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2 (Levemir ): Hohe Sicherheit und Zielgenauigkeit bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes Das moderne Basisinsulin ist für Typ-1-Diabetes und Typ-2-Diabetes, auch im Rahmen einer basalunterstützten oralen Therapie, zugelassen. Bei Kindern kann das Insulin ab sechs Jahren eingesetzt werden. Wie Studien zeigen, erlaubt die geringe Variabilität des blutzuckersenkenden Effekts von bei niedriger Hypoglykämiegefahr eine aggressive Titration und damit eine optimierte Stoffwechseleinstellung. Eine Sonderstellung hat auch in Bezug auf die Entwicklung des Körpergewichts. September 211 Bei Vorhandensein eines Diabetes mellitus steigt das Risiko für diverse Gefäßerkrankungen um etwa das Doppelte an, gleichzeitig finden sich aber auch Hinweise auf ein vermehrtes Auftreten nicht vaskulärer Erkrankungen. Eine Analyse untersuchte die Assoziation zwischen Diabetes und Mortalitätsrisiko aufgrund zahlreicher Ursachen anhand der Daten von 82.9 Personen aus 97 prospektiven Studien. 1 Nach Anpassung um Alter, Geschlecht, Raucherstatus und BMI fand sich im Vergleich zu Personen ohne Diabetes ein erhöhtes Risiko für Tod durch verschiedene Krebsarten, Nieren- und Lebererkrankungen, Pneumonie und andere Infektionserkrankungen, psychiatrische Störungen, absichtliche Selbstverletzung, Erkrankungen des Nervensystems und COPD. Ein 5-jähriger Diabetiker starb im Schnitt um sechs Jahre früher als ein Nichtdiabetiker, wobei ca. 4% dieses Unter- IMPRESSUM: Review ist eine Publikation von MEDahead, Gesellschaft für medizinische Information m.b.h., A-17 Wien, Seidengasse 9/Top 1.1, office@medahead.at. Für den Inhalt verantwortlich: MEDahead. Chefredaktion: Dr. Judith Moser. Hinweis: Die in dieser Publikation dargestellten Empfehlungen stellen das Wissen und die Erfahrungen der teilnehmenden Ärzte dar. Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten entnehmen Sie bitte der aktuellen österreichischen Fachinformation. Trotz sorgfältiger Prüfung übernimmt der Medieninhaber keinerlei Haftung für inhaltliche oder drucktechnische Fehler. Die in dieser Publikation verwendeten Personen- und Berufsbezeichnungen treten der besseren Lesbarkeit halber nur in einer Form auf, sind aber natürlich gleichwertig auf beide Geschlechter bezogen. Alle Rechte, insbesondere das Recht der Vervielfältigung und Verbreitung sowie der Übersetzung, vorbehalten. Kein Teil des Werkes darf in irgendeiner Form (Fotokopie, Mikrofilm oder ein anderes Verfahren) ohne schriftliche Genehmigung des Verlages reproduziert oder unter Verwendung elektronischer Systeme gespeichert, verarbeitet, vervielfältigt, verwertet oder verbreitet werden. Die vorliegende Publikation wurde durch die finanzielle Unterstützung von Novo Nordisk Österreich ermöglicht. 1186

3 schiedes der größeren Häufung nicht vaskulärer Todesfälle zuzuschreiben waren. Die Nüchternglukosewerte spielen dabei eine Schlüsselrolle: Eine Erhöhung des Mortalitätsrisikos wurde bei Nüchternglukosespiegeln über 1mg/dl festgestellt, nicht aber bei Werten im Bereich von 7-1mg/dl. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung einer hochqualitativen glykämischen Kontrolle für den Langzeitverlauf. Langwirksame moderne Insuline wie (Levemir ) bieten in diesem Zusammenhang Vorteile gegenüber älteren Formulierungen. So ergab etwa die in zehn Ländern durchgeführte, offene Parallelgruppenstudie von Bartley et al. eine stärkere HbA 1c -Senkung unter als unter bei Typ-1- Diabetikern im Rahmen eines Basis-Bolus- Konzepts mit prandialem Insulinaspart. 