivitis Total Symptom Score, RTSS) Schweregrad der rhinokonjunktivitischen Leitsymptome (Nase/Augen: keine leicht mäßig stark) Häufigkeit der rhinokonjunktivitischen Leitsymptome (Nase/Augen: selten < 4 Wochen 4 Wochen ständig) Schweregrad der asthmatischen Leitsymptome (Lunge: keine leicht mittel stark) Häufigkeit der asthmatischen Leitsymptome (Lunge: selten < 4 Wochen 4 Wochen ständig) Universitätsklinikum Köln Version Seite 8 von 14

9 Symptomatische Medikation (keine Antihistaminika, oral Kortikosteroide, nasal Augentropfen Kortikosteroide, inhalativ ß-Sympathomimetika, inhalativ Antihistaminika, nasal Kortikosteroide, oral andere z. B. Kombipräparate) Befinden des Patienten in der diesjährigen Pollensaison 2015 Beurteilung des Patientenbefindens während der Pollensaison im Jahr 2015 verglichen mit dem Patientenbefinden während der Pollensaison 2014 vor der Therapie durch den Arzt und den Patienten (deutlich besser etwas besser unverändert schlechter). 10. Dokumentation unerwünschter Ereignisse Unerwünschte Ereignisse, die nach der Ersteinnahme beobachtet worden sind, werden zusammenfassend auf dem Erhebungsbogen dokumentiert: Bogennummer, Geburtsjahr und Geschlecht des Patienten werden auf dem UE- /SUE- Dokumentations-Bogen eingetragen Welche Therapie hat der Patient erhalten (Immuntherapie mit Pollinex Quattro symptomatische Medikation) Beschreibung des Ereignisses Um welche Reaktion handelt es sich bei dem UE/SUE (lokal, systemisch, unspezifisch) Beginn und Ende des UEs Zeitlicher Abstand zwischen Applikation des Therapeutikums und UE/SUE Beschreibung des UE/SUE nach ) Häufigkeit (1 = einmalig, 2 = regelmäßig, 3 = fortdauernd), Schwere (1 = leicht, 2 = mittel, 3 = schwer), Verlauf (1 = beendet, 2 = abklingend, 3 = andauernd, 4 = beendet, resultierte in weitere Symptomen, 5 = verstärkt, 6 = tödlich, 7 = unbekannt), Maßnahmen in Bezug auf die Studienmedikation (1 = nicht zutreffend, 2 = keine Dosisreduktion der Studienmedikation, 3 = Dosisanpassung, 4 = zeitweise Unterbrechung der Therapie, 5 = Abbruch der Therapie, 6 = andere), andere Maßnahmen (1 = keine, 2 = Änderung der Begleitmedikation, 3 = Krankenhauseinweisung/ Verlängerung eines Krankenhausaufenthalts, 4 = weitere therapeutische oder diagnostische Maßnahmen), Bezug zum Therapeutikum: 1 = ohne Zusammenhang, 2 = möglicher Zusammenhang, 3 = mit Zusammenhang War die Reaktion schwerwiegend? (nein/ja; Definition) Ein unerwünschtes Ereignis wird als schwerwiegend angesehen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft: Tod Lebensbedrohende Erkrankung oder Schädigung Dauernde Beeinträchtigung einer Körperstruktur oder -funktion Krankenhausaufnahme oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts Schädigung eines Fetus, Fetaltod, kongenitale Fehlbildung oder Geburtsschaden Universitätsklinikum Köln Version Seite 9 von 14

10 Medizinisch signifikant (z. B. Behandlung einer Anaphylaxie im Schockraum eines Krankenhauses, jedoch ohne stationäre Einweisung). Jedes unerwünschte Ereignis ohne eine dieser Konsequenzen wird nicht als schwerwiegend eingestuft. Bei schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bitte zusätzlich das Formblatt UE-/SUE- Dokumentations-Bogen innerhalb von 24 Stunden im ecrf ausfüllen, speichern und elektronisch signieren! Beim Abspeichern des Formulars wird umgehend eine automatische Benachrichtungskaskade an Bencard Allergie GmbH (Sponsor), IMSIE (CRO) und Prof. Dr. med. O. Pfaar (Wissenschaftlicher Koordinator) gesendet. 11. Patienteninformation und Einwilligungserklärung zum Datenschutz Siehe Anhang. 12. Datensicherheit, Datenfluss und Datenmanagement Die erfassten Daten werden ohne Nennung des Namens oder des Geburtsdatums des Patienten zur Auswertung an das IMSIE weitergeleitet. Die Identifikation erfolgt ausschließlich über eine Identifikationsnummer auf dem Papierbeobachtungsbogen, dem mini RQLQ [4], dem Papiertagebuch oder dem elektronischen Tagebuch. Die pseudonymisierten Daten werden dem IMSIE der Universität zu Köln zu wissenschaftlichen Zwecken zur Verfügung gestellt. Im IMSIE erfolgt eine elektronische Prüfung der Eintragungen auf Vollständigkeit und Konsistenz. Fehlende oder inkonsistente Angaben auf dem Beobachtungsbogen werden durch Rückfragen ergänzt bzw. korrigiert, soweit dies möglich ist. Die Kontrollmaßnahmen beziehen sich nur auf die Identifikationsnummer, die vom Arzt vorgenommene Pseudonymisierung des Patienten bleibt im gesamten Studienverlauf gewahrt. Da keine über die Routine hinausgehenden Erhebungen persönlicher oder gesundheitlicher Daten erfolgen, bestehen kein ergänzender Aufklärungsbedarf (BfArM 1998, Punkt 11) und keine Interessenskonflikte, die die Beratung durch eine Ethikkommission erfordern (BfArM 1998, Punkt 12). Die Bearbeitung der erhobenen Daten erfolgt in Verantwortung von: Univ.-Prof. Facharzt für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Allergologie Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie Lehr- und Forschungsgebiet Medizinische Informatik Lindenburger Allee Köln Universitätsklinikum Köln Version Seite 10 von 14