2 Nach 14 Wochen waren die HbA 1c -Werte bei gleichem Ausgangsniveau unter stärker abgesunken (7,36% vs. 7,58%; Glukoseinfusionsraten mg/kg/min Dosis bei jeder Injektion:,4 E/kg, Oberschenkel Abb.1 Relatives Risiko Abb.2 p=,22), und es wurden im Vergleich zu signifikant niedrigere Nüchternblutzuckerspiegel gemessen (15mg/dl vs. 17mg/dl; p=,19). Höhere Vorhersagbarkeit der Wirkung Clamp 1 Clamp 2 Clamp 3 Clamp Insulin glargin Geringste intraindividuelle Variabilität (von Tag-zu-Tag-Schwankung) unter 3 1,2-1, -,8 -,6 -,4 -, % Gesamt 39% 16% 5% Schwere Leichte Alle nächtlichen Differenz zwischen den Gruppen p<,5 Signifikante Reduktion des Hypoglykämie-Risikos unter 5 Der Benefit einer Insulingabe kommt naturgemäß besonders dann zum Tragen, wenn eine strikte Einstellung vorgenommen werden kann. Dies setzt eine geringe intraindividuelle Variabilität des glukosesenkenden Effekts voraus, denn je vorhersagbarer sich das Wirkprofil gestaltet, desto aggressiver kann die Behandlung titriert werden. Ein möglicher Grund für die oft unzureichende Einstellung insulinbehandelter Patienten ist die inhärent variable Wirkung exogener Insuline. Bei einer hohen Variabilität besteht das Risiko von Blutzuckerauslenkungen in beide Richtungen, wobei sich Hypoglykämien besonders drastisch auswirken. Somit bedeutet eine geringere Variabilität der einen Substanz im Vergleich zur anderen entweder eine optimierte glykämische Situation bei vergleichbar niedrigen Hypoglykämie-Inzidenzen oder eine geringere Hypoglykämiegefahr bei vergleichbarer Stoffwechseleinstellung. Heise et al. evaluierten bei Typ-1-Diabetikern in randomisierter, doppelblinder Form die intraindividuelle Wirkvariabilität verschiedener Basalinsuline anhand von Clamp-Untersuchungen Patienten erhielten vier subkutane Dosen von, Insulin glargin oder NPH- Insulin. Die pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften der Insuline wurden im Anschluss über 24 Stunden dokumentiert. Dabei konnte gezeigt werden, dass das Wirkprofil von im Vergleich zu den beiden anderen Substanzen mit einer signifikant geringeren intraindividuellen Variabilität über 12 und 24 Stunden assoziiert ist (p<,1; Abb.1). Diese Ergebnisse bestätigt eine andere prospektive, randomisierte Studie, in deren Rahmen 747 Typ-1-Diabetiker über sechs Monate entweder oder NPH- Insulin jeweils ergänzt durch Normalinsulin zur Anwendung brachten 4. Am Ende des Beobachtungszeitraumes resultierten signifikant niedrigere Nüchternglukosewerte unter (p=,1). In der -Gruppe fand sich eine signifikant geringere Tag-zu-Tag-Variabilität der Nüchternwerte laut Selbstmessung (p<,1). Geringes Hypoglykämierisiko Für eine optimale glykämische Einstellung stellen Hypoglykämien im Rahmen der Insulintherapie ein entscheidendes Hindernis dar. Eine Reihe an Studien mit erbrachte im Vergleich zu anderen Insulinen bei beiden Diabetestypen relative Risikoreduktionen für die Gesamtinzidenz hypoglykämischer Episoden sowie auch für nächtliche Ereignisse. Vergleich mit : In der multinationalen, offenen Crossover-Studie von Kølendorf et al. erhielten 13 Typ-1-Diabetiker randomisiert entweder oder zweimal täglich in Kombination mit Insulinaspart. 5 Nach 16 Wochen erfolgte ein Crossover für weitere 16 Wochen. Während der HbA 1c -Wert unter beiden Therapien um,3% abnahm, wurden im -Arm in fast allen Kategorien 2

4 Sicherheit und Zielgenauigkeit von langwirksamen Insulinen am Beispiel von Wie schon seit einiger Zeit durch viele Studienergebnisse gezeigt, benötigen wir für eine medikamentös gesteuerte hochqualitative glykämische Kontrolle Mechanismen, die die Glukosevariabilität möglichst niedrig halten. Unter Glukosevariabilität versteht man die Exkursionen zwischen niedrigen und hohen Werten. Die Glukosevariabilität ist schwer zu messen und wird mittels HbA 1c nicht dargestellt, da ein Patient mit Blutzuckerwerten zwischen 8 und 12mg/dl denselben HbA 1c -Wert aufweist wie ein Patient, dessen Werte zwischen 4 und 16mg/dl undulieren. Wir wissen heute, dass die Glukosevariabilität einen beträchtlichen Einfluss auf Diabetes-Sekundär-Komplikationen und auch auf die diabetesbezogene Mortalität hat. Es muss das Ziel sein, sowohl Nüchtern-Blutglukosespiegel als auch postprandiale Werte relativ stabil auf niedrigem Niveau zu halten. Hier ist es von Bedeutung, dass Insuline eine möglichst geringe intraindividuelle Variabilität aufweisen, um dem Patienten ein möglichst genaues Reagieren und eine möglichst gute Prädiktion zu ermöglichen. Im Bereich der Insulintherapie zeigen die erhältlichen Produkte erhebliche Unterschiede. Im Vergleich zu den älteren Basal- Insulinen (en) zeigen die neuen modernen Insulinanaloga mit einer langen Wirkdauer deutliche Vorteile. Diese Langzeitinsuline erreichen durch Veränderung in der ph-zusammensetzung bzw. durch das Anhängen einer langkettigen Fettsäure einen konstanten Insulinspiegel bis zu 36 Stunden. In einer rezenten Studie zeigte sich den NPH- Insulinen überlegen. hatte in dieser Studie die geringste Von-Tag-zu-Tag-Variabilität gezeigt und schnitt insgesamt am besten ab, vor allem auch gegenüber Insulin glargin. Ein weiterer wesentlicher Sicherheitsfaktor ist die Reduktion von hypoglykämischen Ereignissen durch die langwirksamen Insulinanaloga Insulin glargin und. Für beide konnte nachgewiesen werden, dass das Hypoglykämie-Risiko vor allem in Bezug auf nächtliche Hypoglykämien im Vergleich zu en um bis zu 55 Prozent gesenkt werden konnte. Ein weiterer wesentlicher Aspekt ist die Gewichtsneutralität die für Patienten mit Typ-1-Diabetes wie auch für Patienten mit Typ-2-Diabetes unter gilt. Zusammenfassend darf gesagt werden, dass den langwirksamen Insulinanaloga aufgrund ihrer Wirksamkeit, der nachgewiesenen Sicherheit im Sinne verminderter nächtlicher, vor allem verminderter schwerer Hypoglykämien sowie durch die Reduktion der Glukosevariabilität gegenüber den en der Vorzug gegeben werden sollte. scheint im Vergleich zu Insulin glargin noch etwas besser abzuschneiden. Univ.-Prof. Dr. Martin Clodi Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Univ.-Klinik für Innere Medizin III, Wien signifikante Benefits in Bezug auf das relative Risiko für Hypoglykämien dokumentiert (Abb.2). Eine signifikante Überlegenheit des Analogons resultierte auch im Zusammenhang mit der intraindividuellen Variabilität der mittleren Plasmaglukose (p<,1) und der Nüchternglukose (p<,1). Ähnliche Ergebnisse erbrachte die Untersuchung von Hermansen: Das Risiko für nächtliche Hypoglykämien sank unter im Vergleich zu um 55% (p<,1). 6 Die Gesamtzahl hypoglykämischer Ereignisse nahm um 21% (p=,36) ab. Philis-Tsimikas et al. verglichen und in Kombination mit oralen Antidiabetika bei 54 Patienten mit schlecht eingestelltem Typ-2-Diabetes in einer randomisierten, multizentrischen Studie über 2 Wochen. 7 Die abendliche Gabe von reduzierte dabei die Inzidenz von Hypoglykämien im Verlauf von 24 Stunden gegenüber um 53% (p=,19) und jene nächtlicher Hypoglykämien um 65% (p=,31). Wenn morgens appliziert wurde, kam es zu einer noch ausgeprägteren Senkung nächtlicher Ereignisse (87%; p<,1). Vergleich mit Insulin glargin: Eine multizentrische Parallelgruppenstudie mit Open- Label-Design verglich beide modernen Basalinsuline und Insulin glargin im Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit Typ-1-Diabetiker wurden randomisiert einer Behandlungsgruppe mit zweimal täglich oder Insulin glargin einmal täglich im Rahmen einer Basis-Bolus-Therapie mit Insulinaspart zugeordnet. Nach 26 Wochen resultierte eine vergleichbare Reduktion der Stoffwechselkontrolle mit