11 Im Falle der Veröffentlichung von Ergebnissen in Form von wissenschaftlichen Vorträgen oder Publikationen bleibt die Vertraulichkeit der persönlichen Daten der Patienten ebenfalls gewährleistet. Die Daten der Patienten werden über einen Zeitraum von 10 Jahren in einem sicheren System gespeichert und im Anschluss gelöscht, sofern gesetzliche Gründe nicht eine längere Speicherung vorschreiben. Für die Patienten, die das elektronische Tagebuch nutzen, gilt dasselbe, wie für diejenigen Patienten, die ein Papiertagebuch verwenden. Nach Unterzeichnung der schriftlichen Einwilligungserklärung zum Datenschutz und der Teilnahme an der Studie wird dem Patienten bei der Visite 5 der Zugangscode für das elektronische Patiententagebuch vom Arzt mitgeteilt. 13. Auswertung Da die Untersuchung als nichtinterventionelle Studie nicht kontrolliert durchgeführt wird, werden die gewonnenen Daten rein deskriptiv beschrieben. Beobachtungen zur Wirksamkeit Änderung der Symptome, der symptomatisch wirksamen Medikation sowie des Befindens werden als primäre Ziele ausgewertet. Die Auswertung erfolgt für alle eingeschlossenen Patienten mit den jeweils verfügbaren Daten. Von der Beobachtungsphase während der Pollensaison soll dann jeweils der Monat ausgewertet werden, in dem der Pollenflug am höchsten gemessen wurde (Referenz: Pollenflugstatistik Deutscher Wetterdienst), was sich bei den einzelnen Prüfzentren aufgrund der geographischen Lage unterscheiden kann. Subkollektive können explorativ untersucht werden (z. B. Subgruppen bezüglich Geschlecht, Alter, Art der Behandlung). Nach Abschluss der Befragung wird in einer Auswertungsbesprechung die Auswertungsstrategie der gegebenen Situation angepasst. Dabei wird festgelegt, in welchen Subkollektiven zusätzliche Analysen sinnvoll erscheinen und durchgeführt werden sollen. Gegebenenfalls kann hierbei auch ein statistischer Vergleich zwischen den Subgruppen festgelegt werden. Die erhobenen Daten werden mittels statistischer Kennwerte dargestellt. Kontinuierliche Daten werden mit Mittelwert, Standardabweichung, Minimum, Maximum und Anzahl gültiger Werte beschrieben.95 %-Konfidenzbereiche werden aufgeführt, wenn sie die Auswertung sinnvoll ergänzen. Kategoriale Daten werden mittels absoluter und prozentualer Häufigkeiten dargestellt. Das Zielkriterium wird deskriptiv beschrieben und im zeitlichen Verlauf dargestellt. Die intraindividuellen Differenzen zwischen den Erhebungszeitpunkten werden mit einem Wilcoxon-Vorzeichen-Rangtest auf signifikante Unterschiede hin untersucht und baselineadjustiert in Diagrammen abgebildet. Universitätsklinikum Köln Version Seite 11 von 14