Reduktionen des HbA 1c von 8,8% bzw. 8,7% auf jeweils 8,2%. Gleichzeitig fiel eine signifikant geringere intraindividuelle Variabilität der Glukose vor dem Abendessen im -Kollektiv auf (p<,5). Das Risiko für Hypoglykämien war insgesamt ähnlich, allerdings schnitt in Bezug auf schwere und nächtliche Episoden mit Risikoreduktionen um 72% bzw. 32% signifikant besser ab als Insulin glargin (p<,5). Evidenz bei Kindern: In der Behandlung von Kindern mit Typ-1-Diabetes stellt eine strikte Blutzuckerkontrolle eine besondere Herausforderung dar. Einerseits werden Hypoglykämien von den Patienten, ihren Eltern und medizinischen Betreuungspersonen als besonders bedrohlich wahrgenommen und Kinder sind auch bei milden Episoden auf die Hilfe anderer Personen angewiesen. Schwere Hypoglykämien treten häufiger auf als bei Erwachsenen und können langfristige Beeinträchtigungen des Ortsgedächtnisses nach sich ziehen. Andererseits ist das Ess- und Bewegungsverhalten gerade in dieser Altersgruppe schwer vorhersehbar. Die ideale Intervention besteht daher in einem physiologischen und flexiblen Insulin mit vorhersehbarer Wirkung und geringer Hypoglykämiegefahr. Robertson et al. evaluierten die Sicherheit und Wirksamkeit von und bei 347 Kindern mit Typ-1-Diabetes im Alter von sechs bis 17 Jahren. 9 Die Studie wurde in randomisierter, offener Form über 26 Wochen durchgeführt. Der HbA 1c -Wert konnte in beiden Armen in vergleichbarem Ausmaß verbessert werden (Abnahme um jeweils,8%), wobei allerdings in der -Gruppe die Nüchternwerte signifikant besser ausfielen (151mg/dl vs. 173mg/dl; p=,22) und die intraindividuelle Variabilität dieses Parameters signifikant geringer war (p<,1). Das Risiko nächtlicher Hypoglykämien wurde durch die Anwendung des Analogons um 26% reduziert (p=,41). Insgesamt ergeben sich aus dem niedrigeren und vorhersagbareren Nüchternglukose-Level und dem herabgesetzten Risiko für nächtliche Hypoglykämien klinisch signifikante Vorteile, die als adäquates Insulin für die Basis-Bolus-Therapie bei Kindern prädisponieren. Positive Gewichtseffekte Meilensteinstudien wie DCCT 1 und UKPDS 11 demonstrieren eindeutig den Effekt einer intensivierten Insulintherapie auf das Körper- 3

5 gewicht: Im Vergleich zur konventionellen Behandlung kommt es bei Typ-1- und Typ-2- Diabetikern zu signifikanten Gewichtszunahmen. Damit einher gehen entsprechende Auswirkungen auf das kardiovaskuläre Risikoprofil der ohnehin gefährdeten Patienten. Weiters führt dieser Effekt bei Jugendlichen (speziell bei Mädchen) oft zu einer schlechten Therapieadhärenz und verdient daher in jeder Lebensphase Beachtung. Der gewichtsneutrale Effekt von konnte in zehn randomisierten, kontrollierten Untersuchungen konsistent nachgewiesen werden. Typ-1-Diabetiker: In sieben Studien an Typ- 1-Diabetikern fand sich im Mittel entweder eine Gewichtsabnahme oder eine mittlere Zunahme von weniger als,25kg Während es etwa in der Arbeit von Standl unter zu einem Anstieg kam, wurde unter eine geringe Abnahme verzeichnet. 14 Bei Studienende betrug die Differenz zwischen den beiden Behandlungsarmen 1,7kg (p=,2). Daten aus der bereits erwähnten Untersuchung von Robertson unterstreichen den Vorteil des Analogons im Kindes- und Jugendalter: Die BMI-Änderung war im untersuchten Kollektiv im -Arm nach 26 Wochen niedriger als unter (19,3 vs. 19,8kg/m 2 ; p<,1). 9 Typ-2-Diabetiker: Drei Studien an Typ-2-Diabetikern belegen zwar eine mittlere Zunahme des Körpergewichts unter, diese bewegte sich aber im Bereich von maximal 1,2kg Als Spezifikum von Gewichtsveränderung (kg) nach 26 Wochen Abb.3 3,5-3, - 2, ,5-1, -, ,5 - Baseline BMI hat sich die Tatsache herausgestellt, dass der positive Effekt auf das Körpergewicht anders als etwa bei einer Behandlung mit umso stärker ausfällt, je höher der Ausgangs- BMI ist (Abb.3). In der Untersuchung von Raslova et al. nahmen Patienten mit einem BMI >35 unter im Schnitt,5kg ab, während unter in dieser Gewichtsklasse die größte Zunahme (ca. 2,4kg) dokumentiert wurde. 