12 Die allergischen Symptome und die symptomatisch wirksame Medikation wird mittels eines Patiententagebuches abgefragt und unter Verwendung des Combined Symptom and Medication Scores (CSMS) [5] bewertet. Es werden folgende Annahmen getroffen: Der maximale Symptomscore beträgt 18/6=3 In früheren Studien, die einen 18-Symptom-Score einsetzten, zeigten Patienten mit Gras- Pollen-Allergie in der Placebo-Gruppe einen mittleren Symptom-Score von 4,5 während der 30-tägigen Peak-Pollen-Saison. Dieser entspricht einem Wert von ca. 0,75 im neuen Score. Aktiv behandelte Patienten hatten etwa 30 % weniger Symptome entsprechend einem Score von 0,525 und einer Reduktion um 0,225. Als mittlerer Medikations-Score in der Vergleichsgruppe wird in dieser Anwendungsbeobachtung ein Wert von 0,8 erwartet, der sich zusammensetzt aus 0,5 für Antihistamine (jeden zweiten Tag), 0,2 für zusätzlich nasale Steroide (jeden 10. Tag) und 0,1 für selten eingenommene orale Steroide (ca. einmal pro Monat). Es wird vermutet, dass sich durch aktive Behandlung auch der Medikations-Score um 30 % auf 0,56 reduziert wird, verbunden mit einer Verringerung der Einnahme von oralen und nasalen Steroiden. Wir erwarten in dieser NIS einen täglichen CSMS von 1,550 in der Vergleichsgruppe (50 Patienten, die symptomatische Medikation erhalten) und einen CSMS von 1,085 bei den 100 Patienten, die mit Pollinex Quattro behandelt werden. Es wird von einer Standardabweichung von 0,9 in beiden Gruppen ausgegangen. Bei einer erwarteten Teststärke von mehr als 80 % wird eine Signifikanz (p<0,05) bei einer Patientenanzahl von 150 (50 Patienten, die symptomatische Medikation erhalten, 100 Patienten, die mit Pollinex Quattro behandelt werden) erreicht. Die Auswertung zur Arzneimittelsicherheit bezieht darüber hinaus ein: Inzidenzen unerwünschter Ereignisse mit zumindest möglichem Zusammenhang mit Pollinex Quattro schwerwiegende unerwünschte Ereignisse Maßnahmen bei Auftreten unerwünschter Ereignisse Urteile zur Verträglichkeit 14. Meldung Bencard Allergie GmbH ist nach 67 Abs. 6 AMG verpflichtet, nichtinterventionelle Studien der kassenärztlichen Bundesvereinigung, dem Spitzenverband Bund der Krankenkassen, dem Verband der Privaten Krankenkassen und der zuständigen Bundesoberbehörde (Paul- Ehrlich-Institut, Bundesamt für Sera und Impfstoffe) anzuzeigen. Die teilnehmenden Ärzte werden namentlich genannt. 15. Ethik und Qualitätssicherung In dieser NIS werden nur Daten dokumentiert, die bei der routinemäßigen Anwendung von Pollinex Quattro bzw. Pharmakotherapie in der Praxis anfallen. Die erfassten Daten werden ohne Nennung des Namens oder des Geburtsdatums des Patienten zur Auswertung an das Universitätsklinikum Köln Version Seite 12 von 14

13 IMSIE bzw. an Bencard Allergie GmbH weitergeleitet. Die Identifikation erfolgt ausschließlich über eine Bogennummer, die auf jeder Seite des Beobachtungsbogens eingedruckt wird. Im IMSIE erfolgt eine elektronische Prüfung der Eintragungen in die Dokumentationsbögen auf Vollständigkeit und Konsistenz. Fehlende oder inkonsistente Angaben werden durch Rückfragen ergänzt bzw. korrigiert, soweit dies möglich ist. Die Kontrollmaßnahmen beziehen sich nur auf die Bogennummer, die vom Arzt vorgenommene Pseudonymisierung des Patienten bleibt im gesamten Studienverlauf gewahrt. Da keine über die Routine hinausgehenden Erhebungen persönlicher oder Gesundheitsdaten erfolgen, bestehen kein ergänzender Aufklärungsbedarf (BfArM 1998, Punkt 11) und keine Interessenskonflikte, die die Beratung durch eine Ethikkommission erfordern (BfArM 1998, Punkt 12). 16. Monitoring Das Monitoring erfolgt durch das IMSIE. Dabei sind mindestens zwei Besuche je Zentrum, zu Beginn und Abschluss der Studie, vorgesehen. Fehlende oder inkonsistente Angaben, die bei der Durchsicht der dokumentierten Daten auffallen, werden durch Rückfragen bei den Prüfärzten ergänzt bzw. korrigiert, soweit dies möglich ist. 17. Literatur [1] AWMF Leitlinie (S2): Die spezifische Immuntherapie (Hyposensibilisierung) bei IgEvermittelten allergischen Erkrankungen. Allergo Journal 2009; 18: [2] Rosewich, M., Lee, D., Zielen, S. An innovative four injections immunotherapy in allergic rhinitis. Human Vaccines & Immunotherapeutics 9:7, ; July 2013 [3] Gell, P.G.H. and Coombs, R.R.A. The classification of allergic reactions underlying disease. (1963) Clinical Aspects of Immunology, Blackwell Science [4] Juniper EF, Thompson AK, Ferrie PJ, Roberts JN. Development and validation of the Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire. Clin Exper Allergy 2000; 30: [5] Pfaar O, Demoly P, Gerth van Wijk R, Bonini S, Bousquet J, Canonica GW, Durham SR, Jacobsen L, Malling HJ. Mösges R, Papadopoulos NG, Rak S, Rodriguez del Rio P, Valovirta E, Wahn U, Calderon MA. Recommendations for the standardization of clinical outcomes used in allergen immunotherapy trials for allergic rhinoconjunctivitis: an EAACI position paper. Allergy 2014; 69_ Universitätsklinikum Köln Version Seite 13 von 14

14 18. Unterschriften Sponsor: Datum, International Medical Director Bencard Allergie GmbH Studienleiter: Datum Zentrum für Rhinologie und Allergologie Biometrie: Datum Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Epidemiologie Klinikum der Universität zu Köln Universitätsklinikum Köln Version Seite 14 von 14