2 Dieser Effekt manifestierte sich unabhängig von der glykämischen Kontrolle, die ein vergleichbares Ausmaß zeigte, und ohne Erhöhung des Risikos für schwere oder leichte hypoglykämische Ereignisse. Einen Gewichtsvorteil von gegenüber Insulin glargin bei insulinnaiven Typ-2-Diabetikern belegt die 52-wöchige, offene, randomisierte Studie von Rosenstock et al. 22 Durch die Zugabe der Insuline zur oralen antidiabetischen Therapie konnte die Stoffwechseleinstellung in beiden Armen im selben Umfang verbessert werden, die Gewichtszunahme fiel jedoch bei einmal täglicher Gabe von signifikant geringer aus als unter Insulin glargin einmal täglich (2,3kg vs. 3,9kg; p<,1). Auch eine sechsmonatige randomisierte Cross-over-Studie prüfte die beiden Basalanaloga als Add-on zur oralen Behandlung. 23 Bei 42 schlecht eingestellten Typ-2-Diabetikern mit Makroangiopathie trat durch die optimierte glykämische Kontrolle in beiden Armen eine vergleichbare Verbesserung der Indices für endotheliale Schädigung und Regeneration ein, unter wurden jedoch eine niedrigere Gewichtszunahme und eine geringere Hypoglykämie-Häufigkeit verzeichnet (jeweils p<,1). 25 >25-27 >27-29 >29-31 >31 Je höher der BMI, desto deutlicher der Gewichtsvorteil von 21 REFERENZEN: 1 The Emerging Risk Factors Collaboration, New Engl J Med 211; 364: Bartley PC et al., Diabetic Medicine 28; 25: Heise T et al., Diabetes 24; 53: Russell-Jones D et al., Clin Ther 24; 26(5): Kølendorf K et al., Diabetic Medicine 26; 23: Hermansen K et al., Diabetologia 24; 47: Philis-Tsimikas A et al., Clin Ther 26; 28(1): Pieber TR et al., Diabetic Medicine 27; 24: Robertson KJ et al., Diabetic Medicine 27; 24: The DCCT Research Group, Diabetes Care 1988; 11: Purnell et al., JAMA 1998; 28: UKPDS Group (33), Lancet 1998; 352: Vague P et al., Diabetes Care 23; 26: De Leeuw I et al., Diab Obes Metab 25; 7: Standl E et al., Diabetes Technol Ther 24; 6: Russell-Jones D et al., Clin Ther 24; 26: Pieber T et al., Diabet Med 25; 22: Hermansen K et al., Diabetologia 24; 47: Home P et al., Diabetes Care 24; 27: Haak T et al., Diab Obes Metab 25; 7: Raslova K et al., Diabetes Res Clin Pract 24; 66: Hermansen K et al., Diabetes Care 26; 29: Rosenstock J et al., Diabetologia 28; 51: Fadini GP et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 211, accepted, doi: /j x FAL FACHKURZINFORMATION: Levemir 1 E/ml Injektionslösung in einer Patrone (Penfill ). Levemir 1 E/ml Injektionslösung in einem Fertigpen (FlexPen ) Zusammensetzung: 1 ml der Lösung enthält 1 E (entsprechend 14,2 mg). 1 Patrone/1 Fertigpen enthält 3 ml entsprechend 3 E. ist gentechnisch hergestellt aus rekombinanter DNS in Saccharomyces cerevisiae. Sonstige Bestandteile: Glycerol, Phenol, Metacresol, Zinkacetat, Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumchlorid, Salzsäure (zur Einstellung des ph-wertes), Natriumhydroxid (zur Einstellung des ph-wertes), Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiete: Behandlung des Diabetes mellitus bei Erwachsenen und Jugendlichen und Kindern im Alter von 6-17 Jahren. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. ATC-Code: A1AE5. Inhaber der Zulassung: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-288 Bagsvaerd, Dänemark. Rezept- und apothekenpflichtig. Stand der Information 5/211. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Levemir, Penfill, FlexPen sind eingetragene Marken der Novo Nordisk A/S, Dänemark. 4